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Nouveaux benzimidazoles
La présente invention est relative à des dérivés nouveaux du benzimidazole auxquels il a été reconnu des propriétés anti parasitaires particulièrement intéressantes en raison de leur répartition sur un très large spectre.
Les produits de l'invention ont pour point commun une subol tution hétérocyclique en position 2, l'hétérocyole étant rattaché au benzimidazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe hydrocarboné pouvant porter un radical hydroxy.
Les produits de l'invention répondent à l'une des formules générales qui suivent :
EMI1.1
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Dans cette formule 1, R représente un radical carboxy (-COOH), sulfo (-SOH), halogènosulfonyle (-SO2X) ou carbonhydrazide (-CO.NH.NH2); R peut également représenter un radical sulfonamide (-S02NH2 et SONH.R') ou sulfonamido (-NH.S02R') dans lequel R' est un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle, aryle ou hétérocyclique; ce reste peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, alcoxy, mercaptan, alcoylmercapto, nitro, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, alcoylamino et/ou acylamino;
R peut aussi représenter un radical alcoxycarbonyle; le substi- tuant R est situé en position quelconque sur le noyau benzénique du benzimidazole, la position 5 ou 6 étant toutefois la position préférée de l'invention.
R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, 1- nyle, aralcoyle, aralcènyle, aryle ou hétérocyclique; ce roste peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro, hydroxy, alcoxy, mercaptan, alcoylmercapto, oarboxy, alcoxycarbonyle, amino, alcoylamino et/ou acylamino; il peut être relié à l'atome, d'azote du benzimidazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe CO ou SO2.
R2 représente un hétérocycle à cinq éléments dont un atome de soufre et un ou plusieurs atomes d'azote relié par l'un de ses atomes de carbone directement au benzimidazole ou par l'intermé- diaire d'un groupe hydrocarboné contenant un à quatre atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, saturée ou possédant une liaison éthylénique; le ou les autres atomes de carbone de cet hétérocycle portent un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des groupes amino, alcoylamino, acylamino, nitro, hydroxy, alcoxy, carboxy et/ou alcoxycarbonyle et/ou un ou des restes alcoyle, aralcpyle et/ou aryle; ces restes peuvent porter une fonction alcool, phénol ou éther-oxyde.
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EMI3.1
Dans cette formule 2, Rla représente l'une des substitutions suivantes ; - un radical -CH2.CH2.SO2.O.R dans lequel R peut être un reste alcoyle, aralcoyle ou aryle; ce reste peut avoir in ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou alcoxycarbonyle; - un radical -SO2.R' dans lequel R' peut être un reste alcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique; ce reste peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halo- gènes et/ou un ou des groupes nitro, nydroxy, alcoxy, mercaptan, alcoylmercapto, carboxy, alcoxy@arbonyle, amino, alcoylamino et/ou acylamino;
- un radical hydrocarboné de deux à vingt atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, saturée ou possédant une liaison éthy- lénique et portant, en position quelconque, un groupe carboxy (-COOH), carbonhydrazide (-CO.NH.NH2) ou alcoxycarbonyle (-COOR") dans lequel R" représente un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle ou aralcényle; le radical est relié à l'atome d'azote du benzimi- dazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe CO; - un radical hydrocarboné saturé contenant trois à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée ou en cycle fermé, et portant deux à cinq groupes hydroxy;
EMI3.2
- un radical -CH 2-(CH-0-CH ) -CH-OH dans lequel n représente un Ril RÉ, nombre quelconque pouvant, notamment, être nul et R"'un atome d'hydrogène ou un reste méthyle, éthyle ou phényle;
- un radical furannosyle ou pyrannosyle dérivant, par perte d'un.., groupe hydroxy, d'un aldose ou d'un cétose sous l'une de leurs
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deux formes oxydiques; les autres groupes hydroxy du radical peuvent être libres ou estérifiés par un ou des acides organiques;
R2 représente une substitution telle qu'elle est définie pour la formule 1 ;
Le noyau benzénique du benzimidazole porte un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro, hydroxy et/ou mercaptan et/ou un ou des restes alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle et/ou aryle relié au noyau dired- tement ou par l'intermédiaire d'un atome de soufre ou d'oxygène.
EMI4.1
Dans cette formule 3, Rlb représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle ou aryle relie à l'atome d'azote du benzimidazole directement ou par l'intermé- diaire d'un groupe CO; le reste peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un.ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro, hydroxy, alcoxy, mercaptan, alcoylmercapto, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, alooylamino et/ou acylamino;
R2a représente un hétérocycle thiazole relié directement au benzimidazole par un de ses atomes de carbone en position 4 ou 5; l'atome de carbone en position 2 du thiazole porte un groupe carboxy, alcoxycarbonyle ou nitrile ;
Le noyau benzénique du benzimidazole porte les substitutions indiquées pour la formule 2;
il peut également porter un radical hétérocyclique quelconque.
EMI4.2
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Dans cette formule 4, Rlb représente une substitution telle qu'elle a été définie pour la formule 3;
R2 représente une substitution telle qu'elle a été définie pour la formule 1, l'hétérocycle étant, toutefois, obligatoire- ment relié au benzimidazole par l'intermédiaire du groupe hydro- carboné.
Le noyau benzénique du benzimidazole porte les substitutions indiquées pour la formule 2 ; peut également porter un radical hétérocyclique quelconque ou un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire.
EMI5.1
Dans cette formule 5, n peut être compris entre 0 et 3 inclu- sivement ;
Ra représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle ou aryle ; reste peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplaces par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, alcoxy et/ou nitro;
R1c représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle ou aryle pouvant avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halo- gènes et/ou un ou des groupes hydroxy, nitro, alcoxy et/ou alcoylmercapto;
R2b représente un hétérocycle 4 cinq éléments dont un atome de soufre et un ou plusieurs atomes d'azote relié par l'un de ses atomes de carbone ;
cet hétérocycle porte, sur son ou ses autres atomes de carbone, un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des restes alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle et/ou aryle et/ou un ou des groupes hydroxy, alcoxy, nitro et/ou alcoylmercapto;
Le noyau benzénique du benzimidazole porte un ou des atomes
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d'hydrogène et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, nitro, carboxy et/ou alcoxycarbonyle et/ou un ou des restes alcoyle, alcényle, aralcoyle, araloényle et/ou aryle relié au noyau directement ou par l'intermédiaire d'un atome de soufre ou d'oxygène.
EMI6.1
Dans cette formule 6, Rld et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle ou aryle pouvant avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un.ou des halogènes et/ou un ou des groupes hydroxy, nitro, alcoxy et/ou alcoylmercapto;
R2 représente une substitution telle qu'elle a été définie pour la formule 1;
X- représente un anion constitué par le reste d'un acide minéral ou organique, d'un phénol ou d'un mercaptan;
Le noyau benzénique du benzimidazole porte les substitutions indiquées pour la formule 2; il peut également porter un radical hétérocyclique quelconque.
EMI6.2
Dans cette formùle 7, Rle représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle, aryle ou hété- rocyclique ; ce reste peut avoir un ou plusieurs de ses atomes
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d'hydrogène remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro, hydroxy, alcoxy, mercaptan, alcoylmercapto, amino, alcoylamino, acylamino, carboxy et/ou alcoxycarbonyle; il peut être relié à l'atome d'azote du benzimidazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe CO ou SO2;
R2c représente un hétérocycle thiazole relié par son atome d'azote au benzimidazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe hydrocarboné contenant un à quatre atomes de carbone sous la forme d'une chaîne droite ou ramifiée, saturée ou possédant une liaison éthylénique;
les atomes de carbone du thiazole peuvent porter un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des groupes nitro, hydroxy, mercaptan, carboxy, alcoxycarbonyle et/ou acylamino et/ou un ou des restes alcoyle, alcényle, aralcoyle, aralcényle et/ou aryle reliés directement ou par l'in@@rméciaire d'un atom de soufre ou d'oxygène;
X- représente un anion constitué par le reste d'un acide minéral ou organique, d'un phénol ou d'un mercaptan;
Le noyau benzénique du benzimidazole porte les substitutions indiquées pour la formule 2.
Appartiennent également à l'invention les sels formés entre les composés définis par les formules 1 à 5 inclusivement et les acides minéraux, les acides organiques, les phénols ou les mer- captans. A titre d'exemples non limitatifs d'acides minéraux, il peut être cité los acides halchydriques, sulfurique, phosphorique, borique, nitrique et hexacyanoferriques; comme acides organiques, il peut être cité, également , titre d'exemples non limitatifs, les acides mono ou polycarboxyliques et les acides mono ou poly sulfoniques; les acides organiques, les phénols et les mercaptans peuvent posséder une ou des fonctions annexes représentées, par exemple, par un ou des halogènes, et/ou un ou des groupes hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, et/ou acylamino.
Appartiennent également à l'invention les sels formés entre .les composés définis par les formules 1 à 5 inclusivement, dans
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lesquels on trouve un groupe carboxylique ou sulfonique, et les bases organiques, l'ammoniac ou les métaux.
Appartiennent également à l'invention les produits dans les- quels un métal quelconque est attaché à un atome d'azote de l'un des benzimidazloes susdéfinis.
A titre d'exemples non limitatifs de métaux pouvant se trouver dans les sels ou les dérivés métalliques de l'invention, il peut être cité le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le strontium, le magnésiu m, l'aluminium, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le mercure, le plomb, l'argent, l'or, le zinc, le manganèse et le cadmium; le métal peut figurer seul dans le composé ou, au contraire, être relié d'autre part à un autre élément ou groupe d'éléments comme dans le cas, par exemple, des ions halogénomerouriques ou uranyle.
Les produits de l'invention sont des agents antiparasitaires très efficaces contre de nombreux organismes vivants nuisibles ; leurs propriétés varient, bien entendu, d'un produit l'autre en fonction des substitutions mais leur activité permet d'une manière générale la destruction des helminthes parasites comme, notammeht, les anguillules, ascarides, ankylostomes, trichines et eustron- gylus responsables de maladies du tractus gastro-intestinal, du tractus urinaire ou de'la peau tant chez l'homme que chez de nombreux animaux tels que le cheval, les bovins et les ovins.
Les produits portant, en position 1, un radical provenant d'un sucre ou d'un polyol sont particulièrement adapté 4 cette application en raison de leur solubilité permettant leur pénétra- tion plus rapide dans les liquides biologiques.
Les produits de l'invention sont également.des agents anti- fongiques très efficaces contre de nombreuses espèces de champi- gnons responsables de maladies,chez l'homme ou chez l'animal, comme les aspergilloses, les trichophyties, les microspoties, les pityriasis, les épidermophyties et les cryptococcoses.
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Les produits de l'invention sont actifs contre divers cham- pignons pathogènus du sol et des plantes tels que, par exemple, les espèces du type Fusarium, Pythium, Rhizoctonia, Alternaris, Erysiphé, Monilia, Colletotrichmm, Venturia, Cercospora, et Sclerotinia,
De nombreux saprophytes responsables de dégradation du bois, du cuir, des textiles, des peintures et autres matériaux sont efficacement combattus par les produits de 'l'invention.
L'apparition de champignons connus sous le nom de moisissures comme ceux qui poussent sur le pain, la viande, le poisson, les légumes, le fromage, les graisses, les crèmes, les confitures, etc, est facilement évitée par l'emploi des produits de l'invention.
Des propriétés antibactériennes ont été notées chez certains produits de l'invention et notamment chez ceux portant une fonc- tion sulfonamide.
Des propriétés antivirales ont également été observées chez certains produits de l'invention et notamment parmi ceux appar- tenant à la formule 5.
Un avantage intéressant des produits de l'invention réside dans leur très faible toxicité.
L'invention vise 7.'utilisation des produits en vue. des applications ci-dessus indiquées; ils peuvent être employés seuls ou réunis par deux ou plus ; ilspeuvent aussi être employés sous forme de compositions liquides, plastiques ou solides.
Une composition peut être constituée par un ou plusieurs produits de l'invention, soit seuls, soit en mélange avec un ou plusieurs produits inertes et/ou un ou des produits possédant une ou des activités similaires ou étrangères celles faisant l'objet de 1'invention.
Une composition liquide peut être, par exemple, une solution ou une suspension ou une dispersion dans l'eau ou dans un liquide approprié quelconque.
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Une composition solide peut, par exemple, être présentée sous forme de poudre, de granulés, de comprimés, d'agglomérés ou de doses contenant l'une ou l'autre de ces formes,
Une composition plastique peut, par exemple, être une solution ou Une suspension ou une dispersion dans un corps plas- tique tel qu'une graisse plus ou moins compacte ou un liquide de viscosité élevée de façon à constituer, par exemple, un liniment, une pommade, une crême, un baume, un onguent ou un emplâtre.
Les compositions peuvent être employées, par exemple, pour des aspersion, arrosages, épandages, irrigations, lavages, nébulisations, vaporisations ou fumigations effectués manuellement ou par des procédés instrumentaux motorisés ou non. En thérapeu- tique interne, les compositions peuvent être employées en inges- tions ou en injections ou suivant tout autre mode de pénétration.
A titre d'exemples non limitatifs, il peut être cité des compositions comme suit ; - une farine, une levure, un sucre et/ou un aromatisant contenant un ou des produits de l'invention destinés à éviter la formation de moisissures dans les produits de boulangerie, de patisserie ou de biscuiterie; une telle composition permet l'action de la levure tout en étant plus efficace contre les moisissures que les produits connus tels que les propionates; elle n'affecte ni ' l'arome, ni l'odeur, ni le volume des pains, gateaux ou biscuits la contenant.
- un agent moussant contenant un ou des produits de l'invention, le tout constituant un produit pour shampooing possédant des propriétés antipelliculaires.
- une huile lubrifiante contenant un agent dispersant et un ou des produits de l'invention, le tout constituant un produit de base pour la préparation d'une émulsion stable destiné à la lubrification des machines coupant ou travaillant les matériaux métalliques,
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- un aliment, ou un prémélange alimentaire, contenant un ou des produits de l'invention, le tout étant destiné à l'alimentation des animaux domestiques en même temps qu'à la prévention chez ceux-ci des helminthiases et des mycoses.
- un engrais composé ou non contenant un ou des produits de l'invention destinés à la désinfection du sol et au traitement ou à la protection des plantes par effet systèmique.
- un liquide contenant un agent propulsif, tel qu'un hydrocarbure fluoré, et un ou plusieurs produits de l'invention, le tout permettant la création d'aérosols désinfectants.
- une peinture à base de résines synthétiques durcissables contenant un ou plusieurs produits de l'invention en vue de lui procurer des propriétés fongicides.
Les produits de l'invention peu@@nt être préparés suivant plusieurs modes exposés ci-aprés :
1 . Par l'action des orthodiamines aromatiques oonvenable- ment substituéessur les acides de formule générale R.COOH dans laquelle R représente le radical désiré en position 2 du benzimi- dazole; on peut aussi utiliser les anhydrides, amides, nitriles, esters ou helogènures correspondants ces acides.
La réaction est effectuée préférablement dans un liquide servant de solvant ou de support ; est réalisée , des températures variant suivant les produits mis en oeuvre mais généralement comprises entre 80 et 300 C; la réaction donne des bons rendements sous la pression atmosphérique mais peut parfois ttre améliorée par l'emploi d'une pression différente; des catalyseurs tels que, par exemple, les acides halohydriques, sulfurique, phosphorique, polyphosphorique ou borique peuvent être utilisés pour favoriser la réaction..
2 . Par l'action des orthodiamines aromatiques convenable- ment substituées sur les aldéhydes de formule générale R. CHO dans laquelle R représente le radical désiré en position 2 du benzimi- dazole. Cette action est accompagnée ou suivie d'une oxydation
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par l'oxygène,atmosphérique ou non, ou par des vecteurs d'oxygène tels que, par exemple, les composés mercuriques ou cuivriques.
La réaction est effectuée préférablement dans un solvant ou un support liquide ; les complexes métalliques formée entre les com- posés de l'invention et les cations utilisés peuvent être traités de façon à séparer leurs constituants soit par précipitation d'un dérivé insoluble du cation, le benzimidazole restant en solution, soit par traitement avec un complexant plus fort conservant le métal sous forme soluble au moment de la précipitation du composé de l'invention.
3 . par réduction des orthonitionilides formées par la con- densation des orthonitranilines convenablement substituées sur les acides de formule générale R.COOH dans laquelle R représente le radical désiré en position 2 du benzimidazole. La réduction peut être réalisée par des accepteurs d'oxygène comme certains métaux tels que, par exemple, l'étain, le zinc, le cadmium ou le fer, comme les sels métalliques réducteurs tels que, par exemple, ceux de l'étain II, du fer II ou du titane III, ou, encore, comme l'hydrogène naissant et/ou en présence de catalyseurs d'hydrogè- nation. Comme catalyseurs convenables, il peut être cités 4 titre d'exemple, le nickel préparé selon Raney, le platine divisé et les autres métaux de la même famille ou leurs oxydes.
4 . Par halogènation d'une N-arylcarbonamidine dans laquelle le radical aryle est convenablement substitué et dans laquelle, également, l'atome do carbone du radical carbonamidine est relié au radical désiré en position 2 du benzimidazole. Dans un deuxième temps, une déhalogènation est provoquée par l'action d'une base et il en résulte une cyclisation telle que l'atome de carbone du radical carbonamidine devient celui occupant la position 2 du benzimidazole formé.
Les N-arylcarbonamidines peuvent être employées l'état libre ou, de préférence, à l'état de sels avec un acide minéral fort ; dans ce dernier cas, l'halogénation peut
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être réalisée facilement en employant un hypohalogènite alcalin; la réaction est faite, de préférence, dans un solvant ou dans un support liquide; la température ambiante et la pression atmosphé rique conviennent généralement mais des températures et pressions différentes peuvent parfois contribuer à améliorer le rendement.
Comme bases convenant pour la déhalogènation, il peut être cité, par exemple, les hydroxydes et les carbonates alcalins.
Les N-arylcarbonamidines mises en oeuvre dans le présent mode de prépaiétion sont obtenues par l'action des aminée aroma- tiques et/ou de leurs sels sur les composés possédant un groupe nitrile , la place du groupe arylcarbonamidine désiré, la réaction étant réalisée en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, un acide arylsulfonique ou un halogénure d'aluminium ou de zinc.
Les N-arylcarbonamidines peuvent aussi être préparées par l'action des arylamidures métalliques, tels que ceux formés, par exemple, avec les métaux alcalins, sur les composés possédant un groupe nitrile \ la place du groupe arylcarbonamidine désiré, ou bien par l'action des amines aromatiaues et/ou de leurs sels sur les composés possédant un groupe fonctionnel représentant un ester carboxi@ldique à la place du groupe carbonamidine désiré.
5 . Par l'action de composés possédant, en positions vici- nales, des atomes de carbone, de soufre et d'azote comme les thioamides, thiocyanates, thiocarbamates et thioxamates sur les benzimidazoles convenablement substitués portant, en position 2, l'un des quatre radicaux suivants :
(a) -CH2-CO-CHX-R' (b) -CH2-CHX-CO-R" (c) -CO-CHX-R' (d) -CHX-CO-R" dans lesquels X est un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un iode et R' et R" des restes alcoyle, aralcoyle ou aryle, R' pouvant être en outre un atome d'hydrogène. La réaction est réalisée, de
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préférence, dans un solvant ou dans un support liquide aqueux ou non ; la température de la réaction peut être égale la tempéra- ture ambiante mais elle peut aussi, selon le cas, être inférieure ou supérieure ; la pression atmosphérique convient généralement mais l'emploi d'une pression différente peut parfois présenter des avantages.
Une bonne agitation facilite et active la réaction, L'introduction d'une base, faible de préférence, agissant comme accepteur d'acide, facilite la formation du cycle thiazolique; cet accepteur peut constituer tout ou partie du solvant ou support et peut aussi n'être introquit qu'en fin de réaction. Les dérivés thioamidés utilisés comme matière première peuvent être remplacés par un mélange contenant le dérivé amidé correspondant et un vecteur de soufre tel que, par exemple, le pentasulfuro de phos- phore.
Le présent mode de préparation permet notamment de préparer d'une façon nouvelle déja produits déjà connus; ces produits ne font pas partie de l'invention mais celle-ci vise néammoins leur fabrication selon le présent mode ; produits répondent à la formule générale 3 dans laquelle le thiazole porte sur son atome de carbone en position 2, c'est à dire entre les atomes de soufre et d'azote, un atome d'hydrogène, un reste alcoyle, nlcényle, aralcoyle, aralcényle ou aryle ou un groupe hydroxy, amino ou alcoylamino.
Dans le présent mode de préparation, il peut être obtenu des produits carboxylés sur l'atome de carbone situé en position 2 du thiazole ; leurdécarboxylation peut être obtenue par un simple chauffage de l'acide carboxylique ; ce dernier peut être préparé par saponification du composé alcoxycarbonylé correspondant; parfois la décarboxylation a lieu même à la température ambiante.
6 . Les produits do l'invention portant un groupe hydroxy en alpha sur le substituant de la position 2 peuvent être préparés selon le mode 1 ou par l'action des halogénures magnésiens mixtes de formule générale R2b-(CH2)n-MgX,dans laquelle X est l'halogène et n et R2b sont tels que définis pour le formule 5, sur les
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acyl-2 benzimidazoles convenablement substitués; la réaction est effectuée dans un solvant ou support liquide convenable tel que, par exemple, les éther-oxydes ou les hétérocycles oxygènes; on opére à l'abri de l'oxygène de l'air ; fin de réaction, le complexe formé est hydrolyse en utilisant, de préférence, un acide étendu.
7 . Les composés de l'invention possédant, en position 1, un substituant hydrocarboné peuvent généralement être obtenus en partant des orthodiamines aromatiques N-substitaées suivant les modes 1 et 2, des orthonitranilines N-substituées suivant le mode 3, des N-arylcarbonamidines N-substituées suiv-nt le modo 4 ou des benzimidazoles déja substitués en position 1 suivant les modes 5 et 6.
Ces composés peuvent aussi être préparés à partir des benzi- midazoles dont la position 1 est oceupée par un atome d'hvdrogène ou, préférablement, à partir de leurs dérivés métalliques, c'est à dire portant, en position 1, un métal alcalin, un atome d'argent ou un groupe halogènomercurique; il suffit de traiter ces produits par le composé halogène correspondant au reste hydrocarboné à fixer ; on peut aussi employer un autre ester d'acide fort comme, par exemple, un sulfate.
Le présent mode de préparation est appli- cable aux composés devant posséder, en position 1, un reste alcoyle, alcénylo, aralcoyle ou aralcényle portant ou non des substituants autres que l'hydrogène; le présent mode est appli- cable également pour fixer un radical furannosyle ou pyrr,nnosyle; on utilise, de préférance, un halogènure dont les groupes hydroxy sont estérifiés par un acide organique tel que, par exemple, l'acide acétique ou l'acide benzoique; les groupes hydroxy peuvent ensuite être libérés par une saponification utilisant, par exemple, 1'ammoniac.
8 . Les produits de l'invention portant,en position 1, un reste acyle peuvent être obtenus selon le mode 5 à partir des benzimidazoles déjà acylés en position 1 ou par l'action des anhydrides ou des hlogènures d'acide sur les benzimidazoles
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convenablement substitués portant, en position 1, un atome d'hydrogène; la réaction est faite, de préférence, dans un liquide inerte servant de solvant ou de support et en présence d'un accep- teur d'acide tel qu'une base; cet accepteur peut constituer tout ou partie du solvant ou support. On peut aussi opérer sur un dérivé métallique comme dans le mode 7.
9 . Les produits de l'invention portant, en position 1, un reste sulfonyle organique peuvent être obtenus selon le mode 5 à partir des benzimidazoles déjà sulfonylés en position 1 ou par l'action des halogénures de sulfonyle organiques de formule géné- rale R.SO2X, dans laquelle X représente l'halogène et R.S02- le radical désiré en position 1, sur les benzimidazoles convenable- ment substitués portant, en position 1, un atome d'hydrogène; la réaction est effectuée comme dans le mode 8 ; on peut aussi opérer sur un dérivé métallique comme dans le mode 7. Les produits pos- sédant, sur le noyau benzénique du benzimidazole, un radical sulfonamido sont préparés d'une mamière analogue à partir des aminobenzimidazoles correspondants.
10 . Les produits de l'invention portant, en position 1, un radical -CH2.CH2.SO2.O.R tel qu'il est défini dans la formule 2 sont préparés par l'action des esters èthylène-sulfoniques de formule générale CH2=CH-S02-0-R sur les benzimidazoles possédant les substitutions désirées et, en position 1, un atome d'hydrogène; on opére, préférablement, dans un liquide inerte utilisé comme solvant ou support tel que les alcools et les hydrocarbures, par exemple ; la réaction a lieu, en général, sous la pression atmos- phérique et 4 la température ambiante mais il peut être utile d'employer des pression et température différentes dans le but d'améliorer les rendements et/ou de réduire la durée de l'opé- ration.
11 . Les produits de l'invention portant, en position 1, un
EMI16.1
radical -CH-(H-0-Cin-H-OH toi qu'il est défini dans la R" 1 R"'
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formule 2 sont préparés selon le mode 7 en utilisant les mono- halohydrines de glycols convenables ou les monohalogènures des produits connus sous les noms de polyéthylène-glycolt polypropy- lène-glycol et polybutylène-glycol; ils peuvent aussi être pré- parés par l'action,sur les benzimidazoles portant les substituants désirés et un atome d'hydrogène en position 1, des époxydes 'ci- aprés :
- l'oxiranne, connu sous le nom d'oxyde d'éthyléne, - le méthyl-2 oxiranne, connu sous le nom d'oxyde de propylène, - l'éthyl-2 oxiranne, connu sous le nom d'oxyde de butylène, - le phényl-2 oxiranne, connu sous le nom d'oxyde de styrène.
L'opération est faite, ou non, dans un liquide inerte servant de solvant ou support tel que, par exemple, l'eau ou les hydrooar- bures; on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure, cette dernière étant souvent nécessaire en raison de la température de la réaction; la température à appli- quer peut varier suivant les produits mais se trouve généralement comprise entre 70 et 200 C; la présence d'une quantité d'eau, grande ou petite, est souhaitable et favorise la réaction. le nombre de molécules d'époxyde condensé sur une molécule de ben- zimidazole dépend de la proportion des réactifs mis en oeuvre,
12 .
Les benzimidazoliums quaternaires répondant à la formule 6 peuvent être préparés par addition du radical désiré en position 3 aux benzimidazoles non quaternaires correspondants; cette addition peut être réalisée par traitement aven un agent alcoylant tel que les esters d'acides forts; l'opératiorl a lieu déja à froid et peut être réalisée sans solvant ni support, mais elle est préférablement conduite à chaud et dans un liquide inerte. Les composés obtenus contiennent l'anion correspondant au reste acide de l'ester utilisé. En traitant un benzimidazole possédant un atome d'hydrogène en position 1 ou son dérivé métal- lique, on peut obtenir des composés contenant deux radicaux identiques en positions 1 et 3.
Il y a lieu d'éviter un excès
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d'agent alcoylant, une quaternarisation sur un atome d'azote appartenant à l'hétérocycle soufré pouvant se produire créant des sous-produits difficiles à séparer,
L'anion d'un composé de l'invention préparé suivant le pré- sent mode peut être remplacé par un autre en utilisant les pro- priètés do déplacement des sels insolubles ou des acides volatils pouvant se former; par exemple, lorsqu'un composé de l'invention possède un anion halohydrique, celui-ci peut être remplacé par un autre anion en faisant réagir sur le composé le sel d'argent cor- respondant à ce nouvel anion.
On peut préparer ainsi les carbona- tes de benzimidazoliums en utilisant le carbonate d'argent; à partir de ces nouveaux composés les autres sels de l'invention sont atteints facilement par l'action d'un acide qui déplace l'anhydride carbonique. Les sulfates de benzimidazoliums peuvent, d'une manière analogue conduire à d'eutre sels par l'action des sels de baryum. Le remplacement d'un anion par un autre peut, en outre, être réalisé par passage sur une résine échangcuse d'ions convenable.
13 . Les thiazoliums quaternaires répondant à la formule 7 peuvent être préparés par condensation du thiazole ou de ses dérivés convenablement substitués sur les benzimidazoles possédant en position 2 un halogène ou un radical hydrocarboné halogèné. La condensation est plus ou moins facile selon les composés mis en présence; la réaction peut parfois avoir lieu à froid mais, le plus souvent, il est nécessaire de chauffer; on peut utiliser uhe pression différehte de la pression atmosphérique mais, générale- ment, celle-ci convient parfaitement; il est préférable d'opérer dans un solvant ou support liquide inerte comme, par exemple, les hydrocarbures, alcools, éthers ou nitriles.
Les composés ainsi préparée contiennent comme anion.l'halogène qui se trouvait en position 2 ou sur la chaîne occupant cette position; cet anion peut ôtre remplacé par un autre de la même manière qu'il a été dit dans le mode 12.
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14 , Les produits de l'invention possédant, sur le noyau du benzimidazole,un radical sulfonamide, sont obtenus soit direc- . tement suivant les modes 1, 2, 3 ou 5 en partant de produits possédant déja le radical sulfonamidt, soit par l'action de l'am- moniac ou d'une amine convenable sur les benzimidazoles de l'in- vention portant un radical halogénosulfonyle.
15 . Les produits de l'invention portant un radical carbonhy- drazide sont obtenus par l'action de l'hydrazine sur les esters carboxyliques correspondrnts; la réaction est effectuée, de pré- férence, dans un liquide servant de solvant ou support; ce liquide peut être inerte comme, par exemple, l'eau, les hydrocarbures, les alcools ou les ether-oxydes ou être un excés de l'hydrazine. Il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure à l'ambiante comme, par exemple, celle du reflux du solvant ou support mais l'invention ne rejette pai l'usage de la température ambiante ou d'une température inférieure à celle-ci ; la pression atmosphérique convient en général mais une pression supérieure peut être artificiellement créée en vue de faciliter et/ou accé- lérer la réaction.
L'hydrazine peut être remplacée par ses sels utilisés en présence d'un alcali fort en quantité calculée.
16 . Les produits de l'invention possédant une fonction ester peuvent être obtenu, notamment, à partir des acides correspondants et des alcools convenables par les moyens connus d'estérification tels que ceux utilisant la déshydratation, azéotropique ou non, en présence, ou non, d'un catalyseur comme par exemple, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluéne-sulfonique, le fluorure de bore ou les halogénures d'acides minéraux ; peut aussi faire réagir les alcools sur les halogènures des acides de 1',invention préparés séparément par l'action d'un agent d'halogè- nation convenable comme, par exemple, les halogénures de phosphore ou de thionylc.
17 . Les sels dans lesquels l'anion provient d'un composé de l'invention sont obtenus par l'action des bases sur les acides
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de l'invention; on peut aussi utiliser les sels d'acides faibles facilement déplacés comme, par exemple, les carbonates. La sapo- nification des esters de l'invention conduit également à des sels' de la même catégorie,
18 . Les sels dans lesquels le cation provient d'un composé de l'invention sont obtenus par l'action des acides organiques ou minéraux, des phénols ou des mercaptans sur les bases libres de l'invention ; peut passer d'un sel à un autre de la manière qui a été dite dans le mode 12.
19 . Les acide carboxyliques libres de l'invention peuvent être obtenus notammont par l'action des acides forts en quantité calculée sur les ,sels dans lesquels l'anion provient d'un composé de l'invention.
20 . Les bases libres de l'invention peuvent ôtre obtenues notamment par l'action des bases fortes en quantité calculée sur les sels dans lesquels le cation provient d'un composa de l'in- vention.
21 . Les produits de l'invention dans lesquels un métal est relié à un atome d'azote sont obtenus par l'action des oxydes, hydroxydes, alcoxydes, sels ou autres composés métalliques sur les benzimidazoles possédant les substituants,désirés; les dérivée alcalins sont préférablement formés en milieu anhydre en utilisant. ' par exemple, les méthoxydes, éthoxydes, hydrures ou amidures; les dérivés non alcalins peuvent être obtenus non seulement à partir des benzimidazoles mais encore à partir de leurs dérivés alcalins; la réaction est effectuée dans l'eau ou dans un autre solvant aqueux ou non, choisi de fnçon, par exemple, à permettre la précipitation du dérive formé.
Quelques exemples de préparation sont donnés ci-aprés; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'inven- tion.
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1 . Thiazolylw4)¯2-N=hCnl-acét.midine On traite, sous bonne agitation, 9,3 grammes (0,1 mole)
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d'aniline et 12,4 grammes 'de (thiazolyl-4) acétonitrile dans 50 millilitres de trichloréthane par 13,3 grammes (0,1 mole)de chlorure d'alumini,um anhydre en poudre; la température s'élève d'elle-même et atteint 70 C environ; lorsque la température ne monte plus, on chauffe doucement pour obtenir un refluxqu'on maintient pendant une heure, On refroidit à température ambiante et ajoute 150 millilitres de solution de soude 5M en agitant; on laisse reposer puis élimine la couche aqueuse ; la couche orgauque est lavée 4 l'eau froide et séchée sur carbonate de potassium; le trichloréthane est éliminé par distillation sous pression réduite.
2 . (Thiazolyl-4) méthy1-2 benzimidazole
On traite, à température ambiante et sous bonne agitation, 21,8 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 N-phényl acétamidine en solution dans un mélange contenant 125 millilitres de méthanol et 100 millilitres d'acide chlorhydrique normal, par une solution contenant 0,1 mole d'hypochlorite de sodium dans environ 50 milli- litres d'eau; après une dizaine de minutes, il est ajouté une solution aqueuse saturée contenant 12,7 grammes (0,12 mole) de carbonate de sodium ; maintient l'agitation et porte à reflux pendant trente minutes ; onrefroidit et sépare le produit formé par filtration.
3 . (Thiazoly1-4)méthy1-2 benzimidazole
On traite sous bonne agitation 25,3 grammes (0,1 mole) de (bromo-3 acétonyl)-2 benzimidazole par 6,7 grammes (0,11 mole) de thioformamide et 6 grammes de craie en poudre fine d'ouïs 250 millilitres d'éthanol en maintenant la température au voisinage de 10 C pendant une heure ; on élève progressivement la température pour atteindre 35 40 C en deux heures ; on maintient ainsi pendant une heure puis porte à légère ébullition pendant 15 minutes ; la solution bouillante est filtrée puis l'alcool est éliminé par distillation sous pression réduite.
On peut recris- talliser dans l'acétate d'éthyle.
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, (Amino-2 thiazolrl4mëthyl-.2 benzim.dazole
On traite, sous bonne agitation pendant trois heures, 25,3 grammes (0,1 mole) de (bromo-3 aoétonyl)-2 benzimidazole par 8,4 grammes (0,11 mole) de thiourée dans 160 millilitres d'eau et 40 grammes de glace broyée; pendant la troisième heure, la température est portée entre 20 et 25 0; en fin de réaction, on ajoute 30 millilitres d'ammoniaque 4M et, aprés quinze minutes, d'agitation, le produit formé est séparé par filtration,
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5 .
(Ethoxxetrbonxl^2 thizoll.)mthrl-^ benzimidazo.e
On traite, sous bonne agitation pendant deux heures à 40 0, 25,3 grammes (0,1 mole) de (bromo-3 acétionyl)-2 benzimidazole par 14,4 grammes (0,11 mole) de thioxamate d'éthyle et 6 grammes de craie en poudre fine dans 250 millilitres d'éthanol ; onéléve ensuite la température pour obtenir, au bout d'une heure, un léger reflux qu'on maintient pendant deux heures; on filtre bouillant pour éliminer les sels minéraux puis élimine l'alcool par distillation sous pression réduite. On peut recristalliser dans le dioxanno.
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6 ¯ (Thirtzol1-4)méth 1-2 bnzimidazole
On traite au bain-marié bouillant pendant une heure 28,7 grammes (0,1 mole) do (éthoxycarbonyl-2 thiazolyl-4)méthyl-2 benzimidazole par 10 grammes de soude caustique dans 250 milli- litres d'alcool n-amylique; on refroidit à température ambiante puis ajoute doucement de l'alcool n-amylique saturé de gaz chlorhydrique en quantité correspondant celle de soude utilisée plus un léger excès; on distille, sous pression normale, la moitié du volume total d'alcool n-amylique puis neutralise entre pH 6 et 7 ; ondistille jusqu'à sec sous pression réduite ; le résidu est repris par l'acétate d'éthyle bouillant et le chlorure de sodium est éliminé par filtration ; le produit déoarboxyle cris- tallise par refroidissement.
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1¯E:!!r2±±:!¯iËh!21!:11h!:g¯!±h!2!2:22- On opère comme dans l'exemple 6 mais en utilisant 45,7 gram-
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mes (0,1 mole) de p-nitrobenzyl-1 (bromo-3 acétonyl) -2 dichloro- 5,6 benzimidazole.
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8 . (Thiazol 1-4)-2 carbox-5 benzimidazole
On traite 18,2 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 nitro-3 benzoique dans 100 millilitres de pyridine anhydre par 14,8 gram- mes (0,1 mole) de chlorure de (thiazolyl-4) carbonyle pendant une nuit à température ambiante puis précipite la nitranilide formée par addition d'eau ; onsépare par filtration et introduit la nitranilide dans 200 millilitres d'acide acétique et 60 millili- tres d'acide chlorhydrique 6M; on ajoute, peu peu et- en agitant, 70 grammes de zinc en poudre ; la totalité du métal semble avoir réagi, on porte à légère ébullition pendant 20 minutes, refroidit et neutralise jusqu'à pH 4 au moyen d'ammoniaque à 10 Bé. On sépare ensuite le produit for@@ par filtration.
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9 . (Thiazol 1-4)-2 méthox carbon 1-5 benzimidazole
On opére comme dans l'exemple 8 mais en utilisant 19,6 gram- mes (0,1 mole) d'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle.
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10 . (Ethox carbon 1-3 ro xl)-1 (Thiazol 1-4)-2 benzimidazole On traite 20,1 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 benzi- midazole par 5,4 grammes de méthoxyde de sodium dans 200 millili- tres de méthanol absolu puis ajoute 250 grammes de N,N-diméthyl- formamide ; le méthanol est éliminé par distillation sous un vide de quelques mm/Hg ; la distillation est arrétée lorsque la tempé- rature intérieure du résidu atteint 50 C; la pression atmosphé- rique est rétablie au moyen d'azote et il est introduit, sous bonne agitation, 15,1 grammes (0,1 mole) de chloro-4 butyrate d'éthyle; la température est maintenue à 50 C pendant une heure après la fin de l'introduction puis l'halogènure alcalin est éliminé par filtration ;
presque totalité de la diméthylforma- mide est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu refroidi est additionné de 200 millilitres d'eau froide; le produit est recueilli par essorage.
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é鱯(µ±j±µzgµ±bozé=¯,j±h±zQQ=µ¯(jjoµµ$gzé=±)gf±gzo=g benzimidazole
On traite 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)méthyl-2 benzimidazole dans 500 millilitres de benzéne par 2,4 grammes (0,1 mole) d'hydrure de sodium pendant deux heures 50 C puis ajoute peu à peu une solution contenant 16,5 grammes (0,1 mole) de monochlorure du succinate monoéthylique dans 100 millilitres de benzéne; on maintient à 50 C pendant une heure, refroidit et lave plusieurs fois avec une solution aqueuse bicarbonatée; le benzéne est éliminé par distillation sous pression réduite.
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Q2 . (Carboxz-3 hò±zl[-1¯(tgiaõlzJ-4)-g Éenzggµµzoe On traite 31,6 grammes (0,1 mole) d'(éthoxycarbonyl-3 propyl) -1 (thiazolyl-4)-2 benzimidazole par 100 millilitres de soude 1,5M dans l'alcool au bain-marie pendant une heure ; onrefroidit ensuite et ajoute une quantité d'acide chlorhydrique M corres- pondant exactement à la quantité de soude utilisée ; ajoute encore 200 millilitres d'eau froide et sépare le produit par filtration.
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13 ¯rSel, de morhdlirie du (carboxy=1-undécyl)¯1-(thiazoll=) benzimidazole
On traite 40 grammes (0,1 mole) de (carboxy-l undécyl)-l (thiazolyl-4)-2 benzimidazole en solution alcoolique saturée bouillante par 8,7 grammes (0,1 mole) de morpholine ; est éliminé par distillation sous pression réduite.
L'acide employé est obtenu par saponification du (méthoxy- carbonyl-1 undécyl)-l (thiazolyl-4)-2 benzimidazole, lui-même obtenu en opérant comme dans l'exemple 10 ou 11 mais en utilisant 29,3 grammes (0,1 mole) de bromo-2 laurate de méthyle.
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ijf,¯(ggfiõ)z=±1=g¯gzµ±µ±gf9jmzé=µ¯É±±ìmidµ±±)j On traite 6 grammEd (0,12 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 200 millilitres de méthanol à reflux par 27,3 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 éthoxycarbony1-5 benzimidazole ajoutés peu à peu ; on maintient le reflux pendant deux heures aprés la fin de
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l'addition; on refroidit vers 10 C puis sépare l'hydrazide formée par essorage,
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15 .
(H drazinoform 1-2 entne- 0 1)-1 L (thiazol 1-4 -2 éthyl-2 benzimidazole
On opère comme dans l'exemple 14 mais en utilisant 38,3 gram- mes (0,1 mole) d'(éthoxycarbonyl-2 pentène-4 oyl)-1 (thiazoly1 -4)-2 éthyl @-2 benzimidazole.
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16 . (Thiazol 1-q.)mcth 1-2 (thiazol 1-°)-5 benzimidazole
On traitu 14,4 grammes (0,1 mole) d'acide (thiazolyl-4) acétique et 19,2 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-4 diamino- 1,2 benzéne dans 250 grammes d'acide polyphosphorique pendant une heure à 120 C puis on augmente progressivement la température de façon à atteindre 180 C en deux heures ; maintient cette tempé- rature pendant deux heures et cerse le mélange chaud sur 500 grammes de glace brayée; on agite jusqu'à ce que le liquide soit devenu homogène puis neutralise à pH 7 au moyen d'une solution de soude; le produit formé précipite et est essoré.
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170. IIxdroxy=1-(thiazo11w4)¯2wéthxl -2 benzimidazole
On fait réagir 2,5 grammes de magnésium sur 17,8 grammes (0,1 mule) de bromométhyl-4 thiazole dans 50 millilitres de tétrahydrofuranne puis ajoute 14,6 grammes (0,1 mole) de formyl-2 benzimidazole dans 75 millilitres de tétrahydrofuranne; on chauffé au bain-marie bouillant pendant deux heures ; courant d'azote sec est maintenu dans le milieu réactionnel pendant toute l'opé- ration; on refroidit puis verse dans 250 millilitres environ d'acide sulfurique normal en opérant toujours sous azote ; onagite pendant dix minutes puis neutralise entre pH 6 et 7 au moyen d'ammoniaque; le produit formé est séparé par filtration.
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)8f.¯(ghiazoo)=µlhzdj±xzmfthzl=g¯É±nµimiãzgjf
On traite 10,8 grammes (0,1 mole) d'orthophénylène-diamine par 14 grammes (0,1 mole) d'a-cyano a-hydroxyméthyl-4 thiazole dans 100 millilitres d'acide chlorhydrique 6M à l'ébullition pendant deux heures; le produit formé est précipité, après
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refroidissement, par addition d'ammoniaque jusqu'à un pH compris entre 6 et 7 puis il est séparé par essorage.
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19 . (Thiazol 14)-2 benzimidazole-aulfonamide-5
On traite 11,4 grammes (0,1 mole) de formyl-4 thiazolè et 18,7 grammes (0,1 mole) de diamino-3,4 benzéne-sulfonamide dans 200 millilitres d'éthanol pendant doux heures puis ajoute peu à peu 22 grammes (011 mole) d'acétate de cuivre monohydraté en solution dans 200 millilitres d'eau ; porte ensuite à reflux pendant une heure et laisse refroidir ; complexe cuivrique du composé formé est détruit par un courant de gaz sulfhydrique envoyé dans le milieu soumis à une agitation énergique ; porte à reflux et filtre bouillant pour éliminer le sulfure de cuivre;
le produit formé est isolé par distillation sous pression réduite du solvant et est ensuite lavé plusieurs fois avec une eau légè- rement ammoniacale.
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20 . (Thiazo.xl4)méthZ=2 amino¯5 benzimidazole
On traite 18,3 grammes (0,1 mole) de dinitro-2,4 aniline en solution dans 100 millilitres de pyridine anhydre par 16,2 grammes (0,1 mole) de chlorure de (thiazolyl-14)acétyle pendant une nuit à température ambiante puis précipite, par addition d'eau, la dinitranilide formée; on sépare par filtration et introduit le précipité dans 150 millilitres d'éthanol et 50 millilitres d'acide chlorhydrique concentré; on traite par l'hydrogène, sous une pression voisine de 3 bars, et en présence de 2 grammes de catalyseur à 5% de palladium sur alumine; l'hydrogénation est conduite sous bonne agitation et est arrêtée lorsque l'absorption d'hydrogène atteint 0,6 mole c'est à dire 1,2 grammes;
la pression est ramenée à la Valeur atmosphérique et le milieu réactionnel est porté à l'ébullition pendant quatre heures pour achever la réaction ; la majeure partie de l'alcool est chassée par distil- lation puis le résidu refroidi est neutralisé au moyen d'ammo- niaque ; on filtre et le résidu est séché \ l'étuve sous pression réduite puis soumis µ une extraction par le dioxanne bouillant;
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le résidu constitue alors principalement le catalyseur alors que le produit est passé en solution et est isolé par distillation du solvant sous pression réduite.
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gj±¯Né±hz)=¯(tjiazoly)=4)=2¯g=j±lyµc=ju±±jg±g=j¯bQµ±±fgfl#
On traite 23 grammes (0,1 mole) de méthyl-1 (thiazolyl-4)-2 amino-5 benzimidazole dans 100 millilitres de pyridine anhydre par 21 grammes (0,11 mole) de chlorure de p-toluène-sulfonyle à 80 C pendant deux heures;
la pyridine est éliminée par distilla- tion sous pression réduite et le résidu est lavé plusieurs fois avec une solution aqueuse bicarbonatée.
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ggf¯gracétzlrîb±fuànnosgl=1¯(thµzglzl-±1-2¯geozimiµjõl±
On traite 20,1 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 benzi- midazole dans 250 millilitres d'éthanol absolu par 6,8 grammes (o,l mole) d'éthylate de sodium de fa@on à form&r le dériv sodé ; on ajoute ensuite une solution contenant 27,2 grammes (0,1 mole) de chlorure mercurique dans 200 millilitres d'alcool aqueux à 50%, on chauffe vers 80 C pendant 30 minutes en agitant, refroi- dit et sépare le composé chloromercurique par filtration ;
composé est mis en suspension dans 1500 millilitres de xylène; l'alcool transporté par le composé est chassé par distillation de 300 millilitres de xylne sous pression normale; on met à reflux et introduit peu % peu 31 grammes (0,1 mole) de chlorure de triacétyl-2,3,5 D-ribofurannosyle ; on maintient le reflux pendant six heures puis élimine le xylène par distillation sous pression réduite ; le résidu est introduit dans 200 millilitres de solution aqueuse d'iodure de potassium à 30%; on extrait avec deux fois 500 millilitres de chloroforme bouillant ;
on séche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre et éli- mine le chloroforme par distillation sous pression réduite.
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g¯!!±1l!g!±2El!2l!=!¯i1h!2l!:il!hl!:g benzimidazole
On traite une solution contenant 17 grammes (0,1 mole) de nitrate d'argent dans 100 millilitres d'eau par suffisamment
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d'ammoniaque pour redissoudre le précipité formé; on ajoute une solution alcoolique saturée contenant 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)méthyl-2 benzimidazole; on concentre le tout à 75 millilitres par distillation sous pression réduite, laisse refroi- dir et sépare le composé formé par filtration.
Ce composé est mis en suspension dans 1500 millilitres de xylène et l'alcool aqueux transporté par le composé est chassé par distillation de 300 mil- lilitres de xylène sous pression normale ; on met à reflux et introduit peu à peu 42,6 grammes (0,1 mole) de bromure de tétra- acétylglucopyrannosyle; on maintient le reflux pendant six heures puis élimine le xylène par distillation sous pression réduite; le résidu est introduit dans 200 millilitres de solution aqueuse M de thiosulfate de sodium ; onentrait avec deux fois 500 millili- tres de chloroforme bouillant ;
on déche la solution chlorofor- mique sur sulfate de magnésium anhydre et élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite.
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g4±¯Régg±µrgsz)=1¯(tgiµzo)z-4)gf±jz=g¯bjµmµjµè
On traite, en agitant à 0 C pendant 24 heures, 47,7 grammes (0,1 mole) de triacétylribofurannosyl-1 (thiazolyl-4)méthyl-2 benzimidazole par 1500 millilitres de méhanol saturé d'ammoniac anhydre à 0 C; le méthanol est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite et le produit est recristallisé dans l'étha- nol absolu.
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25 . (Thiazol 1-4)méth 1¯2 bepzimidazolate de cuivre
On traite 250 millilitres d'éthanol absolu par 2,3 grammes de sodium; lorsque le métal est disparu, on ajoute 21,5 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)méthyl-2 bonzimidazole et porte reflux ; on introduit 10 grammes (0,05 mole) d'acétate cuivrique cristallisé en solution dans 150 millilitres d'alcool; on concentre le tout à 75 millilitres, ajoute 100 millilitres d'eau froide et sépare le composé formé par filtration.
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26 . (Thiazol 1-4)-2 benzimidazole-sulfonate5 de calcium On introduit 28,1 grammes (0,1 mole) d'acide (thiazoly1-4)-2
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benzimida.zole-sulfonique-5 et 7,4 grammes (0,1 mole) d'hydroxyde de calcium dans 200 millilitres d'eau et porte à l'ébullition pendant quelques minutes; on vaporise le mélange 'bouillant dans un récipient où est maintenu le vide ; le composé formé est recueilli sous forme d'une poudre blanche très fine.
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gzi¯h=J±él=µuònz=1¯(±gg±±gozé=41rg¯erzgmgµ±±±±g
On traite 38,5 grammes (0,1 mole) de p-toluène-sulfonyl-1 chloracétyl-2 bonzimidazolee par 9,2 grammes (0,11 molu) de bicarbonate de sodium et 6,7 grammes (0,11 mole) de thioformamide dans 250 millilitres d'éthanol ;
on maintient vers 20 C pendant une heure avec une bonne agitation puis éléve progressivement la température pour atteindre 40 C en deux heures ; maintient ainsi pendant une heure puis porte à légère ébullition pendant 15 minutes; l'alcool est distillé sous pression réduite et le résidu est lavé plusieurs fois à l'eau glacée pour éliminer les sels minéraux.
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gµ±¯(±hµloxzsµ)±'±nz)=g¯µ±jzl[=¯(±g[µ±±)z=±1=g¯±ljj±µ±±)±
On traité, à 30 C sous bonne agitation, 18,4 grammos (0,1 mole) d'éthylène-sulfonate de phényle dans 50 millilitres de méthanol par 20,1 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 benzimi- dazole en suspension dans 100 millilitres de méthanol ; la suspen- sion est introduite en 30 minutes environ ;
on chauffe ensuite doucement de façon à obtenir, au bout d'une heure, un léger reflux qu'on maintient pendant une heure ; élimine le méthanol par distillation sous pression réduite.
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29 .(H drox -2 Éth 1)-1 (thiazolyl-.)-2 benzimidazole
On traite, 170/180 C pendant 4 heures dans un petit auto- clave, avec une bonne agitation, 20,1 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) -2 benzimi.azole dans 250 millilitres de xylène et 0,5 millilitres d'eau par 4,4 grammes (0,1 mole) d'oxyde d'éthylène; après réaction, on refroidit et ramène à la pression atmosphérique;
le xylène est éliminé par distillation sous pres- sion réduite,
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300. f(gµ±gz)=±1=g¯±±±±µ[±±±±±z±-1¯7jfµµf±gz±µQf=g±z±g
On opére comme dans l'exemple 29 mais en utilisant 26,4 gram- mes (0,6 mole) d'oxyde d'éthylène,
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Q±¯Br±g±±¯µf¯µggg±y±=)z¯(±jQµj±z±=±)=±¯±f±µgtlgµµjgoxg
On traite 20,1 grammes (0,1 mole) de (thi-zoly1-4)-2 benzimidazole par une solution de 9,6 grammes (0,1 mole) de butylate de sodium dans 250 millilitres de n-butanol; on ajoute 38,6 grammes (0,2 mole) de bromo-1 octane et porte progressive- ment à l'ébullition qu'on maintient pendaht deux heures; le bromure de sodium est éliminé par filtration du liquide bouillant puis, âpres refroidissement du filtrat, le composé formé est séparé par essorage.
320. Bromure benzimidazolium
On traite à reflux pendant cinq heures 25,7 grammes (0,1 mole) de propyl-1 (thiazolyl-4)méthyl-2 benzimidazole on solution dans 300 millilitres de n-butanol par 22,1 grammes (0,1 mole) de bromo-1 décane; après refroidissement, le composé formé est séparé par essorage.
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33 . Sulfate de ro 1-1 déc 1-3 (thiazol 1)méthr.-2 benzimidazolium
On traite 95,6grammes (0,2mole) de bromure de propyl-1 décyl-3 (thiazoly1-4) méthy1-2 benzimidazolium en solution saturée dans l'eau bouillante par une solution saturée, également bouil- lante, contenant 31,2 grammes (0,1 mole) de sulfate d'argent. On élimine le chlorure d'argent par filtration de la solution bouil- lante ; aprés refroidissement du filtrat, le composé formé est séparé par essorage.
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34 . Carbonate de roxl=1¯déerl¯3(thiazolx,-4)méthyl-2 benzimidazolium
On opère comme dans l'exemple 33 mais en utilisant une sus- pension fraîchement préparée contenant 27,6 grammes (0,1 mole) de carbonate d'argent.
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±µi¯a=g±ìlgjgigg±¯µe¯grggzl-¯dfcz=±¯(ìɵ±zQ=±)ijftzo=g benzimidazolium
On ajoute à la solution bouillante de carbonate de propyl-1 décyl-3 (thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazolium, préparée comme dans l'exemple 34, une solution saturée contenant 30,6 grammes (0,2 mole) d'acide a-bromopropionique; après refroidissement, le com- posé formé est séparé par essorage.
EMI31.2
¯±2r¯±¯!22!!:!L¯i!h!!2!:!LgL¯!:11:g benzimidazolium
On opére comme dans l'exemple 31 mais en utilisant 20,2 gram- mes (0,1 mole) de (thiadiazol-1,2,3 yl-4)-2 benzimidazole.
EMI31.3
1-Qh!2±!±¯±¯i2±!2!l!:gl=¯!h!2!!
On traite 15,3 grammes (0,1 mole) de chloro-2 benzimidazole par 8,5 grammes (0,1 mole) de thiazole ans 250 millilitres d'alcool n-amylique à reflux et en agitant; la température du point limite de reflux dans le condenseur augmente au fur et à mesuré de la disparition du thiazole pour atteindre celle de l'alcool n-amylique (138 C) lorsque la réaction est terminée ; laisse alors refroidir à température ambiante et sépare le pro- duit par essorage.
EMI31.4
éjs¯ez±mgls¯siivantg¯ié)ytènt¯é¯i±µ¯µ¯gjfgµ±µ±ég¯µ agi1Qgf¯auµ¯±±nzimdazoles¯±trglge±j¯à¯éa¯g±±±nt±¯gy±±g± 38 .
(Thiazoly1-4)-2 benzimidazole
On traite sous bonne agitation 19,5 grammes (0,1 mole) de chloracétyl-2 benzimidazole par 6 grammes de craie en poudre fine et 6,7 grammes (0,11 mole) de thioformamide dans 250 milli- litres d'éthanol en maintenant la température au voisinage de 10 C pendant une heure; on élève progressivement la température pour atteindre 35/40 C en deux heures; on maintient ainsi pen- dant une heure puis porte à légère ébullition pendant 15 minutes; l'alcool est alors distillé sous pression réduite ; le résidu est repris par l'acétate d'éthyle bouillant et le solution bouillante est filtrée; aprés refroidissement du filtrat, le produit est
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isolé par essorage.
39 . (Méthy1-4 thiazoly1-5)-2 benzimidazole
On opére comme dans l'exemple 38 mais en utilisant 25,3 gram-* mes (0,1 mole) de (bromo-1 acétonyl)-2 benzimidazole.
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1Q¯i!hl:g¯!h!2l=11=g¯±!!2±
On opére comme dans l'exemple 38 mais en utilisant 8,2 gram- mes (0,11 mole) de,thioacétamide)
BEVENDICATIONS L'invention concerne : 1 , A titre de produits nouveaux, les benzimidazoles possédant les substitutions suivantes ; - en position 1, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcé-
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nyle, aralcolet aralet"nyle,.artlc.ou*bêtérocyclique; ce reste peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro, hydroxy, alcoxy, mercaptan, alcoylmercapto, carboxy, alcoxycarbonyle, amino, alcoylamino et/ou acylamino;
il peut être relié à l'atome d'azote du benzimidazole directement ou par l'intermédiaire d'un groupe CO ou SO2.
- en position 2, un hétérocycle à cinq éléments dont un atome de soufre et un ou plusieurs atomes d'azote relié par l'un de ses atomes de carbone directement au benzimidazole ou par l'intermé- diaire d'un groupe hydrocarboné contenant un à quatre atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, saturée ou possédant une liaison éthylénique; le ou les autres atomes de carbone de cet hétérocycle portent un ou des atomes d'hydrogène et/ou un ou des groupes amino, alcoylamino, acylamino, nitro) hydroxy, alcoxy, carboxy et/ou alcoxycarbonyle et/ou un ou des restes alcoyle, aralcoyle et/ou aryle; ces restes peuvent porter une fonction alcool, phénol ou éther-oxyde.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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New benzimidazoles
The present invention relates to new derivatives of benzimidazole which have been recognized to have particularly advantageous anti-parasitic properties due to their distribution over a very broad spectrum.
The products of the invention have in common a heterocyclic subolution in position 2, the heterocyole being attached to the benzimidazole directly or through a hydrocarbon group which may bear a hydroxyl radical.
The products of the invention correspond to one of the following general formulas:
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In this formula 1, R represents a carboxy (-COOH), sulfo (-SOH), halogenosulfonyl (-SO2X) or carbonhydrazide (-CO.NH.NH2) radical; R can also represent a sulfonamide (-SO2NH2 and SONH.R ') or sulfonamido (-NH.SO2R') radical in which R 'is an alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl, aryl or heterocyclic residue; this residue may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more hydroxy, alkoxy, mercaptan, alkylmercapto, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino and / or acylamino groups;
R can also represent an alkoxycarbonyl radical; the R substituent is located in any position on the benzene ring of the benzimidazole, the 5 or 6 position being however the preferred position of the invention.
R1 represents a hydrogen atom or an alkyl, 1-nyl, aralkyl, aralkenyl, aryl or heterocyclic residue; this roste may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more nitro, hydroxy, alkoxy, mercaptan, alkylmercapto, oarboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino and / or acylamino groups; it can be linked to the nitrogen atom of benzimidazole directly or through a CO or SO2 group.
R2 represents a heterocycle with five elements including a sulfur atom and one or more nitrogen atoms linked by one of its carbon atoms directly to the benzimidazole or by the intermediary of a hydrocarbon group containing one to four atoms carbon in a straight or branched chain, saturated or having an ethylenic bond; the other carbon atom (s) of this heterocycle bear one or more hydrogen atoms and / or one or more amino, alkylamino, acylamino, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy and / or alkoxycarbonyl groups and / or one or more alkyl radicals , aralkyl and / or aryl; these residues can carry an alcohol, phenol or ether-oxide function.
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In this formula 2, Rla represents one of the following substitutions; - a -CH2.CH2.SO2.O.R radical in which R can be an alkyl, aralkyl or aryl residue; this residue may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more nitro and / or alkoxycarbonyl groups; - a radical -SO2.R 'in which R' can be an alkyl, aralkyl, aryl or heterocyclic residue; this residue may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more nitro, hydroxy, alkoxy, mercaptan, alkylmercapto, carboxy, alkoxyarbonyl, amino, alkyllamino and / or groups. acylamino;
- a hydrocarbon radical of two to twenty carbon atoms in a straight or branched chain, saturated or having an ethylenic bond and bearing, in any position, a carboxy (-COOH) or carbonhydrazide (-CO.NH.NH2) group or alkoxycarbonyl (-COOR ") in which R" represents an alkyl, alkenyl, aralkyl or aralkenyl residue; the radical is attached to the nitrogen atom of the benzimidazole directly or through a CO group; a saturated hydrocarbon radical containing three to six carbon atoms, in a straight or branched chain or in a closed cycle, and carrying two to five hydroxy groups;
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- a -CH 2- (CH-0-CH) -CH-OH radical in which n represents a Ril RE, any number which may, in particular, be zero and R "'a hydrogen atom or a methyl, ethyl or phenyl;
- a furannosyl or pyrannosyl radical deriving, by loss of a .., hydroxy group, from an aldose or a ketose under one of their
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two oxidic forms; the other hydroxy groups of the radical may be free or esterified with one or more organic acids;
R2 represents a substitution as defined for formula 1;
The benzene ring of benzimidazole carries one or more hydrogen atoms and / or one or more halogens and / or one or more nitro, hydroxy and / or mercaptan groups and / or one or more alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl and / or aryl connected to the nucleus directly or through a sulfur or oxygen atom.
EMI4.1
In this formula 3, Rlb represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl or aryl residue linked to the nitrogen atom of benzimidazole directly or through the intermediary of a CO group; the remainder may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more nitro, hydroxy, alkoxy, mercaptan, alkylmercapto, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alooylamino and / or acylamino groups;
R2a represents a thiazole heterocycle linked directly to benzimidazole through one of its carbon atoms in position 4 or 5; the carbon atom in position 2 of the thiazole carries a carboxy, alkoxycarbonyl or nitrile group;
The benzene ring of benzimidazole carries the substitutions indicated for formula 2;
it can also carry any heterocyclic radical.
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In this formula 4, Rlb represents a substitution as defined for formula 3;
R2 represents a substitution as defined for formula 1, the heterocycle being, however, necessarily linked to the benzimidazole through the hydrocarbon group.
The benzene ring of benzimidazole carries the substitutions indicated for formula 2; can also carry any heterocyclic radical or a primary, secondary or tertiary amino group.
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In this formula 5, n can be between 0 and 3 inclusive;
Ra represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl or aryl residue; remainder may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more hydroxy, alkoxy and / or nitro groups;
R1c represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl or aryl residue which may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more hydroxy, nitro or alkoxy groups and / or alkylmercapto;
R2b represents a five-membered heterocycle 4 including a sulfur atom and one or more nitrogen atoms linked by one of its carbon atoms;
this heterocycle bears, on its other carbon atom (s), one or more hydrogen atoms and / or one or more alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl and / or aryl and / or one or more hydroxy, alkoxy, nitro groups and / or alkylmercapto;
The benzene ring of benzimidazole carries one or more atoms
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of hydrogen and / or one or more halogens and / or one or more hydroxy, nitro, carboxy and / or alkoxycarbonyl groups and / or one or more alkyl, alkenyl, aralkyl, araloenyl and / or aryl groups connected to the ring directly or by the intermediary of a sulfur or oxygen atom.
EMI6.1
In this formula 6, Rld and R3 may be the same or different and each represent an alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl or aryl residue which may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or halogens and / or one or hydroxy, nitro, alkoxy and / or alkylmercapto groups;
R2 represents a substitution as defined for formula 1;
X- represents an anion consisting of the residue of an inorganic or organic acid, of a phenol or of a mercaptan;
The benzene ring of benzimidazole carries the substitutions indicated for formula 2; it can also carry any heterocyclic radical.
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In this formula 7, Rle represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl, aryl or heterocyclic residue; this remainder can have one or more of its atoms
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of hydrogen replaced by one or more halogens and / or one or more nitro, hydroxy, alkoxy, mercaptan, alkylmercapto, amino, alkyllamino, acylamino, carboxy and / or alkoxycarbonyl groups; it can be connected to the nitrogen atom of benzimidazole directly or through a CO or SO2 group;
R2c represents a thiazole heterocycle linked via its nitrogen atom to benzimidazole directly or via a hydrocarbon group containing one to four carbon atoms in the form of a straight or branched chain, saturated or having an ethylenic bond;
the carbon atoms of the thiazole may bear one or more hydrogen atoms and / or one or more nitro, hydroxy, mercaptan, carboxy, alkoxycarbonyl and / or acylamino groups and / or one or more alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkenyl and / or aryl linked directly or through the chemical of a sulfur or oxygen atom;
X- represents an anion consisting of the residue of an inorganic or organic acid, of a phenol or of a mercaptan;
The benzene ring of benzimidazole carries the substitutions indicated for formula 2.
The salts formed between the compounds defined by formulas 1 to 5 inclusive and mineral acids, organic acids, phenols or mer-captans also belong to the invention. By way of nonlimiting examples of mineral acids, mention may be made of halhydric, sulfuric, phosphoric, boric, nitric and hexacyanoferric acids; as organic acids, there may also be cited, by way of nonlimiting examples, mono or polycarboxylic acids and mono or poly sulfonic acids; organic acids, phenols and mercaptans may have one or more additional functions represented, for example, by one or more halogens, and / or one or more hydroxy, nitro, amino, alkylamino, and / or acylamino groups.
The salts formed between the compounds defined by formulas 1 to 5 inclusive also belong to the invention, in
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which include a carboxylic or sulfonic group, and organic bases, ammonia or metals.
Also belonging to the invention are products in which any metal is attached to a nitrogen atom of one of the above-defined benzimidazloes.
By way of nonlimiting examples of metals which may be found in the salts or metal derivatives of the invention, there may be mentioned sodium, potassium, lithium, calcium, strontium, magnesium, aluminum. , iron, cobalt, nickel, copper, mercury, lead, silver, gold, zinc, manganese and cadmium; the metal may appear alone in the compound or, on the contrary, be linked on the other hand to another element or group of elements such as in the case, for example, of halogenomerouric or uranyl ions.
The products of the invention are very effective antiparasitic agents against numerous harmful living organisms; their properties vary, of course, from one product to another depending on the substitutions but their activity generally allows the destruction of parasitic helminths such as, in particular, eels, ascarids, hookworms, trichinae and eustron- gylus responsible for diseases of the gastrointestinal tract, urinary tract or skin both in humans and in many animals such as horses, cattle and sheep.
Products bearing, in position 1, a radical originating from a sugar or a polyol are particularly suitable for this application on account of their solubility allowing their more rapid penetration into biological fluids.
The products of the invention are also very effective anti-fungal agents against numerous species of fungi responsible for diseases, in man or in animals, such as aspergillosis, trichophytia, microspotia, pityriasis. , epidermophytia and cryptococcosis.
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The products of the invention are active against various pathogenic fungi of soil and plants such as, for example, species of the Fusarium, Pythium, Rhizoctonia, Alternaris, Erysiphé, Monilia, Colletotrichmm, Venturia, Cercospora, and Sclerotinia type,
Many saprophytes responsible for degradation of wood, leather, textiles, paints and other materials are effectively combated by the products of the invention.
The appearance of fungi known as molds such as those which grow on bread, meat, fish, vegetables, cheese, fats, creams, jams, etc., is easily avoided by the use of products of the invention.
Antibacterial properties have been noted in certain products of the invention and in particular in those carrying a sulfonamide function.
Antiviral properties have also been observed in certain products of the invention and in particular among those belonging to formula 5.
An advantageous advantage of the products of the invention lies in their very low toxicity.
The invention aims to use the products in view. of the applications indicated above; they can be used singly or in pairs or more; they can also be used in the form of liquid, plastic or solid compositions.
A composition may consist of one or more products of the invention, either alone or as a mixture with one or more inert products and / or one or more products having one or more activities similar or foreign to those which are the subject of 1 ' invention.
A liquid composition can be, for example, a solution or a suspension or a dispersion in water or in any suitable liquid.
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A solid composition can, for example, be presented in the form of powder, granules, tablets, agglomerates or doses containing one or other of these forms,
A plastic composition can, for example, be a solution or a suspension or a dispersion in a plastic body such as a more or less compact fat or a liquid of high viscosity so as to constitute, for example, a liniment, a liquid. ointment, cream, balm, ointment or plaster.
The compositions can be used, for example, for sprinkling, watering, spreading, irrigating, washing, nebulizing, vaporizing or fumigating carried out manually or by motorized or non-powered instrument methods. In internal therapy, the compositions can be used in ingestion or in injections or according to any other mode of penetration.
By way of nonlimiting examples, there may be mentioned compositions as follows; - a flour, a yeast, a sugar and / or a flavoring containing one or more products of the invention intended to prevent the formation of mold in bakery, pastry or biscuit products; such a composition allows the action of the yeast while being more effective against molds than known products such as propionates; it does not affect the aroma, the smell or the volume of the breads, cakes or cookies containing it.
- A foaming agent containing one or more products of the invention, the whole constituting a shampoo product having anti-dandruff properties.
- a lubricating oil containing a dispersing agent and one or more products of the invention, the whole constituting a basic product for the preparation of a stable emulsion intended for the lubrication of machines cutting or working metallic materials,
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- A food, or a food premix, containing one or more products of the invention, the whole being intended for the feeding of domestic animals at the same time as for the prevention in the latter of helminthiases and mycoses.
- A compound fertilizer or not containing one or more products of the invention intended for soil disinfection and for the treatment or protection of plants by systemic effect.
a liquid containing a propellant, such as a fluorinated hydrocarbon, and one or more products of the invention, the whole allowing the creation of disinfectant aerosols.
- A paint based on curable synthetic resins containing one or more products of the invention in order to provide it with fungicidal properties.
The products of the invention can be prepared according to several methods described below:
1. By the action of the aromatic orthodiamines suitably substituted on the acids of general formula R.COOH in which R represents the desired radical in position 2 of the benzimidazole; it is also possible to use the anhydrides, amides, nitriles, esters or helogens corresponding to these acids.
The reaction is preferably carried out in a liquid serving as a solvent or a carrier; is carried out, temperatures varying according to the products used but generally between 80 and 300 C; the reaction gives good yields under atmospheric pressure but can sometimes be improved by the use of a different pressure; catalysts such as, for example, hydrohalic, sulfuric, phosphoric, polyphosphoric or boric acids can be used to promote the reaction.
2. By the action of suitably substituted aromatic orthodiamines on the aldehydes of general formula R. CHO in which R represents the desired radical in position 2 of the benzimidazole. This action is accompanied or followed by oxidation
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by oxygen, atmospheric or not, or by oxygen carriers such as, for example, mercuric or cupric compounds.
The reaction is preferably carried out in a solvent or a liquid carrier; the metal complexes formed between the compounds of the invention and the cations used can be treated so as to separate their constituents either by precipitation of an insoluble derivative of the cation, the benzimidazole remaining in solution, or by treatment with a more complexing agent. strong retaining the metal in soluble form at the time of precipitation of the compound of the invention.
3. by reduction of the orthonitionilides formed by the condensation of the orthonitranilines suitably substituted with the acids of general formula R.COOH in which R represents the desired radical in position 2 of the benzimidazole. The reduction can be carried out by oxygen acceptors such as certain metals such as, for example, tin, zinc, cadmium or iron, such as reducing metal salts such as, for example, those of tin II , iron II or titanium III, or, alternatively, as nascent hydrogen and / or in the presence of hydrogenation catalysts. As suitable catalysts, there may be cited by way of example, nickel prepared according to Raney, divided platinum and other metals of the same family or their oxides.
4. By halogenation of an N-arylcarbonamidine in which the aryl radical is suitably substituted and in which also the carbon atom of the carbonamidine radical is linked to the desired radical at the 2-position of the benzimidazole. Secondly, dehalogenation is caused by the action of a base and this results in cyclization such that the carbon atom of the carbonamidine radical becomes that occupying position 2 of the benzimidazole formed.
The N-arylcarbonamidines can be used in the free state or, preferably, in the state of salts with a strong mineral acid; in the latter case, the halogenation can
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be easily achieved by using an alkaline hypohalogenite; the reaction is preferably carried out in a solvent or in a liquid carrier; ambient temperature and atmospheric pressure are generally suitable, but different temperatures and pressures can sometimes help improve efficiency.
As bases suitable for dehalogenation, there may be mentioned, for example, alkali hydroxides and carbonates.
The N-arylcarbonamidines used in the present method of preparation are obtained by the action of aromatic amines and / or their salts on the compounds having a nitrile group, in place of the desired arylcarbonamidine group, the reaction being carried out by presence of a catalyst such as, for example, an arylsulfonic acid or an aluminum or zinc halide.
N-arylcarbonamidines can also be prepared by the action of metal arylamides, such as those formed, for example, with alkali metals, on compounds having a nitrile group in place of the desired arylcarbonamidine group, or by the action aromatic amines and / or their salts on compounds having a functional group representing a carboxylic ester in place of the desired carbonamidine group.
5. By the action of compounds possessing carbon, sulfur and nitrogen atoms in vici- nal positions such as thioamides, thiocyanates, thiocarbamates and thioxamates on suitably substituted benzimidazoles bearing, in position 2, one of the four following radicals:
(a) -CH2-CO-CHX-R '(b) -CH2-CHX-CO-R "(c) -CO-CHX-R' (d) -CHX-CO-R" in which X is halogen such as chlorine, bromine or iodine and R ′ and R ″ alkyl, aralkyl or aryl radicals, R ′ may also be a hydrogen atom. The reaction is carried out, from
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preferably, in a solvent or in an aqueous or non-aqueous liquid support; the temperature of the reaction can be equal to the ambient temperature but it can also, according to the case, be lower or higher; atmospheric pressure is generally suitable but the use of a different pressure can sometimes be advantageous.
Good stirring facilitates and activates the reaction. The introduction of a base, preferably weak, acting as an acid acceptor, facilitates the formation of the thiazolic ring; this acceptor can constitute all or part of the solvent or support and can also be introduced only at the end of the reaction. The thioamide derivatives used as starting material can be replaced by a mixture containing the corresponding amide derivative and a sulfur carrier such as, for example, phosphorus pentasulfide.
The present method of preparation makes it possible in particular to prepare in a new way already known products; these products do not form part of the invention, but the latter nonetheless relates to their manufacture according to the present mode; products correspond to general formula 3 in which the thiazole bears on its carbon atom in position 2, that is to say between the sulfur and nitrogen atoms, a hydrogen atom, an alkyl, nlkenyl or aralkyl residue, aralkenyl or aryl or a hydroxy, amino or alkylamino group.
In the present method of preparation, it is possible to obtain products carboxylated on the carbon atom located in position 2 of the thiazole; their decarboxylation can be obtained by simple heating of the carboxylic acid; the latter can be prepared by saponification of the corresponding alkoxycarbonyl compound; sometimes decarboxylation takes place even at room temperature.
6. The products of the invention bearing an alpha hydroxy group on the substituent at position 2 can be prepared according to mode 1 or by the action of mixed magnesium halides of general formula R2b- (CH2) n-MgX, in which X is halogen and n and R2b are as defined for formula 5, on the
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suitably substituted 2-acylbenzimidazoles; the reaction is carried out in a suitable solvent or liquid carrier such as, for example, ether oxides or oxygen heterocycles; the operation is protected from the oxygen in the air; At the end of the reaction, the complex formed is hydrolyzed using, preferably, an extended acid.
7. The compounds of the invention having, in position 1, a hydrocarbon-based substituent can generally be obtained by starting from N-substituted aromatic orthodiamines according to modes 1 and 2, N-substituted orthonitranilines according to mode 3, N-arylcarbonamidines N- substituted following modo 4 or benzimidazoles already substituted in position 1 according to modes 5 and 6.
These compounds can also be prepared from benzidazoles whose 1 position is oceupée by a hydrogen atom or, preferably, from their metal derivatives, that is to say bearing, in position 1, an alkali metal, a silver atom or a halogen-mercuric group; it suffices to treat these products with the halogen compound corresponding to the hydrocarbon residue to be fixed; one can also use another strong acid ester such as, for example, a sulfate.
The present method of preparation is applicable to compounds which must have, in position 1, an alkyl, alkenyl, aralkyl or aralkenyl residue which may or may not bear substituents other than hydrogen; the present mode is also applicable for fixing a furanosyl or pyrr, nnosyl radical; a halide is preferably used, the hydroxy groups of which are esterified with an organic acid such as, for example, acetic acid or benzoic acid; the hydroxy groups can then be released by saponification using, for example, ammonia.
8. The products of the invention bearing, in position 1, an acyl residue can be obtained according to mode 5 from benzimidazoles already acylated in position 1 or by the action of anhydrides or acid halides on the benzimidazoles
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suitably substituted bearing, in position 1, a hydrogen atom; the reaction is preferably carried out in an inert liquid serving as a solvent or a carrier and in the presence of an acid acceptor such as a base; this acceptor can constitute all or part of the solvent or support. We can also operate on a metal derivative as in mode 7.
9. The products of the invention bearing, in position 1, an organic sulfonyl residue can be obtained according to method 5 from benzimidazoles already sulfonylated in position 1 or by the action of organic sulfonyl halides of general formula R.SO2X , wherein X represents halogen and R.SO2- the desired radical in position 1, on suitably substituted benzimidazoles bearing, in position 1, a hydrogen atom; the reaction is carried out as in mode 8; one can also operate on a metal derivative as in mode 7. The products having, on the benzene nucleus of the benzimidazole, a sulphonamido radical are prepared in a similar manner starting from the corresponding aminobenzimidazoles.
10. The products of the invention bearing, in position 1, a -CH2.CH2.SO2.OR radical as defined in formula 2 are prepared by the action of ethylene sulfonic esters of general formula CH2 = CH- SO2-0-R on benzimidazoles having the desired substitutions and, in position 1, a hydrogen atom; the operation is preferably carried out in an inert liquid used as a solvent or a support such as alcohols and hydrocarbons, for example; the reaction will generally take place at atmospheric pressure and room temperature, but it may be useful to employ different pressures and temperatures in order to improve yields and / or reduce the duration of the reaction. surgery.
11. The products of the invention bearing, in position 1, a
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radical -CH- (H-0-Cin-H-OH you that it is defined in R "1 R" '
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Formula 2 are prepared according to Mode 7 using the suitable glycol monohalohydrins or monohalides of the products known as polyethylene glycolt polypropylene glycol and polybutylene glycol; they can also be prepared by the action, on the benzimidazoles bearing the desired substituents and a hydrogen atom in position 1, of the epoxides below:
- oxirane, known as ethylene oxide, - 2-methyl oxirane, known as propylene oxide, - 2-ethyl oxirane, known as butylene oxide , - 2-phenyloxirane, known under the name of styrene oxide.
The operation is carried out, or not, in an inert liquid serving as a solvent or support such as, for example, water or hydroarbides; it is possible to operate at atmospheric pressure or at a higher pressure, the latter often being necessary because of the temperature of the reaction; the temperature to be applied may vary according to the products but is generally between 70 and 200 C; the presence of a quantity of water, large or small, is desirable and promotes the reaction. the number of molecules of epoxide condensed on a molecule of benzimidazole depends on the proportion of the reagents used,
12.
Quaternary benzimidazoliums corresponding to formula 6 can be prepared by adding the desired radical in position 3 to the corresponding non-quaternary benzimidazoles; this addition can be carried out by treatment with an alkylating agent such as esters of strong acids; the operation already takes place cold and can be carried out without solvent or support, but it is preferably carried out hot and in an inert liquid. The compounds obtained contain the anion corresponding to the acid residue of the ester used. By treating a benzimidazole having a hydrogen atom in position 1 or its metal derivative, compounds can be obtained containing two identical radicals in positions 1 and 3.
Excess should be avoided
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of alkylating agent, quaternization on a nitrogen atom belonging to the sulfur-containing heterocycle which may occur, creating by-products which are difficult to separate,
The anion of a compound of the invention prepared in accordance with the present procedure can be replaced by another using the displacement properties of insoluble salts or volatile acids which may form; for example, when a compound of the invention possesses a hydrohalic anion, this can be replaced by another anion by reacting with the compound the silver salt corresponding to this new anion.
Benzimidazolium carbonates can thus be prepared using silver carbonate; from these new compounds the other salts of the invention are easily reached by the action of an acid which displaces carbon dioxide. Benzimidazolium sulphates can, in an analogous manner, lead to neutral salts by the action of barium salts. The replacement of one anion by another can, moreover, be carried out by passing over a suitable ion exchange resin.
13. The quaternary thiazoliums corresponding to formula 7 can be prepared by condensation of the thiazole or of its suitably substituted derivatives with the benzimidazoles having in position 2 a halogen or a halogenated hydrocarbon radical. The condensation is more or less easy depending on the compounds present; sometimes the reaction can take place in the cold, but more often it is necessary to heat; it is possible to use a pressure other than atmospheric pressure, but the latter is generally suitable; it is preferable to operate in a solvent or inert liquid support such as, for example, hydrocarbons, alcohols, ethers or nitriles.
The compounds thus prepared contain as anion.l'halogen which was in position 2 or on the chain occupying this position; this anion can be replaced by another in the same way as was said in mode 12.
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14, The products of the invention having, on the nucleus of the benzimidazole, a sulfonamide radical, are obtained either direct. tement according to modes 1, 2, 3 or 5 starting from products already possessing the sulfonamide radical, either by the action of ammonia or of a suitable amine on the benzimidazoles of the invention bearing a radical halosulfonyl.
15. The products of the invention bearing a carbonhydrazide radical are obtained by the action of hydrazine on the corresponding carboxylic esters; the reaction is preferably carried out in a liquid serving as a solvent or a carrier; this liquid can be inert such as, for example, water, hydrocarbons, alcohols or ether-oxides or be an excess of hydrazine. It is generally preferable to operate at a temperature higher than ambient, such as, for example, that of the reflux of the solvent or support, but the invention does not reject the use of ambient temperature or of a temperature lower than that. this ; atmospheric pressure is generally adequate, but a higher pressure can be artificially created in order to facilitate and / or accelerate the reaction.
The hydrazine can be replaced by its salts used in the presence of a strong alkali in a calculated amount.
16. The products of the invention having an ester function can be obtained, in particular, from the corresponding acids and suitable alcohols by known esterification means such as those using dehydration, azeotropic or not, in the presence or not of d a catalyst such as, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, boron fluoride or the halides of mineral acids; The alcohols can also react with the halides of the acids of the invention prepared separately by the action of a suitable halogenating agent such as, for example, the halides of phosphorus or thionyl.
17. The salts in which the anion comes from a compound of the invention are obtained by the action of the bases on the acids
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of the invention; it is also possible to use salts of weak acids which are easily displaced, such as, for example, carbonates. Saponification of the esters of the invention also leads to salts of the same category,
18. The salts in which the cation originates from a compound of the invention are obtained by the action of organic or mineral acids, phenols or mercaptans on the free bases of the invention; can switch from one salt to another in the same way as was said in mode 12.
19. The free carboxylic acids of the invention can be obtained in particular by the action of strong acids in an amount calculated on the salts in which the anion originates from a compound of the invention.
20. The free bases of the invention can be obtained in particular by the action of strong bases in an amount calculated on the salts in which the cation originates from a compound of the invention.
21. The products of the invention in which a metal is linked to a nitrogen atom are obtained by the action of oxides, hydroxides, alkoxides, salts or other metal compounds on the benzimidazoles having the desired substituents; the alkali derivatives are preferably formed in anhydrous medium using. 'for example, methoxides, ethoxides, hydrides or amides; the non-alkaline derivatives can be obtained not only from benzimidazoles but also from their alkaline derivatives; the reaction is carried out in water or in another aqueous or non-aqueous solvent, chosen so as, for example, to allow precipitation of the derivative formed.
Some examples of preparation are given below; these examples are purely illustrative and in no way limit the invention.
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1. Thiazolylw4) ¯2-N = hCnl-acet.midine 9.3 grams (0.1 mol) are treated with good stirring.
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of aniline and 12.4 grams of (4-thiazolyl) acetonitrile in 50 milliliters of trichloroethane per 13.3 grams (0.1 mole) of anhydrous powdered aluminum chloride; the temperature rises by itself and reaches around 70 C; when the temperature no longer rises, the mixture is gently heated to obtain a reflux which is maintained for one hour, the mixture is cooled to room temperature and 150 milliliters of 5M sodium hydroxide solution are added while stirring; it is left to stand and then the aqueous layer is removed; the orgauque layer is washed with cold water and dried over potassium carbonate; the trichloroethane is removed by distillation under reduced pressure.
2. (Thiazolyl-4) methy1-2 benzimidazole
21.8 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) -2 N-phenyl acetamidine in solution in a mixture containing 125 milliliters of methanol and 100 milliliters of hydrochloric acid are treated at room temperature and with good stirring. normal, with a solution containing 0.1 mole of sodium hypochlorite in about 50 milliliters of water; after ten minutes, a saturated aqueous solution containing 12.7 grams (0.12 mol) of sodium carbonate is added; maintain stirring and reflux for thirty minutes; the product formed is cooled and separated by filtration.
3. (Thiazoly1-4) methyl1-2 benzimidazole
25.3 grams (0.1 mole) of (3-bromoacetonyl) -2 benzimidazole are treated with good stirring per 6.7 grams (0.11 mole) of thioformamide and 6 grams of fine powdered chalk of ouis 250 milliliters of ethanol while maintaining the temperature in the vicinity of 10 ° C. for one hour; the temperature is gradually raised to reach 3540 C in two hours; this is maintained for one hour and then brought to a gentle boil for 15 minutes; the boiling solution is filtered then the alcohol is removed by distillation under reduced pressure.
It can be recrystallized from ethyl acetate.
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, (Amino-2 thiazolrl4mëthyl-.2 benzim.dazole
25.3 grams (0.1 mole) of (3-bromo-aoetonyl) -2 benzimidazole are treated, with good stirring for three hours, per 8.4 grams (0.11 mole) of thiourea in 160 milliliters of water and 40 grams of crushed ice; during the third hour, the temperature is raised between 20 and 25 0; at the end of the reaction, 30 milliliters of 4M ammonia are added and, after fifteen minutes of stirring, the product formed is separated by filtration,
EMI22.2
5.
(Ethoxxetrbonxl ^ 2 thizoll.) Mthrl- ^ benzimidazo.e
Treated, with good stirring for two hours at 40.0, 25.3 grams (0.1 mole) of (3-bromoacetionyl) -2 benzimidazole with 14.4 grams (0.11 mole) of ethyl thioxamate and 6 grams of fine powdered chalk in 250 milliliters of ethanol; the temperature is then raised to obtain, after one hour, a slight reflux which is maintained for two hours; it is filtered boiling to remove the mineral salts and then the alcohol is removed by distillation under reduced pressure. It can be recrystallized from dioxanno.
EMI22.3
6 ¯ (Thirtzol1-4) meth 1-2 bnzimidazole
28.7 grams (0.1 mole) of (2-ethoxycarbonyl-4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole are treated in a boiling water bath for one hour with 10 grams of caustic soda in 250 milli-liters of n-amyl alcohol. ; it is cooled to room temperature then slowly added n-amyl alcohol saturated with hydrochloric gas in an amount corresponding to that of sodium hydroxide used plus a slight excess; half the total volume of n-amyl alcohol is distilled under normal pressure and then neutralized between pH 6 and 7; ripples until dry under reduced pressure; the residue is taken up in boiling ethyl acetate and the sodium chloride is removed by filtration; the deoarboxylated product crystallizes on cooling.
EMI22.4
1¯E: !! r2 ± ±:! ¯iËh! 21!: 11h!: G¯! ± h! 2! 2: 22- We operate as in example 6 but using 45.7 grams-
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mes (0.1 mol) of p-nitrobenzyl-1 (3-bromo-acetonyl) -2 dichloro-5,6 benzimidazole.
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8. (Thiazol 1-4) -2 carbox-5 benzimidazole
18.2 grams (0.1 mole) of 4-amino-3-nitro benzoic acid in 100 milliliters of anhydrous pyridine are treated with 14.8 grams (0.1 mole) of (4-thiazolyl) carbonyl chloride. overnight at room temperature then precipitates the nitranilide formed by adding water; the nitranilide is separated by filtration and introduced into 200 milliliters of acetic acid and 60 milliliters of 6M hydrochloric acid; 70 grams of powdered zinc are added a little bit with stirring; all of the metal seems to have reacted, it is brought to a gentle boil for 20 minutes, cooled and neutralized to pH 4 using 10 Bé ammonia. The product for @@ is then separated by filtration.
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9. (Thiazol 1-4) -2 methox carbon 1-5 benzimidazole
The procedure is as in Example 8 but using 19.6 grams (0.1 mole) of 4-amino-3-methyl-3-nitro benzoate.
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10. (Ethox carbon 1-3 ro xl) -1 (Thiazol 1-4) -2 benzimidazole 20.1 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) -2 benzimidazole are treated with 5.4 grams of methoxide sodium in 200 milliliters of absolute methanol then add 250 grams of N, N-dimethylformamide; the methanol is removed by distillation under a vacuum of a few mm / Hg; the distillation is stopped when the internal temperature of the residue reaches 50 ° C; the atmospheric pressure is reestablished by means of nitrogen and 15.1 grams (0.1 mol) of ethyl 4-chlorobutyrate are introduced with good stirring; the temperature is maintained at 50 ° C. for one hour after the end of the introduction, then the alkali halide is removed by filtration;
almost all of the dimethylformamide is removed by distillation under reduced pressure and the cooled residue is added with 200 milliliters of cold water; the product is collected by spinning.
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éé ± ¯ (µ ± j ± µzgµ ± bozé = ¯, j ± h ± zQQ = µ¯ (jjoµµ $ gzé = ±) gf ± gzo = g benzimidazole
21.5 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazole in 500 milliliters of benzene are treated with 2.4 grams (0.1 mole) of sodium hydride for two hours at 50 C then added little by little a solution containing 16.5 grams (0.1 mol) of monoethyl succinate monochloride in 100 milliliters of benzene; maintained at 50 C for one hour, cooled and washed several times with an aqueous bicarbonate solution; the benzene is removed by distillation under reduced pressure.
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Q2. (Carboxz-3 hò ± zl [-1¯ (tgiaõlzJ-4) -g Éenzggµµzoe 31.6 grams (0.1 mole) of (3-ethoxycarbonyl propyl) -1 (thiazolyl-4) -2 benzimidazole are treated with 100 milliliters of 1.5M soda in alcohol in a water bath for one hour; then cool and add a quantity of hydrochloric acid M corresponding exactly to the quantity of soda used; add another 200 milliliters of cold water and separates the product by filtration.
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13 ¯rSel, from (carboxy = 1-undecyl) ¯1- (thiazoll =) benzimidazole morhdlirie
40 grams (0.1 mole) of (carboxy-l undecyl) -1 (thiazolyl-4) -2 benzimidazole in boiling saturated alcoholic solution are treated with 8.7 grams (0.1 mole) of morpholine; is removed by distillation under reduced pressure.
The acid used is obtained by saponification of (methoxycarbonyl-1 undecyl) -l (thiazolyl-4) -2 benzimidazole, itself obtained by operating as in Example 10 or 11 but using 29.3 grams ( 0.1 mol) of methyl 2-bromo laurate.
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ijf, ¯ (ggfiõ) z = ± 1 = g¯gzµ ± µ ± gf9jmzé = µ¯É ± ± ìmidµ ± ±) j We treat 6 grammEd (0.12 mol) of hydrazine hydrate in 200 milliliters of methanol at reflux with 27.3 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) -2 ethoxycarbony1-5 benzimidazole added little by little; reflux is maintained for two hours after the end of
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the bill; cooled to 10 ° C. then separated the hydrazide formed by draining,
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15.
(H drazinoform 1-2 entne- 0 1) -1 L (thiazol 1-4 -2 ethyl-2-benzimidazole
The procedure is as in Example 14 but using 38.3 grams (0.1 mol) of (2-ethoxycarbonyl penten-4 oyl) -1 (thiazoly1 -4) -2 ethyl @ -2 benzimidazole.
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16. (Thiazol 1-q.) Mcth 1-2 (thiazol 1- °) -5 benzimidazole
14.4 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-4) acetic acid and 19.2 grams (0.1 mole) of (thiazolyl-4) -4 diaminobenzene are treated in 250 grams of polyphosphoric acid for one hour at 120 ° C. then the temperature is gradually increased so as to reach 180 ° C. in two hours; maintain this temperature for two hours and break the hot mixture onto 500 grams of brayed ice; stirred until the liquid has become homogeneous and then neutralized to pH 7 using a sodium hydroxide solution; the product formed precipitates and is drained.
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170. IIxdroxy = 1- (thiazo11w4) ¯2wethxl -2 benzimidazole
2.5 grams of magnesium are reacted with 17.8 grams (0.1 mule) of 4-bromomethyl thiazole in 50 milliliters of tetrahydrofuran and then 14.6 grams (0.1 mole) of 2-formylbenzimidazole in 75 milliliters are added. tetrahydrofuran; one heated in a boiling water bath for two hours; a stream of dry nitrogen is maintained in the reaction medium throughout the operation; it is cooled and then poured into approximately 250 milliliters of normal sulfuric acid, still operating under nitrogen; stirred for ten minutes then neutralized between pH 6 and 7 with ammonia; the product formed is separated by filtration.
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) 8f.¯ (ghiazoo) = µlhzdj ± xzmfthzl = g¯É ± nµimiãzgjf
10.8 grams (0.1 mol) of orthophenylenediamine are treated per 14 grams (0.1 mol) of α-cyano α-4-hydroxymethyl-thiazole in 100 milliliters of 6M hydrochloric acid at the boiling point for two o'clock; the product formed is precipitated, after
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cooling, by adding ammonia to a pH between 6 and 7, then it is separated by draining.
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19. (Thiazol 14) -2 benzimidazole-aulfonamide-5
11.4 grams (0.1 mole) of 4-formyl thiazole and 18.7 grams (0.1 mole) of 3,4-diamino-benzenesulfonamide are treated in 200 milliliters of ethanol for gentle hours then added little to little 22 grams (011 mole) of copper acetate monohydrate dissolved in 200 milliliters of water; then reflux for one hour and leave to cool; cupric complex of the compound formed is destroyed by a stream of hydrogen sulfide sent into the medium subjected to vigorous stirring; reflux door and boiling filter to remove copper sulphide;
the product formed is isolated by distillation under reduced pressure from the solvent and is then washed several times with slightly ammoniacal water.
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20. (Thiazo.xl4) methZ = 2 aminō5 benzimidazole
18.3 grams (0.1 mole) of 2,4-dinitroaniline in solution in 100 milliliters of anhydrous pyridine are treated with 16.2 grams (0.1 mole) of (14-thiazolyl) acetyl chloride overnight. at room temperature then precipitates, by addition of water, the dinitranilide formed; filtered off and the precipitate introduced into 150 milliliters of ethanol and 50 milliliters of concentrated hydrochloric acid; it is treated with hydrogen, at a pressure in the region of 3 bars, and in the presence of 2 grams of catalyst containing 5% palladium on alumina; the hydrogenation is carried out with good stirring and is stopped when the hydrogen absorption reaches 0.6 mol, that is to say 1.2 grams;
the pressure is brought back to atmospheric value and the reaction medium is brought to the boil for four hours to complete the reaction; the major part of the alcohol is removed by distillation then the cooled residue is neutralized by means of ammonia; it is filtered and the residue is dried in an oven under reduced pressure and then subjected to an extraction with boiling dioxane;
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the residue then mainly constitutes the catalyst while the product has gone into solution and is isolated by distillation of the solvent under reduced pressure.
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gj ± ¯Né ± hz) = ¯ (tjiazoly) = 4) = 2¯g = j ± lyµc = ju ± ± jg ± g = j¯bQµ ± ± fgfl #
23 grams (0.1 mole) of 1-methyl (4-thiazolyl) -2 aminobenzimidazole are treated in 100 milliliters of anhydrous pyridine per 21 grams (0.11 mole) of 80 p-toluene-sulfonyl chloride. C for two hours;
the pyridine is removed by distillation under reduced pressure and the residue is washed several times with a bicarbonate aqueous solution.
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ggf¯gracétzlrîb ± fuànnosgl = 1¯ (thµzglzl- ± 1-2¯geozimiµjõl ±
20.1 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) -2 benzidazole in 250 milliliters of absolute ethanol are treated with 6.8 grams (0.1 mol) of sodium ethoxide in a manner to form the soda derivative; a solution containing 27.2 grams (0.1 mol) of mercuric chloride in 200 milliliters of 50% aqueous alcohol is then added, the mixture is heated to 80 ° C. for 30 minutes while stirring, cooled and the chloromercuric compound separated by filtration;
compound is suspended in 1500 milliliters of xylene; the alcohol transported by the compound is removed by distillation of 300 milliliters of xylene under normal pressure; refluxed and introduced little bit 31 grams (0.1 mol) of triacetyl-2,3,5 D-ribofuranosyl chloride; reflux is maintained for six hours then the xylene is removed by distillation under reduced pressure; the residue is introduced into 200 milliliters of 30% aqueous potassium iodide solution; extracted twice with 500 milliliters of boiling chloroform;
the chloroform solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and the chloroform is removed by distillation under reduced pressure.
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g¯ !! ± 1l! g! ± 2El! 2l! =! ¯i1h! 2l!: il! hl!: g benzimidazole
A solution containing 17 grams (0.1 mol) of silver nitrate in 100 milliliters of water is treated with sufficient
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ammonia to redissolve the precipitate formed; a saturated alcoholic solution containing 21.5 grams (0.1 mol) of (4-thiazolyl) 2-methylbenzimidazole is added; the whole is concentrated to 75 milliliters by distillation under reduced pressure, allowed to cool and the compound formed is separated by filtration.
This compound is suspended in 1500 milliliters of xylene and the aqueous alcohol transported by the compound is distilled off from 300 milliliters of xylene under normal pressure; is refluxed and introduced little by little 42.6 grams (0.1 mol) of tetraacetylglucopyrannosyl bromide; reflux is maintained for six hours then the xylene is removed by distillation under reduced pressure; the residue is introduced into 200 milliliters of M aqueous solution of sodium thiosulfate; entered with twice 500 milliliters of boiling chloroform;
the chloroform solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and the chloroform is removed by distillation under reduced pressure.
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g4 ± ¯Régg ± µrgsz) = 1¯ (tgiµzo) z-4) gf ± jz = g¯bjµmµjµè
Is treated, with stirring at 0 C for 24 hours, 47.7 grams (0.1 mol) of triacetylribofurannosyl-1 (thiazolyl-4) methyl-2 benzimidazole with 1500 milliliters of mehanol saturated with anhydrous ammonia at 0 C; the methanol is then removed by distillation under reduced pressure and the product is recrystallized from absolute ethanol.
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25. Copper (Thiazol 1-4) meth 1¯2 bepzimidazolate
250 milliliters of absolute ethanol are treated with 2.3 grams of sodium; when the metal has disappeared, 21.5 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) methyl-2 bonzimidazole are added and refluxed; 10 grams (0.05 mole) of crystallized cupric acetate in solution in 150 milliliters of alcohol are introduced; the whole is concentrated to 75 milliliters, 100 milliliters of cold water are added and the compound formed is separated by filtration.
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26. Calcium (Thiazol 1-4) -2 benzimidazole-sulfonate5 28.1 grams (0.1 mole) of (thiazoly1-4) -2 acid are introduced
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benzimida.zole-sulfonique-5 and 7.4 grams (0.1 mole) of calcium hydroxide in 200 milliliters of water and boil for a few minutes; the boiling mixture is vaporized in a container where a vacuum is maintained; the compound formed is collected in the form of a very fine white powder.
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gzīh = J ± él = µuònz = 1¯ (± gg ± ± gozé = 41rg¯erzgmgµ ± ± ± ± g
38.5 grams (0.1 mol) of p-toluene-sulfonyl-1-chloroacetyl-2 bonzimidazolee are treated with 9.2 grams (0.11 molu) of sodium bicarbonate and 6.7 grams (0.11 mol) thioformamide in 250 milliliters of ethanol;
it is maintained at around 20 ° C. for one hour with good stirring and then the temperature is gradually raised to reach 40 ° C. in two hours; hold for one hour then bring to a gentle boil for 15 minutes; the alcohol is distilled off under reduced pressure and the residue is washed several times with ice water to remove mineral salts.
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gµ ± ¯ (± hµloxzsµ) ± '± nz) = g¯µ ± jzl [= ¯ (± g [µ ± ±) z = ± 1 = g¯ ± ljj ± µ ± ±) ±
18.4 grams (0.1 mol) of ethylene phenyl sulfonate in 50 milliliters of methanol are treated at 30 ° C. with good stirring with 20.1 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) - 2 benzimidazole suspended in 100 milliliters of methanol; the suspension is introduced in about 30 minutes;
then gently heated so as to obtain, after one hour, a slight reflux which is maintained for one hour; removes methanol by distillation under reduced pressure.
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29. (H drox -2 Eth 1) -1 (thiazolyl -.) - 2 benzimidazole
We treat, 170/180 C for 4 hours in a small autoclave, with good agitation, 20.1 grams (0.1 mol) of (thiazolyl-4) -2 benzimi.azole in 250 milliliters of xylene and 0 , 5 milliliters of water per 4.4 grams (0.1 mole) of ethylene oxide; after reaction, it is cooled and brought back to atmospheric pressure;
the xylene is removed by distillation under reduced pressure,
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300. f (gµ ± gz) = ± 1 = g¯ ± +/−−−− [± ± ± ± ± ± -1¯7jfµµf ± gz ± µQf = g ± z ± g
The procedure is as in Example 29 but using 26.4 grams (0.6 mol) of ethylene oxide,
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Q ± ¯Br ± g ± ± ¯µf¯µggg ± y ± =) z¯ (± jQµj ± z ± = ±) = ± ¯ ± f ± µgtlgµµjgoxg
20.1 grams (0.1 mol) of (thi-zoly1-4) -2 benzimidazole are treated with a solution of 9.6 grams (0.1 mol) of sodium butoxide in 250 milliliters of n-butanol; 38.6 grams (0.2 mol) of 1-bromo-octane are added and gradually brought to the boil, which is maintained for two hours; the sodium bromide is removed by filtration of the boiling liquid and then, after cooling the filtrate, the compound formed is separated by suction.
320. Benzimidazolium bromide
25.7 grams (0.1 mole) of propyl-1 (4-thiazolyl) methyl-2-benzimidazole are treated at reflux for five hours and are dissolved in 300 milliliters of n-butanol per 22.1 grams (0.1 mole) bromo-1 decane; after cooling, the compound formed is separated by suction.
EMI30.3
33. Ro sulphate 1-1 Dec 1-3 (thiazol 1) -methr.-2 benzimidazolium
95.6 grams (0.2 mol) of propyl-1-decyl-3 (thiazoly1-4) methyl-2-benzimidazolium bromide in saturated solution in boiling water are treated with a saturated solution, also boiling, containing 31.2 grams (0.1 mole) of silver sulfate. The silver chloride is removed by filtration of the boiling solution; after cooling the filtrate, the compound formed is separated by suction.
EMI30.4
34. Roxl carbonate = 1¯déerl¯3 (thiazolx, -4) 2-methylbenzimidazolium
The procedure is as in Example 33 but using a freshly prepared suspension containing 27.6 grams (0.1 mole) of silver carbonate.
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± µīa = g ± ìlgjgigg ± ¯µēgrggzl-¯dfcz = ± ¯ (ìɵ ± zQ = ±) ijftzo = g benzimidazolium
Is added to the boiling solution of 1-propyl-decyl-3 (thiazolyl-4) methyl-2-benzimidazolium carbonate, prepared as in Example 34, a saturated solution containing 30.6 grams (0.2 mole) of acid. α-bromopropionic; after cooling, the compound formed is separated by draining.
EMI31.2
¯ ± 2r¯ ± ¯! 22 !!:! L¯i! H !! 2!:! LgL¯!: 11: g benzimidazolium
The procedure is as in Example 31 but using 20.2 grams (0.1 mol) of (thiadiazol-1,2,3 yl-4) -2 benzimidazole.
EMI31.3
1-Qh! 2 ±! ± ¯ ± ¯i2 ±! 2! L!: Gl = ¯! H! 2 !!
15.3 grams (0.1 mole) of 2-chlorobenzimidazole are treated per 8.5 grams (0.1 mole) of thiazole in 250 milliliters of n-amyl alcohol under reflux and with stirring; the temperature of the limit point of reflux in the condenser increases as the disappearance of the thiazole is measured to reach that of the n-amyl alcohol (138 C) when the reaction is terminated; then leave to cool to room temperature and separate the product by spinning.
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éjs¯ez ± mgls¯siivantg¯ié) ytènt¯éi ± µ¯µ¯gjfgµ ± µ ± eg¯µ agi1Qgf¯auµ¯ ± ± nzimdazoles¯ ± trglge ± j¯à¯éāg ± ± ± nt ± ¯gy ± ± g ± 38.
(Thiazoly1-4) -2 benzimidazole
19.5 grams (0.1 mol) of 2-chloroacetylbenzimidazole are treated with good stirring with 6 grams of fine powdered chalk and 6.7 grams (0.11 mol) of thioformamide in 250 milliliters of ethanol in maintaining the temperature in the neighborhood of 10 C for one hour; the temperature is gradually raised to reach 35/40 C in two hours; this is maintained for one hour then brought to a gentle boil for 15 minutes; the alcohol is then distilled off under reduced pressure; the residue is taken up in boiling ethyl acetate and the boiling solution is filtered; after cooling the filtrate, the product is
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isolated by spinning.
39. (Methyl1-4 thiazoly1-5) -2 benzimidazole
The procedure is as in Example 38 but using 25.3 grams (0.1 mole) of (1-bromoacetonyl) -2 benzimidazole.
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1Q¯i! Hl: g¯! H! 2l = 11 = g¯ ± !! 2 ±
The procedure is as in Example 38 but using 8.2 grams (0.11 mole) of thioacetamide)
BEVENDICATIONS The invention relates to: 1, As new products, benzimidazoles having the following substitutions; - in position 1, a hydrogen atom or an alkyl, alk-
EMI32.2
nyle, aralcolet aralet "nyle, .artlc.ou * beta-cyclic; this residue may have one or more of its hydrogen atoms replaced by one or more halogens and / or one or more groups nitro, hydroxy, alkoxy, mercaptan, alcoylmercapto, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkyllamino and / or acylamino;
it can be connected to the nitrogen atom of benzimidazole directly or through a CO or SO2 group.
- in position 2, a five-membered heterocycle including a sulfur atom and one or more nitrogen atoms linked by one of its carbon atoms directly to the benzimidazole or by the intermediary of a hydrocarbon group containing a with four carbon atoms in a straight or branched chain, saturated or having an ethylenic bond; the other carbon atom (s) of this heterocycle carry one or more hydrogen atoms and / or one or more amino, alkylamino, acylamino, nitro) hydroxy, alkoxy, carboxy and / or alkoxycarbonyl groups and / or one or more alkyl radicals , aralkyl and / or aryl; these residues can carry an alcohol, phenol or ether-oxide function.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.