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Dérivés du benzimidazole.
La présente invention est relative à des nouveaux benzimi- dazoles caractérisés par la présence d'un groupe hydrocarboné en position 2, ledit groupe portant au moins un reste hétérocyclique.
Les benzimidazoles dans lesquels un hétérocycle est attaché directement en position 2 sont, pour la-plupart, connus ; la nouveauté des composés de l'invention consiste dans l'existence d'un pont hydrocarboné entre l'hétérocycle et le benzimidazole.
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Parmi les composés de l'invention, ceux portant un groupe CH2- vicinal au benzimidazole sont particulièrement intéressants comme intermédiaires de synthèse ; cescomposés diffèrent, par leur comportement chimique, de ceux dans lesquels l'hétérocycle est relié directement; cette différence est principalement due à l'ac- tivité dudit groupe méthylène; c'est ainsi qu'il a pu être noté l'existence de deux fonctions basiques chez les thiazolylméthyl-2 benzimidazoles, contrairement aux thiazolyl-2 benzimidazoles qui ne possèdent qu'une seule fonction basique ; outre, les thiazolyl- méthyl-2 benzimidazoles donnent des composés vinyliques disubstitués, par l'action ds aldéhydes, lesquels font partie de la présente in- vention;
enfin, la présence du groupe méthylène confère générale- ment une beaucoup plus grande solubilité dans l'eau et les solvants usuels, ce qui dontue une qualité supplémentaire en raison de leur plus grande facilité d'emploi.
Les produits de l'invention sont définis par la formule générale ci-après :
EMI2.1
Dans cette formule générale, R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle ou aryle pouvant avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, alcoxy, nitro, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, alcoylamino, acylamino et/ou alcoylthio; le reste peut être relié au benzimi- dazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe -CO- ou -SO2- R2 représente un reste hétérocyclique provenant d'un thiazole, d'un isothiazole, d'un thiadiazole, d'un furanne, d'une pyridine ou d'un thiophène; l'hétérocycle est attaché par l'un quelconque de ses atomes de carbone;
le ou les autres atomes de carbone portent un ou
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des atomes d'hydrogène et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou un ou des restes alcoyle, aralcoyle et/ou aryle.
Lorsque R2 représente un reste thlazolyle relié par sa position 4 ou 5, ce reste peut porter, en position 2 un groupe carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, amino ou alcoylamino,
Le noyau benzénique du benzimidazole porte un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou un ou des restes alcoyle, aralcoyle et/ou aryle reliés directement ou par l'intermédiaire d'un atome de soufre ou d'oxygène.
-Z- représente un groupe hydrocarboné saturé contenant un à quatre atomes de carbone en chaîne droite. ou ramifiée, ou bien un groupe hydrocarboné éthylénique disposé suivant l'une des trois formes ci-après dans lesquelles B représente le benzimida- zole de la formule générale :
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1 une forme B C Rz il CH R dans laquelle -R représente un reste hétérocyclique tel qu'il a été défini pour R2 (-R 'étant semblable ou différent de R2) ou un reste phényle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être remplacé par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, alcoxy et/ou un ou des restes alcoyle.
EMI3.2
une forme B#### .'..........--CH##R 20 une forme B C CH R 2 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un reste alcoyle contenant un à quatre atomes de carbone ou un reste aryle (phényle . ou naphtyle) dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro, alcoxy et/ou hydroxy et/ou un ou des restes alcoyle;
R' peut aussi représenter un reste benzimidazolyl-2 dont l'atome d'hydrogène en position 1 peut être remplacé par un substituant tel qu'il est défi-
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ni t)C"%t4> Ui ne .1011(". lotit; etGV>l:lc)8 d'ly.ll'ï;tlt3 du noyau l\t)ntjnill1.W peu- vent être remplacés comme il a été dit pour le benzimidazole de la formule générale, ce dernier benzimidazole pouvant être, dans ses substitutions, semblable ou différent du benzimidazole représen- té par R
Dans le cas particulier où R est un reste benzimidazo- lyl-2 ou un reste aryle, substitués ou non, R peut représenter, non seulement un reste hétérocyclique tel qu'il a été défini pour la formule générale, mais aussi un reste phényle dont un ou plu sieurs atomes d'hydrogène,
peuvent être remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitrc et/ou hydroxy et/ou un ou des restes alcoyle.
EMI4.2
3a une forme B Ci* ==:.,#; C 1 R2 Rn dans laquelle R" représente un reste alcoyle, aralcoyle ou aryle, cette forme étant limitée au cas où R2 est un reste thiazolyl-2 portant un ou des atomes d'hydrogène et/ ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou un ou des restes alcoyle, aralcoyle ou aryle.
L'invention vise également les sels formés entre les composés sus-définis et les acides, les phénols ou les mercaptans ainsi que leurs dérivés formés avec les métaux.
A-titre d'exemples non limitatifs d'acides intéressants, il peut être cité les acides halohydriques, sulfurique, phosphorique, borique, nitrique et hexanoferriques; comme acides organiques, il peut être cité, également à titre d'exemples non limitatifs, les acides mono ou polycarboxyliques et les acides mono ou poly- sulfoniques; les acides organiques, les phénols et les mercaptans peuvent posséder une ou des fonctions annexes représentées, par exemple, par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, nitro, amino, alcoylamino et/ou acylamino.
A titre d'exemples non limitatifs de métaux pouvant se trouver dans les dérivés métalliques de l'invention, il peut être
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cité le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le strontium, le magnésium, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le mercure, le plomb, l'argent, l'or, le zinc, le manganèse et le cadmium, le aêtal peut figurer seul dans le composé ou, au contraire, être rlié d-'autre part à un autre élément ou groupe d'éléments comme dans le cas, par exemple des ions halogénomercuriques ou uranyle.
Les produits de !-invention sont des agents antiparasi- taires actifs notamment comme anthelminthiques, antifongiques et antibaûtériens.
L'invention vise leur application comme intermédiaire de synthèse et comme agents de lutte contre les organismes vivants nui- sibles ci-après : - Les champignons parasites du sol, des plantes, des fruits et des semences.
- Les champignons parasites des animaux et de l'homme.
-Les champignons parasites des matières alimentaires.
- Les champignons et les bactéries parasites du cuir, du bols et des matériaux en général - Les helminthes parasites de l'animal et de l'homme - Les bactéries pathogènes de l'homme, de l'animal et des plantes.
Dans cette application les produits de l'invention peuvent être employés sous toutes les formes soit seuls, soit réunis par deux ou plus; ilspeuvent aussi être employés sous forme de compositions liquides, plastiques ou solides.
Une composition peut être constituée par un ou plusieurs produits de l'invention en mélange avec un ou plusieurs produits inertes et/ou un ou des produits possédant une ou des activités similaires ou étrangères à celles faisant l'objet de l'invention.
Une composition liquide peut être, par exemple, une solution ou une suspension ou une dispersion dans l'eau ou dans un liquide approprié quelconque.
Une composition peut, par exemple, être présentée sous
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forme de granulés, de comprimés, d'agglomérés ou de doses con- tenant l'une ou l'autre de ces formes.
Une composition plastique peut, par exemple, être une solution ou une suspension ou une dispersion dans un corps plastique tel qu'une graisse, une paraffine, une cire, une huile ou une substance résineuse et/ou adhésive; elle peut constituer, par exemple, un liniment, une cire, un vernis, une peinture, une pommade, une crème, un baume, un onguent ou un emplâtre.
Les compositions peuvent être employées, par exemple, dans des aspersions, arrosages, épandages, irrigations, lavages, trempages, nébulisations, vaporisations ou fumigations effectués manuellement ou par des procédés instrumentaux motorisés ou non.
. A titre d'exemples non limitatifs, il peut être cité des compositions comme suit; - une farine, une levure, un sucre et/ou un aromatisant contenant un ou des produits de l'invention destinés à éviter la formation de moisissures dans les produits de boulangerie, de pâtisserie ou de biscuiterie.
- une solution ou une émulsion contenant un ou des produits
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de l'invention et destinée au traitement dész.fcW tf et. pr :ect,;:::r des agrumes, des fruits et des produits agricoles.
- une poudre sèche contenant un ou plusieurs produits de 1-'invention et destinée au traitement des semences en vue de les désinfecter et assurer la protection de la jeune plante après germination. Une telle poudre pourra contenir en outre un insec- ticide et/ou un répulsif d'oiseau et/ou un raticide et/ou un autre antifongique pouvant agir synergétiquement avec le ou les produits de l'invention.
- une poudre contenant un agent dispersant et un ou des produits de l'invention, le tout étant destiné à la confection des boissons pour les animaux d'élevage en vue de protéger ceux-ci contre les maladies infectieuses.
- un aliment ou un prémélange alimentaire contenant un ou
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des produits de l'invention, le tout étant destiné à l'alimentation des animaux d'élevage en même temps qu'à la prévention chez ceux- ci des helminthiases, mycoses et autres maladies infectieuses.
- un engrais composé ou non contenant un ou des produits de l'invention destinés à la désinfection du sol et au traitement ou à la protection des plantes par effet systémique.
- un liquide contenant un agent propulsif, tel qu'un hydrocarbure fluoré, et un ou plusieurs produits de l'invention, le tout permettant la création d'aérosols désinfectants.
- un vernis ou une peinture à base de résines synthétiques contenant un ou plusieurs produits de l'invention en vue de lui procurer des propriétés désinfectantes.
- un agent moussant contenant un ou des produits de 1'in vention, le tout constituant un produit pour shampooing possédant des propriétés antipelliculaires.
Les produits de l'invention peuvent tre préparés suivant plusieurs modes exposés ci-après, lesquels sont expressément visés par 1'ivention:
Par l'action des orthodiamines aromatiques convena-
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blement substituées, de formule générale NH2 0-- NHRl sur les acides de formule générale R2-Z-COOH; on peut aussi utili- ser les anhydrides, amides, nitriles, esters ou halogénures correspondant à ces acides.
La réaction est effectuée préférable- ment dans un liquide servant de solvant ou de support; elle est réalisée à des températures variant suivant les produits mis en oeuvre mais généralement comprises. entre 80 et 300 C la réaction donne des bons rendements sous la pression atmosphérique mais peut parfois être améliorée par 1' emploi d'une pression différente; des catalyseurs tels que, par exemple, les acide's halohydriques, sulfurique, phosphorique, polyphosphorique ou borique peuvent être utilisés pour favoriser la réaction.
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2 ) Par l'action. des orthodiamines aromatiques définies en 1 sur les aldéhydes de formule générale Rp-Z-CHO. Cette action. est accompagnée ou suivie d'une oxydation par l'oxygène atmosphé-" rique ou non, ou par des vecteurs d'oxygène tels que, par exemple, les composés mercuriques ou cuivriques.
La réaction est effectuée préférablement dans un solvant ou support liquide; les complexes métalliques formés entre les composés de l'invention et les cations utilisés peuvent être traités de façon à séparer leurs constituants soit par précipitation d'un dérivé insoluble de cation tel que, par exemple, un sulfure, le benzimidazole restant en solution, soit par traitement avec un complexant plus fort conservant le métal sous forme -soluble au moment de la précipitation du composé de l'invention.
3) Par réduction des orthonitranilides convenablement
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substituées de formule générale : O=N02 .0=.!.# , '###N##CO##Z##R Rl
La réduction peut être réalisée par des accepteurs d'xy gène comme certains métaux tels que, par exemple, l'étain, le zinc, le cadmium ou le fer, comme les sels métalliques réducteurs tels que, par exemple, ceux de l'étain II, du fer II ou du titane III ou, encore, comme l'hydrogène naissant et/ou en présence de catalyseurs d'hydrogénation. Comme catalyseurs convenables, il peut être cité à titre d'exemple, le nickel préparé selon Raney, le platine divisé et les autres métaux de la même famille ou leurs. oxydes.
4) Par halogénation d'une N-arylcarbonamidine de formule générale :
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dont le radical aryle est convenablement substitué et dans laquelle ' R2 est limité à un reste thiazolyle ou isothiazolyle pouvant porter ; un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des restes alcoyle, aral- coyle et/ou aryle. Dans un deuxième temps, une déhydrohalogénation est provoquée par l'action d'une base et il en résulte une cycli- sation telle que l'atome de carbone du radical carbonamidine devient celui occupant la position 2 du benzimidazole formé.
Les N- arylcarbonamidines peuvent être employéesà l'état libre ou, de préférence, à l'état de sels avec un acide minéral fort; dans ce dernier cas, l'halogénation peut être réalisée facilement en employant un hypohalogénite alcalin; la réaction est faite, de préférence, dans un solvant ou dans un support liquide; la tempé- rature ambiante et la pression atmosphérique conviennent générale- ment mais des températures et pressions différentes peuvent parfois contribuer à améliorer le rendement. Comme bases convenant pour la déhydrohalogénation, il peut être cité, par exemple, les hydro- xydes et les carbonates alcalins.
Les N-arylcarbonamidines mises en oeuvre dans le présent mode de préparation sont obtenues par l'action des amines aromati- ques et/ou de leurs sels sur les nitriles de formule générale
R2-Z-CH la réaction étant réalisée en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, un acide arylsulfonique ou un halogénure d'a- luminium ou de zinc.
Les N-arylcarbonamidines peuvent aussi être préparées par l'action des arylamidures métalliques, tels que ceux formés, par exemple, avec les métaux alcalins sur les composés possédant un groupe nitrile à la place du groupe arlcaronamidine désiré, ou bien par l'action des amines aromatiques et/ou de leurs sels sur les esters carboximidiques de formule générale R2-Z-C-OA dans laquelle A représente un reste alcoyle quelconque.
2
NH .
Les modes de fabrication desdites N-aryclabonamidines sont visés par la présente invention ainsi que les composés obtenus
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par ces procédés.
5 )Par l'action de composés possédant, en positions vicinales, des atomes de carbone, de soufre et d'azote comme les thioamides, thiocyanates, thiocarbamates et thioxamates sur les benzimidazoles convenablement substitués appartenant à l'une des deux formules générales suivantes :
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dans lesquelles X est un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un iode et A' et A" des restes alcoyle, aralcoyle, aryle, A' pouvant être en outre un atome d'hydrogène.
La réaction est réalisée, de préférence, dans un solvant ou dans un support liquide aqueux ou non la température de la réaction peut être égale à la température am- biante mais elle peut aussi, selon le cas, être inférieure ou supé- rieure; la pression atmosphérique convient généralement mais l'em- ploi d'une pression différente peut parfois présenter des avanta- ges. Une bonne agitation facilite et active la réaction. L'in- troduction d'une base, faible de préférence, agissant comme accep- teur d'acide, la formation du cycle thiazoliquej cet accepteur peut constituer tout ou partie du solvant ou support et peut aussi n'être introduit qu'en finde réaction.
Les dérivés thioamidés utilisés comme matière première peuvent être remplacés par un mélange contenant le dérivé amidé correspondant et un vecteur de soufre tel que, par exemple, le pentasulfure de -phosphore.. Les composés obtenus par le précédent mode de fabrication possèdent les formules ci-après :
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dans lesquelles les noyaux benzéniques et R1 sont tels qu'ils ont été définis dans les formule générale; Y représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, aralcoyle ou aryle, ou un groupe amino, alcoylamino, hydroxyalcoxy ou alcoxycarbonyle suivant la réactif mis en oeuvre.
La décarboxylation des composés portant un groupe alcoxycarbonyle en position 2 du thiazole peut être obtenue par un simple chauffage de l'acide carboxylique correspondant; parois la décarboxylation a lieu même à la température ambiante.
6 ) Par l'action d'un aldéhyde de la forme R2CHO sur un benzimidazole de la forme B-CH2-R' , B, R' et R2 aynt les significations sus-exposées; la réaction est réalisable par simple chauffa- ge ensemble des constituants à des températures comprises entre 100 et 250 C; la présence d'un anhydride comme, par exemple, l'anhydride acétique, permet généralement de réduire la température nécessaire à la condensation; la réaction est effectuée, ou non, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, un acide organique, un alcool, un hydrocarbure ou un éther-oxyde.
La pression normale convient le plus souvent mais une , pression différente peut être utilisée comme, par exemple, une pression supérieure, dans le but de diminuer la durée de l'opération
Lorsqu'on opère avec un bezimidazole non substitué en
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position 1 et en présence d'un anhydride d'acide organique, le composé formé porte, en position 1, un radical acyle correspondant à l'anhydride présent.
On passe facilement d'un dérivé 1-acylé au dérivé 1-H correspondant par simple hydrolyse,
7) Par l'action d'un aldéhyde de la forme R.CHO sur un benzimidazole de la forme B-CH2-R2' B, R et R2 ayant les signifi- cations sus-exposées, la réaction est effectuée tans les conditions décrites en 6 .
8 ) Par l'action d'un formyl-2 benzimidazole B-CHO sur un thiazole de la forme R2-CH2-R B, R" et R2 ayant les signifi- cations sus-exposées; la réaction est effectuée dans les condi- tions décrites en 6 .
9 ) Les composés de l'invention, dans lesquels R1 est un substituant hydrocarboné, peuvent généralement être obtenus en partant des orthodiamines aromatiques N-substituées suivant les modes 1 et 2, des orthonitranilines -substituées suivant le mode 4 ou des benzimidazoles déjà substitués en position 1 suivant les modes 5 à 8.
Ces composés peuvent aussi être préparés à partir des benzimidazoles dont la position 1 est occupée par un atone d'hydro- gène ou, préférablement, à partir de leurs dérivés métalliques, c'est-à-dire portant, en position 1, un métal alcalin, un atome d'argent ou un groupe halogénomercurique, il suffit de traiter ces produits par le composé halogéné correspondant au reste hydrocarboné à fixer; on peut aussi employer un autre ester d'acide fort comme, par exemple, un sulfate. Le présent mode de préparation est généralement applicable aux composés devant posséder, en position 1, un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle ou aralcényle portant ou non des substituants autres que l'hydrogène.
10 ) Les produits de l'invention, dans lesquels R1 est un reste acyle, peuvent être obtenus comme -décrit dans les modes 5 à 8 à partir des benzimidazoles déjà acylés en position 1 ou
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par l'action des anhydrides ou des halogénures d'acide sur les benzimidazoles convenablement substitués portant, en position 1, un atome d'hydrogène. La réaction est faite, de préférence, dans un liquide inerte servant de solvant ou support et en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base; cet accepteur peut consti- tuer tout ou partie du solvant ou support. On peut aussi opérer sur un dérivé métallique comme il est dit en 6 .
11 ) Les produits de l'invention, dans lesquels R1 est un reste sulfonyle organique peuvent être obtenus comme décrit dans les modes 5 à 8 à partir des benzimidazoles déjà sulfonylés en position 1 ou par l'action des halogénures de sulfonyle organi- ques de formule générale A.SO2S dans laquelle X représente l'halo- gène et A.S02- le radical désiré en position 1, sur les benzimida- zoles convenablement substitués dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène. La réaction est effectuée comme dans le mode 10; on peut aussi opérer sur un dérivé métallique comme dans le mode 9.
12 ) Les sels dans lesquels le cation provient d'un composé de l'invention sont obtenus par l'action des acides orga- niques ou minéraux, des phénols ou des mercaptans sur les bases libres de l'invention.
13) Les bases libres de l'invention peuvent être obte- nues notamment par l'action des bases fortes en quantité calculée - sur les sels dans lesquels le cation provient d'un composé de l'invention.
14) Les composés métalliques de l'invention sont obtenus par l'action des oxydes, hydroxydes, alcoxydes, sels ou autres composés métalliques sur les benzimidazoles possédant les substituants désirés; les dérivés alcalins sont préférablement formés en milieu anhydre en utilisant, par exemple, les méthoxydes, éthoxydes, hydrures ou amidures; les dérivés non alcalins peuvent être obtenus non seulement à partir des benzimidazoles mais encore à partir de leurs dérivés alcalins; la réaction est effectuée dans l'eau ou dans un autre solvant aqueux ou non choisi de façon, par
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exemple, à permettre la précipitation du dérivé formé.
15 ) Les composés dans lesquels R1 est un groupe -CH(OH)-CX, X,représentant un atone de chlore ou de brome indistinc tement, peuvent être préparés par l'action des acétaldéhydes trihalo gênés, de leurs hydrates ou de leurs alcoolates sur les benzimi- dazoles convenablement substitués dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène. La réaction est effectuée en mélangeant les réactifs dans un ordre quelconque et en quantités équivalentes ou avec un excès de l'un d'eux. On opère, de préférence, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme par exemple, un hydro- carbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné ou un hydrocarbure halogéné.
La réaction peut déjà avoir lieu à la température ambian- te mais il est préférable d'opérer à une température supérieure comme, par exemple, celle du reflux du solvant ou support de façon à achever ou améliorer la réaction. Lorsqu'on emploie un hydrate de l'acétaldéhyde trihalogéné, il est conseillé d'éliminer l'eau en cours d'opération, par exemple par distillation azéotropique.
16 ) L'invention vise en outre un procédé de fabrication du (thiazolyl-4) acétonitrile, matière première utilisée dans le mode 4 ledit procédé consistant dans l'action d'un sel cyanhydri- que sur un halogénométhyl-4. thiazole. La réaction est effectuée, de préférence, dans un solvant ou support liquide comme, par exemple l'eau, les alcools, les glycols, le glycérol, les bases pyridiques et/ou les N,N-di alcoylamides; il y a lieu de n'utiliser l'eau qu'avec prudence en raison de la facile hydrolyse des halogéno- méthyl-4 thiazoles; il est préférable d'adjoindre à l'eau un autre solvant non miscible en vue de soustraire le dérivé halogène à son action hydrolysante.
Il est généralement indiqué d'opérer à une température supérieure à la température ambiante comme, par.exemple, celle du reflux du solvant ou support liquides; la pression atmosphérique convient le plus souvent mais une pression supérieure peut être utilisée dans le but par exemple, de réduire ou supprimer le solvant
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ou support ou de diminuer la durée de la réaction. Lorsqu'on opère avec le chlorométhyl-4 ou le bromométhyl-4 thiazole, l'addition d'iodure alcalin peut être faite en vue de parfaire la réaction.
Les exemples ci-après sont donnés à titre illustratif des procédés de l'invention; ils ne limitent celle-ci en aucune façon.
.EXEMPLE 1
Dans 250 g d'acide polyphosphorique, on introduit 10,8 g (0,1 mole) d'orthophénylène-diamine en poudre puis 17,1 g (0,1 mole) de(thiazolyl 4) acétate d'éthyle. On chauffe légèrement pour atteindre 125 C qu'on maintient pendant une heure; on chauffe alors plus fort de façon à atteindre 200 C en une heure environ puis maintient cette dernière température encore pendant deux heures; on laisse refroidir vers 100 C et verse dans le mélange constitué par 500 g de glace et 200 ml d'eau. On ajoute 100 m1 d'ammoniaque puis termine la neutralisation avec une solution de soude 20 Bé sous bonne agitation ; onarrête l'addition entre pH 7 et 8 et laisse reposer dans un endroit frais jusqu'au lendemain.
Le précipité est séparé par filtration et dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle bouillant; la solution bouillante est traitée au charbon décolorant puis filtrée et refroidie ; obtient un préci- pité de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole (F = 144/145 C)
Le même composé est obtenu lorsqu'on remplace le (thiazo- lyl-4) acétate d'éthyle par le (thiazolyl-4) acétamide ou le (thiazolyl-4) acétonitrile ou le chlorure de (thiazolyl-4) acétyle.
EXEMPLE 2.
Dans 200 ml d'éthanol on dissout 10,8 g d'orthophénylène-.: diamine (0,1 mole) et ajoute 12,7 g de (thiazoy acétaldéhyde (0,1 mole); on agite à la température ambiante pendant 30 minutes; on porte au reflux'et introduit une solution de 25 g de sulfate cuivrique pentahydraté (0,1 mole) dans 500 ml d'eau; le pH est amené entre 6 et 7 par addition de soude ; refroidit à tempéra-
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ture ambiante et filtre le précipité verdâtre sur papier; le préci- pité est transféré dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On porte au reflux et on fait passer un courant de gaz sulfhydrique jusqu'à refus.
On filtre bouillant pour éliminer le sulfure cuivrique et refroidit le filtrat ; se dépose des fins cristaux de (thiazolyl-
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4) méthyl-2 benzimidazole (F=1/,/I/b ).
EXEMPLE 3.
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Dans 200 ml de N,N-diméthylforaiainide, on introduit 134 grammes de chlorométhyl-4 thiazole puis 60 g (1,2 mole) de cyanure de sodium en poudre; on maintient la température entre 105 et 110 C pendant deux heures en agitant ; refroidit à la température ambiante et filtre pour éliminer les sels. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu, refroidi, est repris par 200 ml de benzène ; onfiltre pour éliminer le reste des sels. On distille alors le benzène puis rectifie le résidu sous vide. On obtient le (thiazolyl-4) acétonitrile
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(Eb3 = l00/105 C) , EXEMPLE 4.
On traite, sous bonne agitation, 9.3 grammes (0,1 mole) d'aniline et 12,4 grammes de (thiazolyl-4) acétonitrile dans 50 millilitres de trichloréthane par 13,3 grammes (0,1 mole) de chlorure d'aluminium anhydre en poudre; la température s'élève d'elle-même et atteint 70 C environ; lorsque la température ne mon- te plus, on chauffe doucement pour obtenir un reflux qu'on maintient pendant une heure.
On refroidit à température ambiante et ajoute 150 millilitres de solution de soude 5M en agitant; on laisse reposer puis élimine la couche aqueuse; la couche organique est lavée à l'eau froide et séchée sur carbonate de potassium; le tri- chloréthane est éliminé par distillation sous pression réduite; on obtient le (thiazolyl-4)-2N-phényl acétamidine qu'on traite à l'état brut par un mélange contenant 125 millilitres de méthanol et 100 millilitres d'acide chlorhydrique normal; on ajoute une
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solution contenant 0,1 mole d'hypochlorite de sodium dans environ
50 millilitres d'eau; après une dizaine de minutes il est,ajouté une solution aqueuse saturée contenant 12,7 grammes (0,12 mole) de'carbonate de sodium; on maintient l'agitation et porte à reflux pendant trante minutes.
On refroidit et sépare le (thiazo- lyl-4) méthyl-2 benzimidazole par filtration ; recristallise dans l'acétate d'éthyle (F = 142/143 C)
EXEMPLE 5. z. ¯¯¯¯¯¯
On traite sous banne agitation 25,3 grammes (0,1 mole) de (bromo-3-acétonyl)-2 benzimidazole par 6,7 grammes (0,11 mole) de thioformamide et 6 grandes de craie en poudre fine dans
250 millilitres d'éthanol en maintenant la température au voisina- ge de 10 C pendant une heure; on élève progressivement la tempé- rature pour atteindre 35 et 40 C en deux heures ; onmaintient ainsi pendant une heure puis porte à légère ébullition pendant
15 minutes ; la solution bouillante est filtrée puis l'alcool est éliminé par distillation sous pression réduite.
On recristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle et obtient le (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole (F = 14/3144 C)
EXEMPLE 6.
On traite à léger reflux pendant 5 heures 14,6 grammes (0,1 mole) d'éthyl-2 benzimidazole et 9,6 grammes (0,1 mole de furfural dans 100 millilitres d'anhydride acétique ; on élimine ensui. te 80 millilitres d'anhydride par distillation sous pression norma- le ; le sirop brunâtre restant est traité pendant deux heures dans 200 millilitres d'acide chlorhydrique N ; ajoute un peu de charbon décolorant et filtre ; onrefroidit le filtrat orangé obtenu qu'on neutralise à pH 8 par addition d'ammoniaque; il précipite une huile épaisse qu'on sépare et reprend par l'éthanol dilué à 50% bouillant ; on filtre et laisse refroidir;
il se sépare le [(furyl2-)¯¯2 méthyl-1 vinyl/ -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre presque blanche (F = 173/174 C)
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EXEMPLE 7.
On traite à lger reflux pendant 3 heures. 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-.) méthyl-2 benzimidazole et 9,6 grammes (0,1 mole) de furfural dans 100 millilitres d'anhydride acétique et termine comme dans l'exemple 6 ; on obtient le [(furyl-2)¯2 (thiazolyl-4)-1 vinyl]-2 benzimidazole sous la forme d'une pou- dre blanche plus ou moins rosée (F = 206/207 C).
EXEMPLE 8.
On traite à léger reflux pendant 3 heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 13,6 grammes (0,1 mole) d'anisaldéhyde dans 80 millilitres d'anhydride acétique; le liquide brunâtre résultant est introduit en 30 minutes environ dans 500 millite s d'acide chlorhydrique N bouillant; on maintient l'ébullition pendant 3 heures et ajoute un peu de charbon décolo- rant; on filtre et neutralise par l'ammoniaque; on obtient le [ (méthoxy-4 phényl) -2 (thiazoyly-4)-1 vinyl[ -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre blanche plus ou moins orangée (F = 226/227 C)..
¯ EXEMPLE 9.
On traite à léger reflux pendant 2 heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 12,2 grammes (0,1 mole) de salicylaldéhyde dans 150 millilitres d'an- hydride acétique; on élimine 125 millilitres d'anhydride par distillation sous pression normale puis ajoute 500 millilitres d'acide chlorhydrique N et porte à reflux pendant 2 heures; on ajoute un peu de charbon décolorant et filtre ; refroidit et ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 9 persistant. On agite à ce pH pendant 2 heures'puis essore le précipité -formé; on lave à l'eau, sèche et obtient le [ (hydroxy-2 phényl) -2 (thiaozly-4)¯1 vinyl-/ -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre grisâtre (F = 230/231 C)
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EXEMPLE 10.
On opère comme dans l'exemple 9 en remplaçant le salicyl- aldéhyde par la vanilline ; obtient le [)hyroxy-4 méthoxy-
3 phényl)-2 (thiazolyl-4)-l vnyl] -2 benzimidazole sous la forme d'une poudre jaunâtre (F = 212/213 C).
EXEMPLE 11.
On traite à léger reflux pendant deux heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazoly-4-) méthyl-2 benzimidazole et 15,1 grammes (0,1 mole) de p-nitrobenzaldéhyde dans 125 millilitres d'anhydride acétique; on élimine ensuite 100 millilitres d'anhydride acétique par distillation sous pression normale ; résidu sirupeux est placé à l'étuve sous vide ; obtient l'acétyl-1 [nitro-4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-l vinyl]2 benzimidazole sous la forme d'un produit cristallisé verdâtre (F = 180/181 C
EXEMPLE 12.
On traite un léger reflux pendant 3 heures 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 15,1 grammes (0,1 mole) de m-nitrobenzaldéhyde dans 100 millilitres d'anhydride acétique; on distille 80 millilitres d'anhydride et verse le résidu dans 200 millilitres d'eau froide; on agite énergiquement jusqu'à ce que la totalité du précipité grisâtre ait pris une forme cristalline ; essore, lave à l'eau et sèche l'acétyl-1 C(nitro-3 phényl) -2 (thiazoly104)-1 vinyl[2- benzimidazole se présentant sous l'aspect d'une poudre cristalline gris clair (F = 236/237 C)
EXEMPLE 13.
On traite 39 grammes (0,1 mole) d'acétyl-1. [(nitro-4 phényl)-2 (thiazoly-4)-1 vinyl¯7-2 benzimidazole à reflux dans 2 litres d'acide chlorhydrique N jusqu'à dissolution totale; on filtre bouillant et laisse refroidir le filtrat ; chlorhydrate de
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p(nitro-4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-1 vinyl-¯7-2 benzimidazole se sépare en cristaux jaunes qu'on essore, lave à l'eau froide et sèche (F = 275/276 C).
EXEMPLE 14.
On traite 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 14,1 grammes (0,1 mole) de p-chloro- benzaldéhyde dans 125 millilitres d'anhydride acétique qu'on maintient à léger reflux pendant 2 heures; le liquide brunâtre ré- sultant est introduit en 30 minutes environ dans 2 litres d'acide chlorhydrique N bouillant; on maintient l'ébullition pendant une heure puis ajoute un peu de charbon décolorant et filtre bouillant ; on laisse refroidie le chlorhydrate de ([(chloro-4 phényl) -2 (thiazoly-4) vinyl¯7 -2 benzimidazole se sépare en.cristaux blancs chamois qu'on essore, lave à l'eau froide et sèche (F = 278/280 C)
EXEMPLE 15.
On traite à 110 C pendant une heure 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 19,6 grammes (0,1 mole) de dinitro-2,4-benzaldéhyde dans 100 millilitres d'an- hydride acétique; le liquide rouge orangé résultant est introduit en 30 minutes environ dans un litre d'acide chlorhydrique N bouillant; on maintient l'ébullition pendant 2 heures, filtre, laisse refroidir'et neutralise par 1'ammoniaque On obtient le [(dinitro-2,4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-2 vny[2 benzimidazole ' sous la forme d'une poudre jaune d'or (F = 218 C, dc) EXEMPLE 16.
On mélange 2,15 grammes (0,01 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 1,06 grammes (0,01 mole) de benzaldé- hyde dans un petit autoclave de 10 millilitres;-on introduit l'autoclave dans un bain d'huile chauffé à 190/200 C et laisse ainsi pendant 10 minutes; on retire l'autoclave qu'on refroidit
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dans un bain d'eau froide; la masse résultante est recristallisée dans l'éthanol étendu pour donner le [phényl-2 (thiazoly-04)1 ; vinyl¯7-2 benzimidazole sous la forme d'une poudre blanche (F = 210 C). ;
EXEMPLE 17.
21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole dans 200 millilitres de trichloréthylène sont frai- tés par 15,3 grammes (0,15 moles) d'anhydride acétique pendant une heure au reflux; on distille ensuite sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu huileux ambré; celui-ci est repris par l'éther et filtré; on place au réfrigérateur à -10 C; 1'acétyl-1 (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole cristallise en un produit blanc (F = 88/89 C).
EXEMPLE 18.
On traite 34,8 grammes (0,1 mole) de [(nitro-4 phényl)-2 (thiazolyl-4)-l vinyl] -2 benzimidazole dans 250 millilitres de toluène par 5,4 grammes (0,1 mole) de méthoxyde de sodium dans 25 millilitres de méthanol chaud; le méthanol est éliminé par distillation de l'azéotrope toluène/méthanol jusqu'à disparition totale dans le milieu réactionnel; on ajoute alors 8,6 grammes (0,11 mole) de chlorure d'acétyle en 15 minutes environ; on porte à reflux pendant une heure, puis le toluène est enlevé par distil- lation sous pression réduite; on lave à l'eau et sèche pour obte- nir l'acétyl-1 [ (nitro-4 phényl) -2 (thiazolyl-4)-1 viyl]-2 benzimidazole sous la forme d'une poudre cristalline jaune verdâtre (F = 186/187 C).
EXEMPLE 19.
On traite 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole par 14,8 grammes (0,1 mole) de chloral dans 400 millilitres d'eau bouillante; au bout de 15 minutes, on laisse refroidir lentement il se dépose le (hydroxy-1 trichloro- 2,2,2 éthyl)-l (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole sous la forme
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d'aiguilles blanches qu'on essore et sèche (F = 116/117 C)
EXEMPLE 20.
On dissout 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole dans 100 millilitres d'éthanol anhydre; on ajoute, en agitant énergiquement, 25 millilitres d'acide chlorhy- drique concentré ( d = 1,18); au bout de quelques minutes il y a prise en masse; on dilue avec 200 millilitres de dioxanne, essore, lave au dioxanne et sèche; on obtient le dichlorhydrate de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole sous la forme d'aiguilles blanches (F = 206 C).
EXEMPLE 21.
On intrduit 33,3 grammes (0,1 mole) de pphényl-2 (thiazoly-4)-1 vinyl¯7-2 benzimidazole dans 100 millilitres de méthanol absolu et fait passer un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à augmentation de poids égale à 4 grammes ; on agite pendant 15 minutes puis essore et lave avec un peu de méthanol; on sèche et obtient le chlorhydrate de [phényl-2 (thiazoly1-4¯1 viny]-2 benzimidazole sous la forme d'une poudre cristalline blanc crémeux (F = 266/267 C).
EXEMPLE 22.
On mélange intimement 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazo- lyl-4) méthyl-2 benzimidazole et 13,8 grammes (0,1 mole) d'acide salicylique; on porte au bain d'huile vers 160 C en agitant pendant une dizaine de minutes; on refroidit la masse vitreuse obtenue qui cristallise lentement; on obtient ainsi le mcnosalicylate 'de (thiazoly-4) méthyl-2 benzimidazole (F = 98 C).
EXEMPLE 23.
On dissout 2,96 grammes (0,01 mole) de [(furyl-2)-2 (thiazoly-4)-1 vinyl¯/-2 benzimidazole dans quelques millilitres d'éthanol absolu; on ajoute 30 millilitres d'une solution saturée
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de trinitrophénol (acide picrique) dans l'éthanol absolu ; le
EMI23.1
picrate de '(furyl-2)-2 (thiazolyle-4)-1 vinyl-2 benzimidazole se sépare en cristaux jaune doré qu'on essore et sèche (F = 235 C).
EXEMPLE 24.
On dissout 2,15 grammes (0,01 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole dans 10 millilitres d'éthanol absolu et ajoute 60 millilitres d'une solution saturée de trinitrophénol (acide picrique); le dipicrate de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimi- dazole précipite immédiatement en cristaux jaune vif qu'on essore, lave à l'éthanol et sèche (F = 204/205 C, déc.).
EXEMPLE 25.
4,3 grammes (0,02 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole sont dissous dans 50 millilitres d'éthano on ajoute 2 grammes d'acétate de cuivre cristallisé dissous dans le mélange constitué par 50 millilitres d'éthanol et 25 millilitres d'eau; on ajoute, peu à peu et en agitant, 20 millilitres de soude N; le dérivé cuivrique du (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimida- zole précipite en une poudre vert olive qu'on filtre, lave et sèche (se décompose.avant fusion).
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Benzimidazole derivatives.
The present invention relates to novel benzimidazoles characterized by the presence of a hydrocarbon group in position 2, said group bearing at least one heterocyclic residue.
Benzimidazoles in which a heterocycle is attached directly in position 2 are, for the most part, known; the novelty of the compounds of the invention consists in the existence of a hydrocarbon bridge between the heterocycle and the benzimidazole.
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Among the compounds of the invention, those bearing a CH2-vicinal group to benzimidazole are particularly advantageous as synthetic intermediates; these compounds differ, by their chemical behavior, from those in which the heterocycle is directly linked; this difference is mainly due to the activity of said methylene group; thus it was possible to note the existence of two basic functions in 2-thiazolylmethylbenzimidazoles, unlike 2-thiazolylbenzimidazoles which have only one basic function; in addition, the thiazolyl-2-methyl-benzimidazoles give vinyl compounds disubstituted by the action of aldehydes, which form part of the present invention;
finally, the presence of the methylene group generally confers a much greater solubility in water and the usual solvents, which is of additional quality by virtue of their greater ease of use.
The products of the invention are defined by the general formula below:
EMI2.1
In this general formula, R1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl or aryl residue which may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more hydroxy groups, alkoxy, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, acylamino and / or alkylthio; the remainder can be linked to the benzimidazole directly or via a group -CO- or -SO2- R2 represents a heterocyclic residue originating from a thiazole, an isothiazole, a thiadiazole, a furan, a pyridine or a thiophene; the heterocycle is attached through any of its carbon atoms;
the other carbon atom (s) carry one or
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hydrogen atoms and / or one or more halogens and / or one or more nitro groups and / or one or more alkyl, aralkyl and / or aryl radicals.
When R2 represents a thlazolyl residue linked by its 4 or 5 position, this residue may carry, in position 2 a carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxy, amino or alkylamino group,
The benzene ring of the benzimidazole carries one or more hydrogen atoms and / or one or more halogens and / or one or more nitro groups and / or one or more alkyl, aralkyl and / or aryl radicals linked directly or through the intermediary of 'a sulfur or oxygen atom.
-Z- represents a saturated hydrocarbon group containing one to four straight chain carbon atoms. or branched, or an ethylenic hydrocarbon group arranged in one of the three forms below in which B represents the benzimidazole of the general formula:
EMI3.1
1 a BC Rz il CH R form in which -R represents a heterocyclic residue as defined for R2 (-R 'being similar or different from R2) or a phenyl residue of which one or more hydrogen atoms may be replaced by one or more halogens and / or one or more hydroxy, alkoxy and / or one or more alkyl radicals.
EMI3.2
a form B #### .'..........-- CH ## R 20 a form BC CH R 2 R in which R represents a hydrogen atom, an alkyl residue containing one to four atoms carbon or an aryl residue (phenyl. or naphthyl) one or more hydrogen atoms of which may be replaced by one or more halogens and / or one or more nitro, alkoxy and / or hydroxy groups and / or one or more alkyl residues ;
R ′ can also represent a benzimidazolyl-2 residue whose hydrogen atom in position 1 can be replaced by a substituent as defined.
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EMI4.1
ni t) C "% t4> Ui ne .1011 (". lotit; etGV> l: lc) 8 d'ly.ll'ï; tlt3 of kernel l \ t) ntjnill1.W can be replaced as it has has been said for the benzimidazole of the general formula, the latter benzimidazole possibly being, in its substitutions, similar or different from the benzimidazole represented by R
In the particular case where R is a benzimidazolyl-2 residue or an aryl residue, substituted or not, R may represent not only a heterocyclic residue as defined for the general formula, but also a phenyl residue of which one or more hydrogen atoms,
may be replaced by one or more halogens and / or one or more nitrc and / or hydroxy groups and / or one or more alkyl residues.
EMI4.2
3 has a form B Ci * ==:., #; C 1 R2 Rn in which R "represents an alkyl, aralkyl or aryl residue, this form being limited to the case where R2 is a thiazolyl-2 residue bearing one or more hydrogen atoms and / or one or more halogens and / or a or nitro groups and / or one or more alkyl, aralkyl or aryl radicals.
The invention also relates to the salts formed between the above-defined compounds and the acids, phenols or mercaptans as well as their derivatives formed with metals.
By way of nonlimiting examples of interesting acids, there may be mentioned hydrohalic, sulfuric, phosphoric, boric, nitric and hexanoferric acids; as organic acids, there may be mentioned, also by way of nonlimiting examples, mono or polycarboxylic acids and mono or polysulfonic acids; organic acids, phenols and mercaptans may have one or more additional functions represented, for example, by one or more halogens and / or one or more hydroxy, nitro, amino, alkylamino and / or acylamino groups.
By way of nonlimiting examples of metals which may be found in the metal derivatives of the invention, it can be
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cited sodium, potassium, lithium, calcium, strontium, magnesium, iron, cobalt, nickel, copper, mercury, lead, silver, gold, zinc, manganese and cadmium, the aetal can appear alone in the compound or, on the contrary, be rlié on the other hand to another element or group of elements as in the case, for example halogenomercuric or uranyl ions.
The products of the invention are active antiparasitic agents, in particular as anthelmintics, antifungals and antibaeutics.
The invention is aimed at their application as a synthetic intermediate and as agents for combating the following harmful living organisms: - Parasitic fungi of the soil, plants, fruits and seeds.
- Parasitic fungi of animals and man.
- Parasitic fungi of food materials.
- Fungi and parasitic bacteria of leather, bowls and materials in general - Parasitic helminths of animals and humans - Pathogenic bacteria of humans, animals and plants.
In this application, the products of the invention can be used in all forms, either alone or in pairs or more; they can also be used in the form of liquid, plastic or solid compositions.
A composition may consist of one or more products of the invention mixed with one or more inert products and / or one or more products having one or more activities similar or foreign to those forming the subject of the invention.
A liquid composition can be, for example, a solution or a suspension or a dispersion in water or in any suitable liquid.
A composition can, for example, be presented under
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form of granules, tablets, agglomerates or doses containing either of these forms.
A plastic composition can, for example, be a solution or a suspension or a dispersion in a plastic body such as a grease, a paraffin, a wax, an oil or a resinous and / or adhesive substance; it can constitute, for example, a liniment, a wax, a varnish, a paint, an ointment, a cream, a balm, an ointment or a plaster.
The compositions can be used, for example, in sprinkling, watering, spreading, irrigating, washing, soaking, nebulizing, vaporizing or fumigating carried out manually or by motorized or non-powered instrumental methods.
. By way of nonlimiting examples, there may be mentioned compositions as follows; - a flour, a yeast, a sugar and / or a flavoring containing one or more products of the invention intended to prevent the formation of mold in bakery, pastry or biscuit products.
- a solution or an emulsion containing one or more products
EMI6.1
of the invention and intended for the treatment dész.fcW tf and. pr: ect,; ::: r citrus fruits, fruits and agricultural products.
- A dry powder containing one or more products of 1-'invention and intended for the treatment of seeds with a view to disinfecting them and ensuring the protection of the young plant after germination. Such a powder may also contain an insecticide and / or a bird repellent and / or a rat poison and / or another antifungal which can act synergistically with the product (s) of the invention.
a powder containing a dispersing agent and one or more products of the invention, the whole being intended for the preparation of drinks for farm animals with a view to protecting them against infectious diseases.
- a food or a food premix containing one or
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products of the invention, the whole being intended for feeding farm animals at the same time as for the prevention in the latter of helminthiases, mycoses and other infectious diseases.
a compound fertilizer or not containing one or more products of the invention intended for soil disinfection and for the treatment or protection of plants by systemic effect.
a liquid containing a propellant, such as a fluorinated hydrocarbon, and one or more products of the invention, the whole allowing the creation of disinfectant aerosols.
a varnish or a paint based on synthetic resins containing one or more products of the invention in order to provide it with disinfectant properties.
- A foaming agent containing one or more products of the invention, the whole constituting a shampoo product having anti-dandruff properties.
The products of the invention can be prepared according to several methods set out below, which are expressly targeted by the invention:
By the action of aromatic orthodiamines,
EMI7.1
slightly substituted, of general formula NH2 0-- NHRl on acids of general formula R2-Z-COOH; one can also use the anhydrides, amides, nitriles, esters or halides corresponding to these acids.
The reaction is preferably carried out in a liquid serving as a solvent or a carrier; it is carried out at temperatures varying according to the products used but generally understood. between 80 and 300 C the reaction gives good yields at atmospheric pressure but can sometimes be improved by the use of a different pressure; catalysts such as, for example, hydrohalic, sulfuric, phosphoric, polyphosphoric or boric acids can be used to promote the reaction.
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2) By action. aromatic orthodiamines defined in 1 on the aldehydes of general formula Rp-Z-CHO. This action. is accompanied or followed by oxidation by atmospheric oxygen or not, or by oxygen carriers such as, for example, mercuric or cupric compounds.
The reaction is preferably carried out in a solvent or liquid carrier; the metal complexes formed between the compounds of the invention and the cations used can be treated so as to separate their constituents either by precipitation of an insoluble derivative of cation such as, for example, a sulphide, the benzimidazole remaining in solution, or by treatment with a stronger complexing agent retaining the metal in soluble form at the time of precipitation of the compound of the invention.
3) By reducing orthonitranilides suitably
EMI8.1
of the general formula: O = N02 .0 =.!. #, '### N ## CO ## Z ## R Rl
The reduction can be carried out by oxygen acceptors such as certain metals such as, for example, tin, zinc, cadmium or iron, such as reducing metal salts such as, for example, those of tin II, iron II or titanium III or, alternatively, as nascent hydrogen and / or in the presence of hydrogenation catalysts. As suitable catalysts, there may be mentioned by way of example, the nickel prepared according to Raney, divided platinum and the other metals of the same family or theirs. oxides.
4) By halogenation of an N-arylcarbonamidine of general formula:
EMI8.2
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in which the aryl radical is suitably substituted and in which 'R2 is limited to a thiazolyl or isothiazolyl residue which may bear; one or more hydrogen atoms and / or one or more alkyl, aralkyl and / or aryl radicals. Secondly, dehydrohalogenation is caused by the action of a base and this results in cyclization such that the carbon atom of the carbonamidine radical becomes that occupying position 2 of the benzimidazole formed.
The N-arylcarbonamidines can be used in the free state or, preferably, in the state of salts with a strong mineral acid; in the latter case, the halogenation can be carried out easily by employing an alkaline hypohalogenite; the reaction is preferably carried out in a solvent or in a liquid carrier; ambient temperature and atmospheric pressure are generally suitable, but different temperatures and pressures can sometimes help improve performance. As bases suitable for dehydrohalogenation, there may be mentioned, for example, the alkali hydroxides and carbonates.
The N-arylcarbonamidines used in the present method of preparation are obtained by the action of aromatic amines and / or of their salts on the nitriles of general formula
R 2 -Z-CH the reaction being carried out in the presence of a catalyst such as, for example, an arylsulfonic acid or an aluminum or zinc halide.
N-arylcarbonamidines can also be prepared by the action of metal arylamides, such as those formed, for example, with alkali metals on compounds having a nitrile group in place of the desired arlcaronamidine group, or by the action of aromatic amines and / or their salts on the carboximidic esters of general formula R2-ZC-OA in which A represents any alkyl residue.
2
NH.
The methods of manufacture of said N-aryclabonamidines are covered by the present invention as well as the compounds obtained
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by these methods.
5) By the action of compounds having, in vicinal positions, carbon, sulfur and nitrogen atoms such as thioamides, thiocyanates, thiocarbamates and thioxamates on suitably substituted benzimidazoles belonging to one of the following two general formulas:
EMI10.1
in which X is a halogen such as a chlorine, a bromine or an iodine and A 'and A "alkyl, aralkyl or aryl radicals, A' possibly also being a hydrogen atom.
The reaction is preferably carried out in a solvent or in an aqueous or non-aqueous liquid support, the reaction temperature may be equal to the ambient temperature but it may also, depending on the case, be lower or higher; atmospheric pressure is generally suitable, but the use of a different pressure can sometimes be advantageous. Good agitation facilitates and activates the reaction. The introduction of a base, preferably weak, acting as an acid acceptor, the formation of the thiazolic ring, this acceptor can constitute all or part of the solvent or support and can also be introduced only at the end of reaction.
The thioamid derivatives used as starting material can be replaced by a mixture containing the corresponding amide derivative and a sulfur vector such as, for example, -phosphorus pentasulfide. The compounds obtained by the previous method of manufacture have the formulas below. after:
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in which the benzene rings and R1 are as they have been defined in the general formula; Y represents a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl or aryl residue, or an amino, alkylamino, hydroxyalkoxy or alkoxycarbonyl group depending on the reagent employed.
The decarboxylation of compounds bearing an alkoxycarbonyl group in position 2 of the thiazole can be obtained by simple heating of the corresponding carboxylic acid; walls decarboxylation takes place even at room temperature.
6) By the action of an aldehyde of the R2CHO form on a benzimidazole of the B-CH2-R ', B, R' and R2 form with the above-mentioned meanings; the reaction can be carried out by simply heating the constituents together to temperatures between 100 and 250 C; the presence of an anhydride such as, for example, acetic anhydride, generally makes it possible to reduce the temperature necessary for the condensation; the reaction is carried out, or not, in an inert liquid serving as a solvent or a support such as, for example, an organic acid, an alcohol, a hydrocarbon or an ether-oxide.
Normal pressure is most often suitable but a different pressure can be used, for example a higher pressure, in order to decrease the duration of the operation.
When operating with an unsubstituted bezimidazole
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position 1 and in the presence of an organic acid anhydride, the compound formed carries, in position 1, an acyl radical corresponding to the anhydride present.
It is easy to switch from a 1-acyl derivative to the corresponding 1-H derivative by simple hydrolysis,
7) By the action of an aldehyde of the form R.CHO on a benzimidazole of the form B-CH2-R2 'B, R and R2 having the meanings set out above, the reaction is carried out under the conditions described. in 6.
8) By the action of a 2-formylbenzimidazole B-CHO on a thiazole of the form R2-CH2-R B, R "and R2 having the above-mentioned meanings; the reaction is carried out under the same conditions. tions described in 6.
9) The compounds of the invention, in which R1 is a hydrocarbon-based substituent, can generally be obtained by starting from N-substituted aromatic orthodiamines according to modes 1 and 2, from -substituted orthonitranilines according to mode 4 or from benzimidazoles already substituted in position 1 according to modes 5 to 8.
These compounds can also be prepared from benzimidazoles in which position 1 is occupied by a hydrogen atom or, preferably, from their metal derivatives, that is to say bearing, in position 1, a metal. alkali metal, a silver atom or a halogenomercuric group, it suffices to treat these products with the halogenated compound corresponding to the hydrocarbon residue to be fixed; one can also use another strong acid ester such as, for example, a sulfate. The present method of preparation is generally applicable to compounds which must have, in position 1, an alkyl, alkenyl, aralkyl or aralkenyl residue which may or may not bear substituents other than hydrogen.
10) The products of the invention, in which R1 is an acyl residue, can be obtained as -described in modes 5 to 8 from benzimidazoles already acylated in position 1 or
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by the action of anhydrides or acid halides on suitably substituted benzimidazoles bearing, in position 1, a hydrogen atom. The reaction is preferably carried out in an inert liquid serving as a solvent or support and in the presence of an acid acceptor such as a base; this acceptor can constitute all or part of the solvent or support. We can also operate on a metal derivative as described in 6.
11) The products of the invention, in which R 1 is an organic sulfonyl residue can be obtained as described in modes 5 to 8 from benzimidazoles already sulfonylated in position 1 or by the action of organic sulfonyl halides of general formula A.SO2S in which X is halogen and A.SO2- the desired radical in position 1, on suitably substituted benzimidazoles in which R 1 is hydrogen. The reaction is carried out as in mode 10; one can also operate on a metallic derivative as in mode 9.
12) The salts in which the cation originates from a compound of the invention are obtained by the action of organic or mineral acids, phenols or mercaptans on the free bases of the invention.
13) The free bases of the invention can be obtained in particular by the action of strong bases in a calculated amount - on the salts in which the cation is obtained from a compound of the invention.
14) The metal compounds of the invention are obtained by the action of oxides, hydroxides, alkoxides, salts or other metal compounds on the benzimidazoles having the desired substituents; the alkaline derivatives are preferably formed in an anhydrous medium using, for example, methoxides, ethoxides, hydrides or amides; the non-alkaline derivatives can be obtained not only from benzimidazoles but also from their alkaline derivatives; the reaction is carried out in water or in another aqueous solvent or not chosen so, by
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example, to allow precipitation of the derivative formed.
15) The compounds in which R1 is a group -CH (OH) -CX, X, representing a chlorine or bromine atom indiscriminately, can be prepared by the action of the hampered trihalo acetaldehydes, their hydrates or their alcoholates to suitably substituted benzimidazoles in which R 1 is hydrogen. The reaction is carried out by mixing the reagents in any order and in equivalent amounts or with an excess of one of them. The operation is preferably carried out in an inert liquid serving as a solvent or a support such as, for example, a hydrocarbon, an ether-oxide, an oxygenated heterocycle or a halogenated hydrocarbon.
The reaction can already take place at room temperature, but it is preferable to operate at a higher temperature such as, for example, that of the reflux of the solvent or support in order to complete or improve the reaction. When using a hydrate of trihalogenated acetaldehyde, it is advisable to remove the water during the operation, for example by azeotropic distillation.
16) The invention further relates to a process for the manufacture of (thiazolyl-4) acetonitrile, a raw material used in mode 4, said process consisting in the action of a hydrocyanic salt on a halomethyl-4. thiazole. The reaction is preferably carried out in a solvent or liquid support such as, for example, water, alcohols, glycols, glycerol, pyridic bases and / or N, N-dialkyllamides; water should be used with caution because of the easy hydrolysis of 4-halomethyl thiazoles; it is preferable to add another immiscible solvent to the water with a view to removing the halogen derivative from its hydrolysing action.
It is generally advisable to operate at a temperature above room temperature such as, for example, that of the reflux of the solvent or liquid support; atmospheric pressure is most often suitable but a higher pressure can be used for the purpose, for example, of reducing or eliminating the solvent
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or support or to decrease the reaction time. When operating with 4-chloromethyl or 4-bromomethyl thiazole, the addition of alkali iodide can be made in order to complete the reaction.
The examples below are given by way of illustration of the methods of the invention; they do not limit it in any way.
.EXAMPLE 1
10.8 g (0.1 mol) of powdered orthophenylenediamine and then 17.1 g (0.1 mol) of ethyl (thiazolyl 4) acetate are introduced into 250 g of polyphosphoric acid. It is heated slightly to reach 125 C which is maintained for one hour; it is then heated more strongly so as to reach 200 ° C. in about an hour and then the latter temperature is maintained for a further two hours; it is left to cool to around 100 ° C. and poured into the mixture consisting of 500 g of ice and 200 ml of water. 100 ml of ammonia are added then the neutralization is completed with a 20 Bé sodium hydroxide solution with good stirring; the addition is stopped between pH 7 and 8 and left to stand in a cool place overnight.
The precipitate is separated by filtration and dissolved in 200 ml of boiling ethyl acetate; the boiling solution is treated with decolorizing charcoal then filtered and cooled; obtains a precipitate of (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole (F = 144/145 C)
The same compound is obtained when ethyl (thiazolyl-4) acetate is replaced by (thiazolyl-4) acetamide or (thiazolyl-4) acetonitrile or (thiazolyl-4) acetyl chloride.
EXAMPLE 2.
In 200 ml of ethanol 10.8 g of orthophenylene- .: diamine (0.1 mole) are dissolved and 12.7 g of (thiazoy acetaldehyde (0.1 mole) are added; the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes; the mixture is brought to reflux and a solution of 25 g of cupric sulfate pentahydrate (0.1 mol) in 500 ml of water is introduced; the pH is brought to between 6 and 7 by adding sodium hydroxide; cooled to temperature
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ture ambient and filter the greenish precipitate on paper; the precipitate is transferred into 300 ml of ethyl acetate. It is brought to reflux and a stream of hydrogen sulfide gas is passed until refusal.
It is filtered at boiling point to remove the cupric sulphide and the filtrate is cooled; fine crystals of (thiazolyl-
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4) 2-methylbenzimidazole (F = 1 /, / I / b).
EXAMPLE 3.
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134 grams of 4-chloromethyl thiazole are introduced into 200 ml of N, N-dimethylforaiainide, then 60 g (1.2 mol) of powdered sodium cyanide; the temperature is maintained between 105 and 110 C for two hours with stirring; cools to room temperature and filters to remove salts. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue, cooled, is taken up in 200 ml of benzene; onfilter to remove the rest of the salts. The benzene is then distilled off and the residue is rectified under vacuum. This gives (thiazolyl-4) acetonitrile
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(Eb3 = 100/105 C), EXAMPLE 4.
9.3 grams (0.1 mol) of aniline and 12.4 grams of (thiazolyl-4) acetonitrile in 50 milliliters of trichloroethane are treated, with good stirring, per 13.3 grams (0.1 mol) of chloride. anhydrous aluminum powder; the temperature rises by itself and reaches around 70 C; when the temperature does not rise any more, it is gently heated to obtain a reflux which is maintained for one hour.
Cooled to room temperature and added 150 milliliters of 5M sodium hydroxide solution with stirring; it is left to stand and then the aqueous layer is removed; the organic layer is washed with cold water and dried over potassium carbonate; the trichloroethane is removed by distillation under reduced pressure; (4-thiazolyl) -2N-phenyl acetamidine is obtained, which is treated in the crude state with a mixture containing 125 milliliters of methanol and 100 milliliters of normal hydrochloric acid; we add a
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solution containing 0.1 mole of sodium hypochlorite in approximately
50 milliliters of water; after about ten minutes there is added a saturated aqueous solution containing 12.7 grams (0.12 mol) of sodium carbonate; stirring is maintained and refluxed for thirty minutes.
The (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole is cooled and separated by filtration; recrystallized from ethyl acetate (M = 142/143 C)
EXAMPLE 5. z. ¯¯¯¯¯¯
25.3 grams (0.1 mole) of (bromo-3-acetonyl) -2 benzimidazole are treated under stirring with 6.7 grams (0.11 mole) of thioformamide and 6 large pieces of fine powdered chalk in
250 milliliters of ethanol while maintaining the temperature at around 10 ° C. for one hour; the temperature is gradually raised to reach 35 and 40 C in two hours; hold for an hour then bring to a gentle boil for
15 minutes ; the boiling solution is filtered then the alcohol is removed by distillation under reduced pressure.
It is recrystallized twice from ethyl acetate to obtain (4-thiazolyl) 2-methylbenzimidazole (F = 14/3144 C)
EXAMPLE 6.
14.6 grams (0.1 mole) of 2-ethylbenzimidazole and 9.6 grams (0.1 mole of furfural in 100 milliliters of acetic anhydride are treated at slight reflux for 5 hours; then 80 are removed. milliliters of anhydride by distillation under normal pressure; the remaining brownish syrup is treated for two hours in 200 milliliters of N hydrochloric acid; add a little decolorizing carbon and filter; the orange filtrate obtained is cooled and neutralized to pH 8 by addition of ammonia; it precipitates a thick oil which is separated and taken up in ethanol diluted to 50% boiling; filtered and allowed to cool;
it separates the [(furyl2-) ¯¯2 methyl-1 vinyl / -2 benzimidazole in the form of an almost white powder (F = 173/174 C)
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EXAMPLE 7.
Treated at slight reflux for 3 hours. 21.5 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-.) Methyl-2 benzimidazole and 9.6 grams (0.1 mole) of furfuraldehyde in 100 milliliters of acetic anhydride and finished as in Example 6; the [(furyl-2) ¯2 (thiazolyl-4) -1 vinyl] -2 benzimidazole is obtained in the form of a more or less pinkish white powder (M = 206/207 C).
EXAMPLE 8.
21.5 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole and 13.6 grams (0.1 mole) of anisaldehyde in 80 milliliters of acetic anhydride are treated at slight reflux for 3 hours; the resulting brownish liquid is introduced over approximately 30 minutes into 500 millite s of boiling N hydrochloric acid; keep the boil for 3 hours and add a little decolouring charcoal; filtered and neutralized with ammonia; [(4-methoxyphenyl) -2 (thiazoyly-4) -1 vinyl [-2 benzimidazole is obtained in the form of a white powder more or less orange (F = 226/227 C).
¯ EXAMPLE 9.
21.5 grams (0.1 mole) of (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole are treated at slight reflux for 2 hours per 12.2 grams (0.1 mole) of salicylaldehyde in 150 milliliters of acetic anhydride. ; 125 milliliters of anhydride are removed by distillation under normal pressure and then 500 milliliters of N hydrochloric acid are added and refluxed for 2 hours; add a little bleaching charcoal and filter; cools and adds ammonia until pH 9 persists. Stirred at this pH for 2 hours'puis the precipitate -formed; it is washed with water, dried and obtained [(2-hydroxyphenyl) -2 (thiaozly-4) ¯1 vinyl- / -2 benzimidazole in the form of a greyish powder (F = 230/231 C)
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EXAMPLE 10.
The procedure is as in Example 9, replacing the salicylaldehyde with vanillin; obtains the [) hydroxy-4 methoxy-
3 phenyl) -2 (thiazolyl-4) -1 vnyl] -2 benzimidazole in the form of a yellowish powder (M = 212/213 C).
EXAMPLE 11.
21.5 grams (0.1 mol) of (thiazoly-4-) methyl-2-benzimidazole and 15.1 grams (0.1 mol) of p-nitrobenzaldehyde in 125 milliliters of anhydride are treated at slight reflux for two hours. acetic; 100 milliliters of acetic anhydride are then removed by distillation under normal pressure; syrupy residue is placed in a vacuum oven; obtains acetyl-1 [4-nitro phenyl) -2 (thiazolyl-4) -l vinyl] 2 benzimidazole in the form of a greenish crystalline product (F = 180/181 C
EXAMPLE 12.
Slight reflux is treated for 3 hours 21.5 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) methyl-2 benzimidazole and 15.1 grams (0.1 mol) of m-nitrobenzaldehyde in 100 milliliters of acetic anhydride ; 80 milliliters of anhydride are distilled and the residue is poured into 200 milliliters of cold water; vigorously stirred until all of the greyish precipitate has taken on a crystalline form; spin, wash with water and dry the acetyl-1 C (nitro-3 phenyl) -2 (thiazoly104) -1 vinyl [2-benzimidazole in the form of a light gray crystalline powder (F = 236 / 237 C)
EXAMPLE 13.
39 grams (0.1 mole) of acetyl-1 are treated. [(4-nitrophenyl) -2 (4-thiazoly) -1 vinyl¯7-2 benzimidazole under reflux in 2 liters of N hydrochloric acid until complete dissolution; filtered boiling and allowed to cool the filtrate; hydrochloride
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p (4-nitrophenyl) -2 (4-thiazolyl) -1 vinyl-¯7-2 benzimidazole separates into yellow crystals which are filtered off, washed with cold water and dried (Mp = 275/276 C).
EXAMPLE 14.
21.5 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole are treated per 14.1 grams (0.1 moles) of p-chlorobenzaldehyde in 125 milliliters of acetic anhydride which is maintained at slight reflux for 2 hours; the resulting brownish liquid is introduced over about 30 minutes into 2 liters of boiling N hydrochloric acid; boiling is maintained for one hour then adds a little decolorizing charcoal and boiling filter; the hydrochloride of ([(4-chloro-phenyl) -2 (thiazoly-4) vinyl¯7 -2 benzimidazole is allowed to cool and separates into buff white crystals which are filtered off, washed with cold water and dried (F = 278/280 C)
EXAMPLE 15.
21.5 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole are treated at 110 C for one hour per 19.6 grams (0.1 mole) of dinitro-2,4-benzaldehyde in 100 milliliters acetic anhydride; the resulting orange-red liquid is introduced over approximately 30 minutes into a liter of boiling N hydrochloric acid; boiling is maintained for 2 hours, filtered, allowed to cool and neutralized with ammonia. [(2,4-dinitrophenyl) -2 (thiazolyl-4) -2 vny [2 benzimidazole 'is obtained in the form of a golden yellow powder (Mp = 218 C, dc) EXAMPLE 16.
2.15 grams (0.01 mole) of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole and 1.06 grams (0.01 mole) of benzaldehyde are mixed in a small 10-milliliter autoclave; autoclave in an oil bath heated to 190/200 C and leave so for 10 minutes; we remove the autoclave and cool it
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in a cold water bath; the resulting mass is recrystallized from extended ethanol to give [phenyl-2 (thiazoly-04) 1; vinyl¯7-2 benzimidazole as a white powder (Mp = 210 C). ;
EXAMPLE 17.
21.5 grams (0.1 mol) of (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole in 200 milliliters of trichlorethylene are freshened with 15.3 grams (0.15 mol) of acetic anhydride for one hour at reflux; then distilled under reduced pressure until an oily amber residue is obtained; this is taken up in ether and filtered; place in the refrigerator at -10 C; 1-acetyl (4-thiazolyl) 2-methylbenzimidazole crystallizes to a white product (Mp = 88/89 C).
EXAMPLE 18.
34.8 grams (0.1 mole) of [(4-nitro phenyl) -2 (thiazolyl-4) -1 vinyl] -2 benzimidazole in 250 milliliters of toluene are treated per 5.4 grams (0.1 mole) sodium methoxide in 25 milliliters of hot methanol; the methanol is removed by distillation of the toluene / methanol azeotrope until complete disappearance from the reaction medium; 8.6 grams (0.11 mole) of acetyl chloride are then added over approximately 15 minutes; the mixture is refluxed for one hour, then the toluene is removed by distillation under reduced pressure; it is washed with water and dried to obtain acetyl-1 [(4-nitro phenyl) -2 (thiazolyl-4) -1 viyl] -2 benzimidazole in the form of a greenish yellow crystalline powder (F = 186/187 C).
EXAMPLE 19.
21.5 grams (0.1 mole) of (4-thiazolyl) methylbenzimidazole are treated with 14.8 grams (0.1 mole) of chloral in 400 milliliters of boiling water; after 15 minutes, the mixture is left to cool slowly; the (1-hydroxy-2,2,2-ethyl) -l (4-thiazolyl) -2-methylbenzimidazole is deposited in the form
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white needles that are wrung out and dried (F = 116/117 C)
EXAMPLE 20.
21.5 grams (0.1 mol) of (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole are dissolved in 100 milliliters of anhydrous ethanol; 25 milliliters of concentrated hydrochloric acid (d = 1.18) are added with vigorous stirring; after a few minutes there is solidification; diluted with 200 milliliters of dioxane, filtered off, washed with dioxane and dried; the dihydrochloride of (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole is obtained in the form of white needles (F = 206 C).
EXAMPLE 21.
33.3 grams (0.1 mol) of pphenyl-2 (4-thiazoly) -1 vinyl¯7-2 benzimidazole are introduced in 100 milliliters of absolute methanol and a stream of hydrochloric gas is passed until an equal increase in weight. to 4 grams; stirred for 15 minutes then filtered off and washed with a little methanol; it is dried and the hydrochloride of [phenyl-2 (thiazoly1-4¯1 viny] -2 benzimidazole is obtained in the form of a creamy white crystalline powder (Mp = 266/267 C).
EXAMPLE 22.
21.5 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole and 13.8 grams (0.1 mole) of salicylic acid are intimately mixed; it is brought to an oil bath at around 160 ° C. while stirring for about ten minutes; the glassy mass obtained which crystallizes slowly is cooled; thus obtaining mcnosalicylate 'of (4-thiazoly) methyl-2-benzimidazole (F = 98 C).
EXAMPLE 23.
2.96 grams (0.01 mole) of [(furyl-2) -2 (thiazoly-4) -1 vinyl¯ / -2 benzimidazole are dissolved in a few milliliters of absolute ethanol; 30 milliliters of a saturated solution are added
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trinitrophenol (picric acid) in absolute ethanol; the
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picrate of '(furyl-2) -2 (thiazolyl-4) -1 vinyl-2 benzimidazole separates into golden yellow crystals which are filtered off and dried (Mp = 235 ° C.).
EXAMPLE 24.
2.15 grams (0.01 mole) of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole are dissolved in 10 milliliters of absolute ethanol and 60 milliliters of a saturated solution of trinitrophenol (picric acid) are added; the dipicrate of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole immediately precipitates in bright yellow crystals which are filtered off, washed with ethanol and dried (Mp = 204/205 C, dec.).
EXAMPLE 25.
4.3 grams (0.02 mole) of (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole are dissolved in 50 milliliters of ethanol, 2 grams of crystallized copper acetate dissolved in the mixture consisting of 50 milliliters of ethanol are added and 25 milliliters of water; little by little and with stirring, 20 milliliters of N soda are added; the cupric derivative of (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole precipitates into an olive-green powder which is filtered, washed and dried (decomposes before melting).