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Dérivés du benzimidazole.
La présente invention est relative à des nouveaux benzimi- dazoles caractérisés par la présence d'un groupe hydrocarboné en position 2, ledit groupe portant au moins un reste hétérocyclique.
Les benzimidazoles dans lesquels un hétérocycle est attaché directement en position 2 sont, pour la-plupart, connus ; la nouveauté des composés de l'invention consiste dans l'existence d'un pont hydrocarboné entre l'hétérocycle et le benzimidazole.
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Parmi les composés de l'invention, ceux portant un groupe CH2- vicinal au benzimidazole sont particulièrement intéressants comme intermédiaires de synthèse ; cescomposés diffèrent, par leur comportement chimique, de ceux dans lesquels l'hétérocycle est relié directement; cette différence est principalement due à l'ac- tivité dudit groupe méthylène; c'est ainsi qu'il a pu être noté l'existence de deux fonctions basiques chez les thiazolylméthyl-2 benzimidazoles, contrairement aux thiazolyl-2 benzimidazoles qui ne possèdent qu'une seule fonction basique ; outre, les thiazolyl- méthyl-2 benzimidazoles donnent des composés vinyliques disubstitués, par l'action ds aldéhydes, lesquels font partie de la présente in- vention;
enfin, la présence du groupe méthylène confère générale- ment une beaucoup plus grande solubilité dans l'eau et les solvants usuels, ce qui dontue une qualité supplémentaire en raison de leur plus grande facilité d'emploi.
Les produits de l'invention sont définis par la formule générale ci-après :
EMI2.1
Dans cette formule générale, R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle ou aryle pouvant avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, alcoxy, nitro, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, alcoylamino, acylamino et/ou alcoylthio; le reste peut être relié au benzimi- dazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe -CO- ou -SO2- R2 représente un reste hétérocyclique provenant d'un thiazole, d'un isothiazole, d'un thiadiazole, d'un furanne, d'une pyridine ou d'un thiophène; l'hétérocycle est attaché par l'un quelconque de ses atomes de carbone;
le ou les autres atomes de carbone portent un ou
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des atomes d'hydrogène et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou un ou des restes alcoyle, aralcoyle et/ou aryle.
Lorsque R2 représente un reste thlazolyle relié par sa position 4 ou 5, ce reste peut porter, en position 2 un groupe carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, amino ou alcoylamino,
Le noyau benzénique du benzimidazole porte un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou un ou des restes alcoyle, aralcoyle et/ou aryle reliés directement ou par l'intermédiaire d'un atome de soufre ou d'oxygène.
-Z- représente un groupe hydrocarboné saturé contenant un à quatre atomes de carbone en chaîne droite. ou ramifiée, ou bien un groupe hydrocarboné éthylénique disposé suivant l'une des trois formes ci-après dans lesquelles B représente le benzimida- zole de la formule générale :
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1 une forme B C Rz il CH R dans laquelle -R représente un reste hétérocyclique tel qu'il a été défini pour R2 (-R 'étant semblable ou différent de R2) ou un reste phényle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être remplacé par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, alcoxy et/ou un ou des restes alcoyle.
EMI3.2
une forme B#### .'..........--CH##R 20 une forme B C CH R 2 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un reste alcoyle contenant un à quatre atomes de carbone ou un reste aryle (phényle . ou naphtyle) dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro, alcoxy et/ou hydroxy et/ou un ou des restes alcoyle;
R' peut aussi représenter un reste benzimidazolyl-2 dont l'atome d'hydrogène en position 1 peut être remplacé par un substituant tel qu'il est défi-
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ni t)C"%t4> Ui ne .1011(". lotit; etGV>l:lc)8 d'ly.ll'ï;tlt3 du noyau l\t)ntjnill1.W peu- vent être remplacés comme il a été dit pour le benzimidazole de la formule générale, ce dernier benzimidazole pouvant être, dans ses substitutions, semblable ou différent du benzimidazole représen- té par R
Dans le cas particulier où R est un reste benzimidazo- lyl-2 ou un reste aryle, substitués ou non, R peut représenter, non seulement un reste hétérocyclique tel qu'il a été défini pour la formule générale, mais aussi un reste phényle dont un ou plu sieurs atomes d'hydrogène,
peuvent être remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitrc et/ou hydroxy et/ou un ou des restes alcoyle.
EMI4.2
3a une forme B Ci* ==:.,#; C 1 R2 Rn dans laquelle R" représente un reste alcoyle, aralcoyle ou aryle, cette forme étant limitée au cas où R2 est un reste thiazolyl-2 portant un ou des atomes d'hydrogène et/ ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou un ou des restes alcoyle, aralcoyle ou aryle.
L'invention vise également les sels formés entre les composés sus-définis et les acides, les phénols ou les mercaptans ainsi que leurs dérivés formés avec les métaux.
A-titre d'exemples non limitatifs d'acides intéressants, il peut être cité les acides halohydriques, sulfurique, phosphorique, borique, nitrique et hexanoferriques; comme acides organiques, il peut être cité, également à titre d'exemples non limitatifs, les acides mono ou polycarboxyliques et les acides mono ou poly- sulfoniques; les acides organiques, les phénols et les mercaptans peuvent posséder une ou des fonctions annexes représentées, par exemple, par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, nitro, amino, alcoylamino et/ou acylamino.
A titre d'exemples non limitatifs de métaux pouvant se trouver dans les dérivés métalliques de l'invention, il peut être
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cité le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le strontium, le magnésium, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le mercure, le plomb, l'argent, l'or, le zinc, le manganèse et le cadmium, le aêtal peut figurer seul dans le composé ou, au contraire, être rlié d-'autre part à un autre élément ou groupe d'éléments comme dans le cas, par exemple des ions halogénomercuriques ou uranyle.
Les produits de !-invention sont des agents antiparasi- taires actifs notamment comme anthelminthiques, antifongiques et antibaûtériens.
L'invention vise leur application comme intermédiaire de synthèse et comme agents de lutte contre les organismes vivants nui- sibles ci-après : - Les champignons parasites du sol, des plantes, des fruits et des semences.
- Les champignons parasites des animaux et de l'homme.
-Les champignons parasites des matières alimentaires.
- Les champignons et les bactéries parasites du cuir, du bols et des matériaux en général - Les helminthes parasites de l'animal et de l'homme - Les bactéries pathogènes de l'homme, de l'animal et des plantes.
Dans cette application les produits de l'invention peuvent être employés sous toutes les formes soit seuls, soit réunis par deux ou plus; ilspeuvent aussi être employés sous forme de compositions liquides, plastiques ou solides.
Une composition peut être constituée par un ou plusieurs produits de l'invention en mélange avec un ou plusieurs produits inertes et/ou un ou des produits possédant une ou des activités similaires ou étrangères à celles faisant l'objet de l'invention.
Une composition liquide peut être, par exemple, une solution ou une suspension ou une dispersion dans l'eau ou dans un liquide approprié quelconque.
Une composition peut, par exemple, être présentée sous
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forme de granulés, de comprimés, d'agglomérés ou de doses con- tenant l'une ou l'autre de ces formes.
Une composition plastique peut, par exemple, être une solution ou une suspension ou une dispersion dans un corps plastique tel qu'une graisse, une paraffine, une cire, une huile ou une substance résineuse et/ou adhésive; elle peut constituer, par exemple, un liniment, une cire, un vernis, une peinture, une pommade, une crème, un baume, un onguent ou un emplâtre.
Les compositions peuvent être employées, par exemple, dans des aspersions, arrosages, épandages, irrigations, lavages, trempages, nébulisations, vaporisations ou fumigations effectués manuellement ou par des procédés instrumentaux motorisés ou non.
. A titre d'exemples non limitatifs, il peut être cité des compositions comme suit; - une farine, une levure, un sucre et/ou un aromatisant contenant un ou des produits de l'invention destinés à éviter la formation de moisissures dans les produits de boulangerie, de pâtisserie ou de biscuiterie.
- une solution ou une émulsion contenant un ou des produits
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de l'invention et destinée au traitement dész.fcW tf et. pr :ect,;:::r des agrumes, des fruits et des produits agricoles.
- une poudre sèche contenant un ou plusieurs produits de 1-'invention et destinée au traitement des semences en vue de les désinfecter et assurer la protection de la jeune plante après germination. Une telle poudre pourra contenir en outre un insec- ticide et/ou un répulsif d'oiseau et/ou un raticide et/ou un autre antifongique pouvant agir synergétiquement avec le ou les produits de l'invention.
- une poudre contenant un agent dispersant et un ou des produits de l'invention, le tout étant destiné à la confection des boissons pour les animaux d'élevage en vue de protéger ceux-ci contre les maladies infectieuses.
- un aliment ou un prémélange alimentaire contenant un ou
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des produits de l'invention, le tout étant destiné à l'alimentation des animaux d'élevage en même temps qu'à la prévention chez ceux- ci des helminthiases, mycoses et autres maladies infectieuses.
- un engrais composé ou non contenant un ou des produits de l'invention destinés à la désinfection du sol et au traitement ou à la protection des plantes par effet systémique.
- un liquide contenant un agent propulsif, tel qu'un hydrocarbure fluoré, et un ou plusieurs produits de l'invention, le tout permettant la création d'aérosols désinfectants.
- un vernis ou une peinture à base de résines synthétiques contenant un ou plusieurs produits de l'invention en vue de lui procurer des propriétés désinfectantes.
- un agent moussant contenant un ou des produits de 1'in vention, le tout constituant un produit pour shampooing possédant des propriétés antipelliculaires.
Les produits de l'invention peuvent tre préparés suivant plusieurs modes exposés ci-après, lesquels sont expressément visés par 1'ivention:
Par l'action des orthodiamines aromatiques convena-
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blement substituées, de formule générale NH2 0-- NHRl sur les acides de formule générale R2-Z-COOH; on peut aussi utili- ser les anhydrides, amides, nitriles, esters ou halogénures correspondant à ces acides.
La réaction est effectuée préférable- ment dans un liquide servant de solvant ou de support; elle est réalisée à des températures variant suivant les produits mis en oeuvre mais généralement comprises. entre 80 et 300 C la réaction donne des bons rendements sous la pression atmosphérique mais peut parfois être améliorée par 1' emploi d'une pression différente; des catalyseurs tels que, par exemple, les acide's halohydriques, sulfurique, phosphorique, polyphosphorique ou borique peuvent être utilisés pour favoriser la réaction.
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2 ) Par l'action. des orthodiamines aromatiques définies en 1 sur les aldéhydes de formule générale Rp-Z-CHO. Cette action. est accompagnée ou suivie d'une oxydation par l'oxygène atmosphé-" rique ou non, ou par des vecteurs d'oxygène tels que, par exemple, les composés mercuriques ou cuivriques.
La réaction est effectuée préférablement dans un solvant ou support liquide; les complexes métalliques formés entre les composés de l'invention et les cations utilisés peuvent être traités de façon à séparer leurs constituants soit par précipitation d'un dérivé insoluble de cation tel que, par exemple, un sulfure, le benzimidazole restant en solution, soit par traitement avec un complexant plus fort conservant le métal sous forme -soluble au moment de la précipitation du composé de l'invention.
3) Par réduction des orthonitranilides convenablement
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substituées de formule générale : O=N02 .0=.!.# , '###N##CO##Z##R Rl
La réduction peut être réalisée par des accepteurs d'xy gène comme certains métaux tels que, par exemple, l'étain, le zinc, le cadmium ou le fer, comme les sels métalliques réducteurs tels que, par exemple, ceux de l'étain II, du fer II ou du titane III ou, encore, comme l'hydrogène naissant et/ou en présence de catalyseurs d'hydrogénation. Comme catalyseurs convenables, il peut être cité à titre d'exemple, le nickel préparé selon Raney, le platine divisé et les autres métaux de la même famille ou leurs. oxydes.
4) Par halogénation d'une N-arylcarbonamidine de formule générale :
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dont le radical aryle est convenablement substitué et dans laquelle ' R2 est limité à un reste thiazolyle ou isothiazolyle pouvant porter ; un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des restes alcoyle, aral- coyle et/ou aryle. Dans un deuxième temps, une déhydrohalogénation est provoquée par l'action d'une base et il en résulte une cycli- sation telle que l'atome de carbone du radical carbonamidine devient celui occupant la position 2 du benzimidazole formé.
Les N- arylcarbonamidines peuvent être employéesà l'état libre ou, de préférence, à l'état de sels avec un acide minéral fort; dans ce dernier cas, l'halogénation peut être réalisée facilement en employant un hypohalogénite alcalin; la réaction est faite, de préférence, dans un solvant ou dans un support liquide; la tempé- rature ambiante et la pression atmosphérique conviennent générale- ment mais des températures et pressions différentes peuvent parfois contribuer à améliorer le rendement. Comme bases convenant pour la déhydrohalogénation, il peut être cité, par exemple, les hydro- xydes et les carbonates alcalins.
Les N-arylcarbonamidines mises en oeuvre dans le présent mode de préparation sont obtenues par l'action des amines aromati- ques et/ou de leurs sels sur les nitriles de formule générale
R2-Z-CH la réaction étant réalisée en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, un acide arylsulfonique ou un halogénure d'a- luminium ou de zinc.
Les N-arylcarbonamidines peuvent aussi être préparées par l'action des arylamidures métalliques, tels que ceux formés, par exemple, avec les métaux alcalins sur les composés possédant un groupe nitrile à la place du groupe arlcaronamidine désiré, ou bien par l'action des amines aromatiques et/ou de leurs sels sur les esters carboximidiques de formule générale R2-Z-C-OA dans laquelle A représente un reste alcoyle quelconque.
2
NH .
Les modes de fabrication desdites N-aryclabonamidines sont visés par la présente invention ainsi que les composés obtenus
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par ces procédés.
5 )Par l'action de composés possédant, en positions vicinales, des atomes de carbone, de soufre et d'azote comme les thioamides, thiocyanates, thiocarbamates et thioxamates sur les benzimidazoles convenablement substitués appartenant à l'une des deux formules générales suivantes :
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dans lesquelles X est un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un iode et A' et A" des restes alcoyle, aralcoyle, aryle, A' pouvant être en outre un atome d'hydrogène.
La réaction est réalisée, de préférence, dans un solvant ou dans un support liquide aqueux ou non la température de la réaction peut être égale à la température am- biante mais elle peut aussi, selon le cas, être inférieure ou supé- rieure; la pression atmosphérique convient généralement mais l'em- ploi d'une pression différente peut parfois présenter des avanta- ges. Une bonne agitation facilite et active la réaction. L'in- troduction d'une base, faible de préférence, agissant comme accep- teur d'acide, la formation du cycle thiazoliquej cet accepteur peut constituer tout ou partie du solvant ou support et peut aussi n'être introduit qu'en finde réaction.
Les dérivés thioamidés utilisés comme matière première peuvent être remplacés par un mélange contenant le dérivé amidé correspondant et un vecteur de soufre tel que, par exemple, le pentasulfure de -phosphore.. Les composés obtenus par le précédent mode de fabrication possèdent les formules ci-après :
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dans lesquelles les noyaux benzéniques et R1 sont tels qu'ils ont été définis dans les formule générale; Y représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, aralcoyle ou aryle, ou un groupe amino, alcoylamino, hydroxyalcoxy ou alcoxycarbonyle suivant la réactif mis en oeuvre.
La décarboxylation des composés portant un groupe alcoxycarbonyle en position 2 du thiazole peut être obtenue par un simple chauffage de l'acide carboxylique correspondant; parois la décarboxylation a lieu même à la température ambiante.
6 ) Par l'action d'un aldéhyde de la forme R2CHO sur un benzimidazole de la forme B-CH2-R' , B, R' et R2 aynt les significations sus-exposées; la réaction est réalisable par simple chauffa- ge ensemble des constituants à des températures comprises entre 100 et 250 C; la présence d'un anhydride comme, par exemple, l'anhydride acétique, permet généralement de réduire la température nécessaire à la condensation; la réaction est effectuée, ou non, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, un acide organique, un alcool, un hydrocarbure ou un éther-oxyde.
La pression normale convient le plus souvent mais une , pression différente peut être utilisée comme, par exemple, une pression supérieure, dans le but de diminuer la durée de l'opération
Lorsqu'on opère avec un bezimidazole non substitué en
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position 1 et en présence d'un anhydride d'acide organique, le composé formé porte, en position 1, un radical acyle correspondant à l'anhydride présent.
On passe facilement d'un dérivé 1-acylé au dérivé 1-H correspondant par simple hydrolyse,
7) Par l'action d'un aldéhyde de la forme R.CHO sur un benzimidazole de la forme B-CH2-R2' B, R et R2 ayant les signifi- cations sus-exposées, la réaction est effectuée tans les conditions décrites en 6 .
8 ) Par l'action d'un formyl-2 benzimidazole B-CHO sur un thiazole de la forme R2-CH2-R B, R" et R2 ayant les signifi- cations sus-exposées; la réaction est effectuée dans les condi- tions décrites en 6 .
9 ) Les composés de l'invention, dans lesquels R1 est un substituant hydrocarboné, peuvent généralement être obtenus en partant des orthodiamines aromatiques N-substituées suivant les modes 1 et 2, des orthonitranilines -substituées suivant le mode 4 ou des benzimidazoles déjà substitués en position 1 suivant les modes 5 à 8.
Ces composés peuvent aussi être préparés à partir des benzimidazoles dont la position 1 est occupée par un atone d'hydro- gène ou, préférablement, à partir de leurs dérivés métalliques, c'est-à-dire portant, en position 1, un métal alcalin, un atome d'argent ou un groupe halogénomercurique, il suffit de traiter ces produits par le composé halogéné correspondant au reste hydrocarboné à fixer; on peut aussi employer un autre ester d'acide fort comme, par exemple, un sulfate. Le présent mode de préparation est généralement applicable aux composés devant posséder, en position 1, un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle ou aralcényle portant ou non des substituants autres que l'hydrogène.
10 ) Les produits de l'invention, dans lesquels R1 est un reste acyle, peuvent être obtenus comme -décrit dans les modes 5 à 8 à partir des benzimidazoles déjà acylés en position 1 ou
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par l'action des anhydrides ou des halogénures d'acide sur les benzimidazoles convenablement substitués portant, en position 1, un atome d'hydrogène. La réaction est faite, de préférence, dans un liquide inerte servant de solvant ou support et en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base; cet accepteur peut consti- tuer tout ou partie du solvant ou support. On peut aussi opérer sur un dérivé métallique comme il est dit en 6 .
11 ) Les produits de l'invention, dans lesquels R1 est un reste sulfonyle organique peuvent être obtenus comme décrit dans les modes 5 à 8 à partir des benzimidazoles déjà sulfonylés en position 1 ou par l'action des halogénures de sulfonyle organi- ques de formule générale A.SO2S dans laquelle X représente l'halo- gène et A.S02- le radical désiré en position 1, sur les benzimida- zoles convenablement substitués dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène. La réaction est effectuée comme dans le mode 10; on peut aussi opérer sur un dérivé métallique comme dans le mode 9.
12 ) Les sels dans lesquels le cation provient d'un composé de l'invention sont obtenus par l'action des acides orga- niques ou minéraux, des phénols ou des mercaptans sur les bases libres de l'invention.
13) Les bases libres de l'invention peuvent être obte- nues notamment par l'action des bases fortes en quantité calculée - sur les sels dans lesquels le cation provient d'un composé de l'invention.
14) Les composés métalliques de l'invention sont obtenus par l'action des oxydes, hydroxydes, alcoxydes, sels ou autres composés métalliques sur les benzimidazoles possédant les substituants désirés; les dérivés alcalins sont préférablement formés en milieu anhydre en utilisant, par exemple, les méthoxydes, éthoxydes, hydrures ou amidures; les dérivés non alcalins peuvent être obtenus non seulement à partir des benzimidazoles mais encore à partir de leurs dérivés alcalins; la réaction est effectuée dans l'eau ou dans un autre solvant aqueux ou non choisi de façon, par
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exemple, à permettre la précipitation du dérivé formé.
15 ) Les composés dans lesquels R1 est un groupe -CH(OH)-CX, X,représentant un atone de chlore ou de brome indistinc tement, peuvent être préparés par l'action des acétaldéhydes trihalo gênés, de leurs hydrates ou de leurs alcoolates sur les benzimi- dazoles convenablement substitués dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène. La réaction est effectuée en mélangeant les réactifs dans un ordre quelconque et en quantités équivalentes ou avec un excès de l'un d'eux. On opère, de préférence, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme par exemple, un hydro- carbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné ou un hydrocarbure halogéné.
La réaction peut déjà avoir lieu à la température ambian- te mais il est préférable d'opérer à une température supérieure comme, par exemple, celle du reflux du solvant ou support de façon à achever ou améliorer la réaction. Lorsqu'on emploie un hydrate de l'acétaldéhyde trihalogéné, il est conseillé d'éliminer l'eau en cours d'opération, par exemple par distillation azéotropique.
16 ) L'invention vise en outre un procédé de fabrication du (thiazolyl-4) acétonitrile, matière première utilisée dans le mode 4 ledit procédé consistant dans l'action d'un sel cyanhydri- que sur un halogénométhyl-4. thiazole. La réaction est effectuée, de préférence, dans un solvant ou support liquide comme, par exemple l'eau, les alcools, les glycols, le glycérol, les bases pyridiques et/ou les N,N-di alcoylamides; il y a lieu de n'utiliser l'eau qu'avec prudence en raison de la facile hydrolyse des halogéno- méthyl-4 thiazoles; il est préférable d'adjoindre à l'eau un autre solvant non miscible en vue de soustraire le dérivé halogène à son action hydrolysante.
Il est généralement indiqué d'opérer à une température supérieure à la température ambiante comme, par.exemple, celle du reflux du solvant ou support liquides; la pression atmosphérique convient le plus souvent mais une pression supérieure peut être utilisée dans le but par exemple, de réduire ou supprimer le solvant
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ou support ou de diminuer la durée de la réaction. Lorsqu'on opère avec le chlorométhyl-4 ou le bromométhyl-4 thiazole, l'addition d'iodure alcalin peut être faite en vue de parfaire la réaction.
Les exemples ci-après sont donnés à titre illustratif des procédés de l'invention; ils ne limitent celle-ci en aucune façon.
.EXEMPLE 1
Dans 250 g d'acide polyphosphorique, on introduit 10,8 g (0,1 mole) d'orthophénylène-diamine en poudre puis 17,1 g (0,1 mole) de(thiazolyl 4) acétate d'éthyle. On chauffe légèrement pour atteindre 125 C qu'on maintient pendant une heure; on chauffe alors plus fort de façon à atteindre 200 C en une heure environ puis maintient cette dernière température encore pendant deux heures; on laisse refroidir vers 100 C et verse dans le mélange constitué par 500 g de glace et 200 ml d'eau. On ajoute 100 m1 d'ammoniaque puis termine la neutralisation avec une solution de soude 20 Bé sous bonne agitation ; onarrête l'addition entre pH 7 et 8 et laisse reposer dans un endroit frais jusqu'au lendemain.
Le précipité est séparé par filtration et dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle bouillant; la solution bouillante est traitée au charbon décolorant puis filtrée et refroidie ; obtient un préci- pité de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole (F = 144/145 C)
Le même composé est obtenu lorsqu'on remplace le (thiazo- lyl-4) acétate d'éthyle par le (thiazolyl-4) acétamide ou le (thiazolyl-4) acétonitrile ou le chlorure de (thiazolyl-4) acétyle.
EXEMPLE 2.
Dans 200 ml d'éthanol on dissout 10,8 g d'orthophénylène-.: diamine (0,1 mole) et ajoute 12,7 g de (thiazoy acétaldéhyde (0,1 mole); on agite à la température ambiante pendant 30 minutes; on porte au reflux'et introduit une solution de 25 g de sulfate cuivrique pentahydraté (0,1 mole) dans 500 ml d'eau; le pH est amené entre 6 et 7 par addition de soude ; refroidit à tempéra-
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ture ambiante et filtre le précipité verdâtre sur papier; le préci- pité est transféré dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On porte au reflux et on fait passer un courant de gaz sulfhydrique jusqu'à refus.
On filtre bouillant pour éliminer le sulfure cuivrique et refroidit le filtrat ; se dépose des fins cristaux de (thiazolyl-
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4) méthyl-2 benzimidazole (F=1/,/I/b ).
EXEMPLE 3.
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Dans 200 ml de N,N-diméthylforaiainide, on introduit 134 grammes de chlorométhyl-4 thiazole puis 60 g (1,2 mole) de cyanure de sodium en poudre; on maintient la température entre 105 et 110 C pendant deux heures en agitant ; refroidit à la température ambiante et filtre pour éliminer les sels. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu, refroidi, est repris par 200 ml de benzène ; onfiltre pour éliminer le reste des sels. On distille alors le benzène puis rectifie le résidu sous vide. On obtient le (thiazolyl-4) acétonitrile
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(Eb3 = l00/105 C) , EXEMPLE 4.
On traite, sous bonne agitation, 9.3 grammes (0,1 mole) d'aniline et 12,4 grammes de (thiazolyl-4) acétonitrile dans 50 millilitres de trichloréthane par 13,3 grammes (0,1 mole) de chlorure d'aluminium anhydre en poudre; la température s'élève d'elle-même et atteint 70 C environ; lorsque la température ne mon- te plus, on chauffe doucement pour obtenir un reflux qu'on maintient pendant une heure.
On refroidit à température ambiante et ajoute 150 millilitres de solution de soude 5M en agitant; on laisse reposer puis élimine la couche aqueuse; la couche organique est lavée à l'eau froide et séchée sur carbonate de potassium; le tri- chloréthane est éliminé par distillation sous pression réduite; on obtient le (thiazolyl-4)-2N-phényl acétamidine qu'on traite à l'état brut par un mélange contenant 125 millilitres de méthanol et 100 millilitres d'acide chlorhydrique normal; on ajoute une
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solution contenant 0,1 mole d'hypochlorite de sodium dans environ
50 millilitres d'eau; après une dizaine de minutes il est,ajouté une solution aqueuse saturée contenant 12,7 grammes (0,12 mole) de'carbonate de sodium; on maintient l'agitation et porte à reflux pendant trante minutes.
On refroidit et sépare le (thiazo- lyl-4) méthyl-2 benzimidazole par filtration ; recristallise dans l'acétate d'éthyle (F = 142/143 C)
EXEMPLE 5. z. ¯¯¯¯¯¯
On traite sous banne agitation 25,3 grammes (0,1 mole) de (bromo-3-acétonyl)-2 benzimidazole par 6,7 grammes (0,11 mole) de thioformamide et 6 grandes de craie en poudre fine dans
250 millilitres d'éthanol en maintenant la température au voisina- ge de 10 C pendant une heure; on élève progressivement la tempé- rature pour atteindre 35 et 40 C en deux heures ; onmaintient ainsi pendant une heure puis porte à légère ébullition pendant
15 minutes ; la solution bouillante est filtrée puis l'alcool est éliminé par distillation sous pression réduite.
On recristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle et obtient le (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole (F = 14/3144 C)
EXEMPLE 6.
On traite à léger reflux pendant 5 heures 14,6 grammes (0,1 mole) d'éthyl-2 benzimidazole et 9,6 grammes (0,1 mole de furfural dans 100 millilitres d'anhydride acétique ; on élimine ensui. te 80 millilitres d'anhydride par distillation sous pression norma- le ; le sirop brunâtre restant est traité pendant deux heures dans 200 millilitres d'acide chlorhydrique N ; ajoute un peu de charbon décolorant et filtre ; onrefroidit le filtrat orangé obtenu qu'on neutralise à pH 8 par addition d'ammoniaque; il précipite une huile épaisse qu'on sépare et reprend par l'éthanol dilué à 50% bouillant ; on filtre et laisse refroidir;
il se sépare le [(furyl2-)¯¯2 méthyl-1 vinyl/ -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre presque blanche (F = 173/174 C)
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EXEMPLE 7.
On traite à lger reflux pendant 3 heures. 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-.) méthyl-2 benzimidazole et 9,6 grammes (0,1 mole) de furfural dans 100 millilitres d'anhydride acétique et termine comme dans l'exemple 6 ; on obtient le [(furyl-2)¯2 (thiazolyl-4)-1 vinyl]-2 benzimidazole sous la forme d'une pou- dre blanche plus ou moins rosée (F = 206/207 C).
EXEMPLE 8.
On traite à léger reflux pendant 3 heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 13,6 grammes (0,1 mole) d'anisaldéhyde dans 80 millilitres d'anhydride acétique; le liquide brunâtre résultant est introduit en 30 minutes environ dans 500 millite s d'acide chlorhydrique N bouillant; on maintient l'ébullition pendant 3 heures et ajoute un peu de charbon décolo- rant; on filtre et neutralise par l'ammoniaque; on obtient le [ (méthoxy-4 phényl) -2 (thiazoyly-4)-1 vinyl[ -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre blanche plus ou moins orangée (F = 226/227 C)..
¯ EXEMPLE 9.
On traite à léger reflux pendant 2 heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 12,2 grammes (0,1 mole) de salicylaldéhyde dans 150 millilitres d'an- hydride acétique; on élimine 125 millilitres d'anhydride par distillation sous pression normale puis ajoute 500 millilitres d'acide chlorhydrique N et porte à reflux pendant 2 heures; on ajoute un peu de charbon décolorant et filtre ; refroidit et ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 9 persistant. On agite à ce pH pendant 2 heures'puis essore le précipité -formé; on lave à l'eau, sèche et obtient le [ (hydroxy-2 phényl) -2 (thiaozly-4)¯1 vinyl-/ -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre grisâtre (F = 230/231 C)
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EXEMPLE 10.
On opère comme dans l'exemple 9 en remplaçant le salicyl- aldéhyde par la vanilline ; obtient le [)hyroxy-4 méthoxy-
3 phényl)-2 (thiazolyl-4)-l vnyl] -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre jaunâtre (F = 212/213 C).
EXEMPLE 11.
On traite à léger reflux pendant deux heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazoly-4-) méthyl-2 benzimidazole et 15,1 grammes (0,1 mole) de p-nitrobenzaldéhyde dans 125 millilitres d'anhydride acétique; on élimine ensuite 100 millilitres d'anhydride acétique par distillation sous pression normale ; résidu sirupeux est placé à l'étuve sous vide ; obtient l'acétyl-1 [nitro-4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-l vinyl]2 benzimidazole sous la forme d'un produit cristallisé verdâtre (F = 180/181 C
EXEMPLE 12.
On traite un léger reflux pendant 3 heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 15,1 grammes (0,1 mole) de m-nitrobenzaldéhyde dans 100 millilitres d'anhydride acétique; on distille 80 millilitres d'anhydride et verse le résidu dans 200 millilitres d'eau froide; on agite énergiquement jusqu'à ce que la totalité du précipité grisâtre ait pris une forme cristalline ; essore, lave à l'eau et sèche l'acétyl-1 C(nitro-3 phényl) -2 (thiazoly104)-1 vinyl[2- benzimidazole se présentant sous l'aspect d'une poudre cristalline gris clair (F = 236/237 C)
EXEMPLE 13.
On traite 39 grammes (0,1 mole) d'acétyl-1. [(nitro-4 phényl)-2 (thiazoly-4)-1 vinyl¯7-2 benzimidazole à reflux dans 2 litres d'acide chlorhydrique N jusqu'à dissolution totale; on filtre bouillant et laisse refroidir le filtrat ; chlorhydrate de
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p(nitro-4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-1 vinyl-¯7-2 benzimidazole se sépare en cristaux jaunes qu'on essore, lave à l'eau froide et sèche (F = 275/276 C).
EXEMPLE 14.
On traite 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 14,1 grammes (0,1 mole) de p-chloro- benzaldéhyde dans 125 millilitres d'anhydride acétique qu'on maintient à léger reflux pendant 2 heures; le liquide brunâtre ré- sultant est introduit en 30 minutes environ dans 2 litres d'acide chlorhydrique N bouillant; on maintient l'ébullition pendant une heure puis ajoute un peu de charbon décolorant et filtre bouillant ; on laisse refroidie le chlorhydrate de ([(chloro-4 phényl) -2 (thiazoly-4) vinyl¯7 -2 benzimidazole se sépare en.cristaux blancs chamois qu'on essore, lave à l'eau froide et sèche (F = 278/280 C)
EXEMPLE 15.
On traite à 110 C pendant une heure 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 19,6 grammes (0,1 mole) de dinitro-2,4-benzaldéhyde dans 100 millilitres d'an- hydride acétique; le liquide rouge orangé résultant est introduit en 30 minutes environ dans un litre d'acide chlorhydrique N bouillant; on maintient l'ébullition pendant 2 heures, filtre, laisse refroidir'et neutralise par 1'ammoniaque On obtient le [(dinitro-2,4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-2 vny[2 benzimidazole ' sous la forme d'une poudre jaune d'or (F = 218 C, dc) EXEMPLE 16.
On mélange 2,15 grammes (0,01 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 1,06 grammes (0,01 mole) de benzaldé- hyde dans un petit autoclave de 10 millilitres;-on introduit l'autoclave dans un bain d'huile chauffé à 190/200 C et laisse ainsi pendant 10 minutes; on retire l'autoclave qu'on refroidit
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dans un bain d'eau froide; la masse résultante est recristallisée dans l'éthanol étendu pour donner le [phényl-2 (thiazoly-04)1 ; vinyl¯7-2 benzimidazole sous la forme d'une poudre blanche (F = 210 C). ;
EXEMPLE 17.
21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole dans 200 millilitres de trichloréthylène sont frai- tés par 15,3 grammes (0,15 moles) d'anhydride acétique pendant une heure au reflux; on distille ensuite sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu huileux ambré; celui-ci est repris par l'éther et filtré; on place au réfrigérateur à -10 C; 1'acétyl-1 (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole cristallise en un produit blanc (F = 88/89 C).
EXEMPLE 18.
On traite 34,8 grammes (0,1 mole) de [(nitro-4 phényl)-2 (thiazolyl-4)-l vinyl] -2 benzimidazole dans 250 millilitres de toluène par 5,4 grammes (0,1 mole) de méthoxyde de sodium dans 25 millilitres de méthanol chaud; le méthanol est éliminé par distillation de l'azéotrope toluène/méthanol jusqu'à disparition totale dans le milieu réactionnel; on ajoute alors 8,6 grammes (0,11 mole) de chlorure d'acétyle en 15 minutes environ; on porte à reflux pendant une heure, puis le toluène est enlevé par distil- lation sous pression réduite; on lave à l'eau et sèche pour obte- nir l'acétyl-1 [ (nitro-4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-1 viyl]-2 benzimidazole sous la forme d'une poudre cristalline jaune verdâtre (F = 186/187 C).
EXEMPLE 19.
On traite 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 14,8 grammes (0,1 mole) de chloral dans 400 millilitres d'eau bouillante; au bout de 15 minutes, on laisse refroidir lentement il se dépose le (hydroxy-1 trichloro- 2,2,2 éthyl)-l (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole sous la forme
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d'aiguilles blanches qu'on essore et sèche (F = 116/117 C)
EXEMPLE 20.
On dissout 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole dans 100 millilitres d'éthanol anhydre; on ajoute, en agitant énergiquement, 25 millilitres d'acide chlorhy- drique concentré ( d = 1,18); au bout de quelques minutes il y a prise en masse; on dilue avec 200 millilitres de dioxanne, essore, lave au dioxanne et sèche; on obtient le dichlorhydrate de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole sous la forme d'aiguilles blanches (F = 206 C).
EXEMPLE 21.
On intrduit 33,3 grammes (0,1 mole) de pphényl-2 (thiazoly-4)-1 vinyl¯7-2 benzimidazole dans 100 millilitres de méthanol absolu et fait passer un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à augmentation de poids égale à 4 grammes ; on agite pendant 15 minutes puis essore et lave avec un peu de méthanol; on sèche et obtient le chlorhydrate de [phényl-2 (thiazoly1-4¯1 viny]-2 benzimidazole sous la forme d'une poudre cristalline blanc crémeux (F = 266/267 C).
EXEMPLE 22.
On mélange intimement 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazo- lyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 13,8 grammes (0,1 mole) d'acide salicylique; on porte au bain d'huile vers 160 C en agitant pendant une dizaine de minutes; on refroidit la masse vitreuse obtenue qui cristallise lentement; on obtient ainsi le mcnosalicylate 'de (thiazoly-4) méthyl-2 benzimidazole (F = 98 C).
EXEMPLE 23.
On dissout 2,96 grammes (0,01 mole) de [(furyl-2)-2 (thiazoly-4)-1 vinyl¯/-2 benzimidazole dans quelques millilitres d'éthanol absolu; on ajoute 30 millilitres d'une solution saturée
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de trinitrophénol (acide picrique) dans l'éthanol absolu ; le
EMI23.1
picrate de '(furyl-2)-2 (thiazolyle-4)-1 vinyl-2 benzimidazole se sépare en cristaux jaune doré qu'on essore et sèche (F = 235 C).
EXEMPLE 24.
On dissout 2,15 grammes (0,01 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole dans 10 millilitres d'éthanol absolu et ajoute 60 millilitres d'une solution saturée de trinitrophénol (acide picrique); le dipicrate de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimi- dazole précipite immédiatement en cristaux jaune vif qu'on essore, lave à l'éthanol et sèche (F = 204/205 C, déc.).
EXEMPLE 25.
4,3 grammes (0,02 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole sont dissous dans 50 millilitres d'éthano on ajoute 2 grammes d'acétate de cuivre cristallisé dissous dans le mélange constitué par 50 millilitres d'éthanol et 25 millilitres d'eau; on ajoute, peu à peu et en agitant, 20 millilitres de soude N; le dérivé cuivrique du (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimida- zole précipite en une poudre vert olive qu'on filtre, lave et sèche (se décompose.avant fusion).