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La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques et à leur administration. Plus particulièrement, la présente invention est relative à des compositions contenant en tant qu'ingrédients essentiels un oestrogène et un agent progestinogène, lesdites compositions étant utilisées topiquement afin de produire un effet systmique.
Des recherches intensives ont été faites au cours de ces dernières années pour trouver de nouveaux produits et compo-
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sitions anti-coneeptionnela efficaces par administration orale.
Ces efforts ont donné naissance à au moins deux produits et compositions anti-conceptionnels extrêmement intéressants vendus à pré nt par de nombreuses sociétés. On vend actuellement une préparation contenant à titre d'ingrédients essentiels de la
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17oc-éthynyl-l7p-hydroxy-5(10)-oestrèn-3-one et du 17a-éthynyl-3méthoxy-l,3,5-oestratrièn-l7p-ol ainsi qu'une préparation contenant à titre d'ingrédients essentiels de la lya -éthynyl-17-hydroxy 4-oestrèn-3-one et du 17a-éthynyl-3 -méthoxy-1,3,5-oestratrièn-17- ol. Ces deux compositions contiennent un oestrogène et un agent progestinogène. Les préparations contiennent des excipients convenables de sorte que les produits se présentent sous une forme convenant à l'administration orale.
La présente invention a pour objet des compositions et des procédés pour empêcher la conception chez des mammifères à sang chaud,par administration topique.
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Il faut comprendre que les termes "topique" ou "topique- ment", tels qu'utilisés dans le présent mémoire se réfèrent au procédé ou au mode d'administration des compositions ou, combinai- sons décrites dans ce mémoire et que ladite administration to- pique ou que l'administration topiquement réalisée désigne l'an- plication locale, par opposition à l'administration orale, inter- ne ou systémique, telle..' qu'ordinairement envisagée par les spé- cialistes de l'art médical, pharmaceutique et des arts apparentés.
Ainsi, telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, l'ex- pression" administration topique" se réfère à l'application sur la peau ou le tégument afin de provoquer l'absorption de la substance active par celle-ci ou c@@ri-ci, plutôt qu'à l'admi- nistration orale, parentérale, ou interne.
La présente invention est relative à une composition ou .combinaison d'un oestrogène ou d'un agent progestatif sous la forme de produits ou compositions anti-con.ceptionnels. Parmi les 'oestrogènes convenant comme -ingrédients essentiels des composi- tions suivant l'invention on peut citer, par exemple, l'oestrone, le sulfate d'oestrone, le (3-oestradiol, l'oestriol, l'éthynyl oestradiol, le cyclopentylpropionate d'oestradiol, le polyphospha-' te d'oestradiol, le 17-undécanoate d'oestradiol, le 17- valéra- te d'oestradiol, le 3-benzoate d'oestradiol, l'éthynyl oestradiol méthyl éther, l'éthynyl oestradiol cyclopentyl éther, l'oestrone ' méthyl éther, la 2-méthoxy oestrone,
le sulfate de néparazine oestrone, le diéthylstilbestrol, le diénoestrol, l'hexoestrol le benzoestrol et analogues.
Parmi les agents progestatifs pouvant être utilisés comme ingrédients essentiels des compositions selon la présente invention on peut citer les composés de formule:
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dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R2 est de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un halogène; R3 est de 1'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R4 est de l'hydrogène ou un halogène; R6 est du l'hydrogène, un radical alkanoyloxy, alkyle, ou un halogène; R7 est de l'hydrogène ou un halogène;
X est un radical bivalent du type
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Y est un radical bivalent choisi parmi les groupes suivants:
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R5 et R6, lorsqu'ils sont considérés ensemble, représentent un groupe alkylidène inférieur dioxy ou alkylidène inférieur dioxy hétérocyclique ; CH2-R7 peut être un groupe hydroxyle, avec comme
X condition que lorsque CH2-R7 est un groupe hydroxyle, R6 est
X de lthydrogène, un radical alkyle inférieur, alkynyle inférieur;
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et les 3-cétals correspondants ; que lès dérivés 9P,10a correspondants et lorsque R8 est de l'hydrogène et Y est le groupe CH2, les dérivés #11,(12) correspondants.
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Les agents progestinogènes illustrés par les structures susindiquées, sont, par exemple, les suivants : progestérone,
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noréthistérone, 17a-acétoxyprogestérone, îoréthnodrel, 6-améthyl-17a-acétoxyprogestérone, I7oc-valérate de -progestérone, 6-chloro-A-17a-acétoxyprogestérone, 21-fluoro-A -17a-acétoxyprogestérone,2l-chloro-A -17a-éthyl-progestérone, 6-chloro-A - 17a-acétoxy-progestéroae-3-éthylène acétal, progestérone-16a, 17a-isopropylidène-dioxy,à 1-progest6rone-16a, 17a-isopropylidènedioxy, 6-chloro-A -'l7o:
-éthylprogestérone,A"' -prégnadièn-20one-6-chloro-17a-éthyl-3p-hydroxy, 6-chloro-A -17a-hydroxy-progestérone,19-norprogestérone, A-progestérone, 9-iso-10-isoprogestérone, 17a-méthyl-19-nortestostérone, 17a-éthyl-19-nortestostérone,2a-méthyl-9 -fluoro-ll-cétoprogestérone, 2a-méthyl-9a-fluoro-11--hydroxyprogestérone, 6a- méthylprogestérone 6a-chloro-progestérone, 9m,llp-dichlor'o-A 6¯17a-acétoxy-progestérone,G-17-chloroprogestérone, 46-l6a,l7a-1-(2-furyl)éthylidènedioxy¯7progestérone,3-fluoro-prégn-5-en-20-one, 6-chloro- 17a-acétoxyprégna-3,5-dièn-20-one, 6-méthyl-A -I7a-acétoxypro- gestérone.
Les compositions anti-fertilisantes ou anti-conceptimnelles à usage topique selon la présente invention possèdent des avantages par rapport aux compositions anti-fertilisantes administrés par la voie orale à au moins deux égards:(A)le traitement par des hormones stéroïdes, de par sa nature même, entraîne un certain risque de voir s'effectuer des réactions secondaires indésirables.
L'administration topique constitue une amélioration évidente par rapport à l'administration orale ou interne par le fait que les effets-secondaires systémiques indésirables ou préjudiciables sont souvent minimisés ; Des expériences effectuées sur les animaux jusqu'à ce jour indiquent que
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l'administration topique appropriée des compositions stéroïdes selon la présente invention procurent une période d'activité anti-fertilisante plus longue que celle obtenue par l'admi- nistration orle. Ceci constitue un indicatif d'une activité sem- blable chez des animaux à sang chaud.
Des expériences ont montré que les hormones oestrogènes dans divers véhicules (par exemple, le benzol, l'éther, l'alcool éthylique, l'huile de sésame, les polyéthylène glycols de la formule générale HOCH2(CH2OCH)XCH2OH) sont adsorbées à travers la peau. Ceci a été vérifié aussi chez les rats par Morgan, C.F.,. Endorcinol. 26, 317 (1963) chez les cobayes par Zondek,B.
The Lancet 1107, 14 mai 1938 -et par Moore, C. R., et al.
J.A.M.A. 111,11 (1938), et chez de baboins châtrés par Loeser,
A.A., J. Obstet and Gynecol. of British Empire 44,710 (1937).
Des observations cliniques prouvent que les préparations oestro- gènes administrées topiquement sont de grande. valeur thérapeu- tique (voir par exemple Zondek, ibid, et Loeser, ibid). l'éffi- cacité topique de certains 16-oestrogènes de structures chimi- ques divergentes est relatée par Morgan, ibid. L'évaluation de l'efficacité topique d'une série d'agents progestatifs synthéti.- ques de structure variée a donné les résultats décrits dans la suite du présent mémoire.
L'activité progestative topique chez des mammifères à sang chaud a été vérifiée par le procédé suivant: les animaux d'essai sont des lapins femelles jeunes âgés de 6 à 8 se- maines, traités au benzoate d'oestradiol (5mg/jour) pendant 6 d'essai jours. La substance/est appliquée une fois par jour pendant 5 jours à une surface rasée de la peau d'environ
2 cm x 2 cm située derrière la tête et le cou juste avant la région solaire .Cette surface est choisie afin d'empêcher
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les lapins d'ingérer une quelconque quantité du stéroïde en léchant la zone d'application. Les lapins sont mis en case individuelles pendant la période d'application de 5 jours.
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L'autopsie s'effectue le jour qui suit le dernier jour d'administa tion. Des coupes du tissu utérin sont prélevées pour des pré- parationshistologiques. Les préparations histologiques sont examinées au microscope afin de déterminer le degré de prolifération endométrial. Les réponses progestatives ont été numérotées de 1+ à un maximum de 4+. Les résultats des essais d'agents progestatifs par ce procédé sont résumés dans le tableau I.
TABLEAU I.
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<tb>
<tb>
Stérolde <SEP> Dose <SEP> Réponse
<tb> totale
<tb> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> (mg)
<tb> Progestérone <SEP> 1,0 <SEP> 0,8+
<tb> Norethistérone <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb> 17a-acétoxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 1,2+
<tb> Norethynodrel <SEP> 1,0 <SEP> 3,2+
<tb> 6#-méthyl-27a-acétoxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb> 17a-valérate <SEP> de <SEP> progestérone <SEP> 1,0 <SEP> 2,2+
<tb> 6-chloro-A <SEP> -17[alpha]acétoxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb>
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21-fluoro-A 6 -17a-acétoxyprogestérone 1,0 4eO+ 21-chloro-A6-17a-éthylprogestérone 1,0 4,0+ 6-ehloro-A6¯17a-acétoxy-
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<tb>
<tb> progestérone-3-éthylène
<tb> acétal <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb>
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Progestérone-16a,17xisopropylidènedioxy 1,0 3,2+ Ai-progestérone-16a,17m-
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<tb>
<tb> isopropylidènedioxy <SEP> 1,0 <SEP> 2,
0+
<tb>
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6-chloro-A 6 -17a-éthylprogestérone 1,0 4,0+ A"' -'prégnadièn-20-one 6-chloro-17a-éthyl-30-
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<tb>
<tb> hydroxy <SEP> 1,0 <SEP> 3,7+
<tb> 6-chloro-66.17a-hydroxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 3,2+
<tb> 19-norprogestérone <SEP> 0,8+ <SEP> 3,7+
<tb>
EMI8.3
A-progestérone 1,0 lue8+ 9-iso-7.0-is4progestérone 1,0 1,6+
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<tb>
<tb> 17a-méthyl-19-nortestos''
<tb> térone <SEP> 1,0 <SEP> 3,8+
<tb>
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17a-éthyll9-nortestostérone 0,4 z,6+ 2a-méthyl-9a-fluoro-llcéto-progestérone 0,2 3#8+ 2a=méthyl-9a-fluoro-I1- -hydroxyprogest:
^one 0,2 2,5+
EMI8.6
<tb>
<tb> 6a-méthylprogestérone <SEP> 0,2 <SEP> 2,5+
<tb>
On a constaté que les compositions selon la présente invention sont intéressantes lorsqu'une partie d'oestrogène e3t combinée à 10 à 1000 parties d'agent progestatif dans les compositions décrites ci-dessous. Les diverses compositions qui suivent doivent être appliquées topiquement à un zone limitée appartenant à des animaux à sang chaud, de telle sorte que la quantité de composition appliquée représente environ de lmg à environ 20mg par jour d'agent progestatif. L'oestrogène doit être présent à raison de 0,00lmg à 2,Omg.
Bien que le mécanisme par lequel on obtient l'action anti-fertilisante par. l'utilisation des compositions selon la présente invention n'est pas bien déterminé, on suppose qu'elle est due à la suppression de l'ovulation.
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Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous la forme de n'importe quelle préparation topique pharmaceutique courante: par exemple, solutions, suspensions, lotions, pommades, crèmes, onguents, liquides à pulvériser, poudres, mousses, etc. les excipients de ces préparations com- prennent des tampons, tels que des phosphates, citrates ou tar- trates tampons, des agents tensio-actifs, tels que le mon@oléate de polyoxyéthylène (20)sorbitan(polysorbate 00) qui est un mé- lange complexe d'éthers polyoxyéthyléniques d'esters oléiques partiels mixtes d'anhydrides de sorbitol et d'un polymère de formaldéhyde-octylphénol tertiaire oxylé qui est un agent ré- ducteur de tension superficielle,
des agents de conservation tels que les méthyl et propyl parabens qui sont les esters méthy- lique et propylique de l'acide p-hydroxybenzolque, le sorbate de potassium, l'alcool benzylique et analogues. Des huiles, des cires, les graisses,etc. destinées à être utilisées en tant qu'émollients et des bases pour pommades ou émulsions, telles que la vaseline, la lanoline, le squalane, le spermacéti et analogues; des stabilisants tels que le talc, les argiles, les colloïdes végétaux, la méthylcellulose, le carboxypolyméthylène qui est un polymère vinylique avec des groupes carbonyle actifs et analogues; et des parfums tels que la lavande, le citron, la gardénie, etc.
Ces préparations peuvent être introduites dans des récipients à pression et on peut alors leur ajouter un pro- pulseur approprié, tel que le trichlorofluorométhane, le dichlo- rodifluorométhane ou le 1,2-dichloro-1,1 2,2,-tétrafluor-éthane qui sont couramment utilisés à cette fin.
Les préparations susmentionnées peuvent être incorpo- des rées à des crèmes, '/lotions pour les mains, des eaux de toi- lette, des désodorants, des parfums, des basons de rouge à lèvres et à des préparations cosmétiques analogues destinées à l'appli- cation topique.
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Les exemples non limitatifs suivants illustrent des compositions générales et spécifiques des compositions suivant la présente invention.
EXEMPLE I
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<tb>
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> solutions <SEP> topiques
<tb> Constituant <SEP> oestrogène <SEP> 0,001-1000 <SEP> mg.
<tb>
Constituant <SEP> progestatif <SEP> 0,01#10 <SEP> 000 <SEP> mg.
<tb> Glycérine <SEP> 17,0 <SEP> v/v
<tb> alcool <SEP> éthylique <SEP> 41,5 <SEP> v/v
<tb> odeur <SEP> de <SEP> lavande <SEP> 0,05 <SEP> v/v
<tb> eau <SEP> distilléejusqu'à <SEP> 100,00 <SEP> ' <SEP> ce. <SEP>
<tb>
Les constituants stéroï@@@ sont dissous dans l'alcool dans lequel on a préalablement dissous la lavande. On ajoute la glycérine en agitant. On ajoute ensuite l'eau distillée jusqu'à obtenir le volume convenable et la préparation est filtrée de manière à obtenir une solution sensiblement limpide.
EXEMPLE 2.
EMI10.2
<tb>
<tb>
Préparation <SEP> de <SEP> solution <SEP> topique.
<tb>
EMI10.3
'Ethynyloestradiol-3-méthyl éther 'Omg 6-ehloro-6-déshydro-17a-acétoxyprogestérone 200mg
EMI10.4
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> l7,0v/v
<tb> alcool <SEP> éthylique <SEP> 41,5 <SEP> v/v
<tb> odeur <SEP> de <SEP> lavande <SEP> oeo5 <SEP> v/v
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100,00 <SEP> ce
<tb>
Les constituants stéroldes sont dissous dans de l'alcool éthylique dans lequel on a préalablement dissous la lavande. On ajoute la glycérine en agitant.
On ajoute l'eau distillée jusqu'à obtenir le volume approprié et on filtre la préparation de manière à obtenir une solution sensiblement limpide.
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EXEMPLE 3,
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<tb>
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> solution <SEP> topique
<tb> Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 25mg
<tb> 2l-fluoro--déshydro-17a-acétoxyprogestérone <SEP> 500mg
<tb> Glycérine <SEP> 17,0 <SEP> v/v
<tb> alcool <SEP> éthylique <SEP> 41,5 <SEP> v/v
<tb> odeur <SEP> de <SEP> lavande <SEP> 0,5 <SEP> v/v
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100,00 <SEP> ce
<tb>
Les constituants stéroïdes sont dissous dans l'alcool dans lequel on a prélablement dissous la lavande. On ajoute la glycérine en agitant.
On ajoute l'eau distillée jusqu'à obtenir le volume convenable et on filtre la préparation de manière à obtenir une solution sensiblement limpide.
EXEMPLE 4.
Préparation de solution topique.
On répète le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est, que l'on utilise 500 mg de 3p-fluoro-prègn-5-en-20-one et 20mg d'oestrone méthyl éther, de manière à obtenir une solution topiquement active.
EXEMPLE 5.
Préparation de solution topique.
On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisât comme constituant oestrogène 10 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol et comme constituant progestinogène, 200 mg de
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6a-chloro-6-déshydro-17i-hydroxyprogestérone, de manière à ob- tenir une solution topiquement active.
EXEMPLE 6.
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Préparativn de pommades absorbables.
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<tb>
<tb> stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001 <SEP> - <SEP> 1000mg
<tb>
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stéro1dprogestinogène 0,01 - 10 000 mg
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<tb>
<tb> vaseline <SEP> blanche(pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 89,965 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> (lanoline <SEP> anhydre) <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-@
<tb> Unis <SEP> d'Amérique) <SEP> 10,000 <SEP> g
<tb>
La lanoline et la vaseline blanche sont introduites dans un récipient en acier inoxydable taré et chauffées à 65 C et maintenue à cette température.
On transfère une petite fraction du mélange ci-dessus dans un petit bêcher et on y met en suspension des stéroïdes et des parabens.'Ce dernier mélange est amené à passer dans un broyeur à colloïdes et est transféré dans le mélange originel à 65 C. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il soit uniforme et que la température soit descendue jusqu'à environ 40 C. La pommade est maintenue à 40 C tout en étant introduite dans des tubes appropriés.
EXEMPLE 7
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<tb>
<tb> Préparation <SEP> d'une <SEP> pommade <SEP> adsorbable.
<tb>
Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 17a-éthynyl-19-nortestostérone <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> vaseline <SEP> blanche <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 89,965 <SEP> mg
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g <SEP>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> lanoline'anhydre <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 10,000 <SEP> g
<tb>
a lanoline et la vaseline blanche sont introduites dans un récipient en acier inoxydable tarré et chauffées à 65 Cet ' maintenues à cette température.
Une.petite fraction du mélange ci-dessus est transféré dans un petit bêcher et les stéroîdes et les parabens y sont mis en suspension. On fait passer
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ce dernier mélange dans un broyeur à colloïdes et il est ensuite transféré dans le mélange originel à 65 C. Le mélange est ajusté
EMI13.1
jusqu'à/ce qu'il soit uniforme et jusqu'à ce que la température soit descendue jusqu'à environ 40 C. La pommade est maintenue à 40 C cependant qu'on l'intoduit dans des tubes appropriés
EXEMPLE 8
EMI13.2
<tb>
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> pommade <SEP> adsorbable.
<tb>
Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
EMI13.3
19a-éthyny'i-19-nortestostérone 1 000 mg
EMI13.4
<tb>
<tb> vaseline <SEP> blanche <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 69,965 <SEP> g <SEP>
<tb> méthyl <SEP> paraben(pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben(pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> lanoline <SEP> anhydre <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb>
EMI13.5
d'Amérinue) 10,000 g
La lanoline et la vaseline blanche sont introduites dans un récipient en acier inoxydable taré et chauffées à 65 C et maintenues à cette température. Une petite fraction du mélange ci-dessus est transférée dans un petit bêcher et les stéroïdes et les parabens y sont mis en suspension.
On fait passer ce dernier mélange dans un broyeur à colloïdes et il est ensuite transféré dans le mélange originel à 65 C. Le mélange est ajusté jusqu'à ce qu'il soit uniforme et jusqu'à ce que la température soit descendue jusqu'à environ 40 C. La pommade est maintenue à 40 C cependant qu'on l'introduit dans des tubes appropriés.
EXEMPLE 9
Pommade adsorbable
On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on utilise comme oestrogène 20 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol et comme stérolde progestinogène 200 mg
EMI13.6
de 2l-chloro-b 6 -17a-éthyl progestérone de manière à obtenir une pommade adsorbable.
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EXEMPLE 10
Pommade adsorbable.
On répète le mode opératoire de l'exemple 6, en utili- sant comme oestrogène du 17-undécanoate d'oestradiol à raison de 10 mg et comme stéroïde progestinogène de la 2l-fluoro-6- déshydro-acétoxyprogestérone à raison de 500 mg, en obtenant une pommade adsorbable qui provoque une réponse physiologique lorsqu'elle est appliquée topiquement.
EXEMPLE 11.
EMI14.1
<tb>
<tb>
Préparation <SEP> de <SEP> crèmes <SEP> anticonceptionnelles.
<tb>
Stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001-1 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> stérolde <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycérile <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopée <SEP> dés <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> alcool <SEP> stéarylique <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> ,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> %NF <SEP> (densité
<tb> 1,305 <SEP> ) <SEP> 5,000 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 66,
695
<tb>
Une petite fraction de polysorbate est mise de coté pour être utilisée dans une étape ultérieure. Le reste du polysorbate 80 et le squalane sont introduits dans un récipient en acier inoxydable qui est chauffé à 75 C sous agitation ;Les parabens, le monostéarate de glycérile, l'alcool stéarylique et le spermacéti sont ajoutés dans l'ordre indiqué en poursuivant l'agitation et en maintenant la température à 75 C. On transfère
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une partie de l'eau dans un bêcher et on y ajoute le sorbitol, puis on chauffe à 75 C. Une fraction de la solution de sorbitol est transférée dans un récipient appropié . Le polysorbate 80 originellement mis de coté est utilisé pour mettre les stéroïdes en suspension, sous agitation. On fait passer la suspension dans un broyeur à colloïdes.
On ramène la suspension et les rinçures à la solution de sorbitol originel, maintenue à une température de 70 5. On transfère la phase aqueuse dans la phase huileuse
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en maintenant l'agitaion et l'on ajoute de l'eau jusqu'à obte- nir le volume approprié.
EXEMPLE 12.
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<tb>
<tb>
Préparation <SEP> d'une <SEP> crème <SEP> anti-conceptionnelle
<tb> Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
EMI15.3
6-déshydro I6a,17a-1-(2-furyl)-éthyli-
EMI15.4
<tb>
<tb> dènedioxy¯7progestérone <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> d'Amérique)
<tb> alcool <SEP> stéarylique <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> méthyl-paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,
040 <SEP> g
<tb>
EMI15.5
solution de sorbitol à 70 % (NF)(densitb 5,000 g
EMI15.6
<tb>
<tb> 1,305)
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 66,695 <SEP> g
<tb>
Une petite fraction de polysorbate 80 est mise de côté pour être utilisée dans une étape ultérieure. Le reste du poly- sorbate 80 et le squalane sont introduits dans un récipient en acier inoxydable qui est chauffé à 75 C sous agitation. Les parabens, le monostéarate de glycéryle, l'alcool stêarylique et le spermacéti sont ajoutés dans l'ordre indiqué en poursuivant l'agitation et en maintenant la température à 75 C. On transfère
<Desc/Clms Page number 16>
une partie de l'eau dans un bêcher et on y ajoute le sorbitol puis on chauffe à 75 C. Une fraction de la solution de sorbitol est transférée dans un récipient approprié.
Le polysorbate 80 originellement mis de coté est utilisé pour mettre les stéroïdes en suspension, sous agitation. On fait passer la suspension dans un broyeur à colloïdes. On ramène la suspension et les rinçures à la solution de sorbitol originel, maintenue à une température de 70 C. On transfère la phase aqueuse dans la phase huileuse en maintenant l'agitation et l'on ajoute de l'eau jusqu'à obtenir le volume approprié.
EXEMPLE 13.
EMI16.1
Préparation d'une crème anti-conceptionnel.
Ethynyl oestradiol-3-méthyl éther 10 mg
EMI16.2
<tb>
<tb> 6-déshydro-17-chloroprogestérone <SEP> 250mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 2,70 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> alcool <SEP> stéarylique <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> (NF) <SEP> (densité
<tb> 1 <SEP> 305) <SEP> 5,000 <SEP>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 66,
695 <SEP> g
<tb>
Une petite fraction de polysorbate 80 est mise de côté pour être utilisée dans une étape ultérieure. La reste du polysorbate 80 et le squalane sont introduits dans un récipient en acier inoxydable qui est chauffé à 75 C sous agitation. Les
<Desc/Clms Page number 17>
parabens, le monostéarate de glycérle, l'alcool stéarylique et le spermacéti sont ajoutés dans l'ordre indiqué en poursuivant l'agitation et en maintenant la température à 75 C On transfère une partie de l'eau dans un bêcher et on y ajoute le sorbitol, puis on chauffe à 75 C Une fraction de la solution de sorbitol est transférée dans un récipient approprié. Le polysorbate 80 originellement mis de côté est utilisé pour mettre les stéroïdes en suspension, sous agitation. On fait passer la suspension dans un broyeur à colloïdes.
On ramène la suspension et les rinçures à la solution de sorbitol originel, maintenue à une température de 70 C. On transfère la phase aqueuse dans la phase huileuse en maintenant l'agitation et l'on ajoute de l'eau jusqu'à obtenir le volume approprié.
EXEMPLE 14.
EMI17.1
Crème anti-concertionnelle
On répète le mode opératoire de l'exemple 11, si ce n'est que l'on utilise 20 mg d'éthynyl oestradiol cyclopentyl
EMI17.2
éther comme stéroïde oestrogène et 500 mg de 6a-chloroprogeh- térone comme stéroïde progestinogène, de manière à obtenir une crème anti-conceptionnelle.
EXEMPLE 15
Crème anti-conceptionnelle
Lorsque l'on répète le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant 50 mg d'oestrone méthyl éther comme stéroïde oestrogène et 500 mg de 6-méthyl-6-déshydro-l7oc- acétoxyprogestérone comme stéroïde progestinogène, on obtient une crème anti-conceptionnelle topiquement active.
<Desc/Clms Page number 18>
EXEMPLE 16.
Crème anti-conceptionnelle
En utilisant la composition de l'exemple 11 mais en utilisant comme oestrogène 50 g de cyclopentylpropionate d'oestra-
EMI18.1
diol et 100 mg de 6-chloro 17a.acëtaxyprégna-3,5-diri20.one comme stéroïde progestinogène, on obtient une crème qui est physiologiquement efficace par application topique
EXEMPLE 17.
EMI18.2
Préparation de lotio#topiques
EMI18.3
<tb>
<tb> stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> stéroïde <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> Polowax(une <SEP> cire <SEP> émulsionnante <SEP> du
<tb> type <SEP> alcool <SEP> céto-stéarylique) <SEP> 3,2 <SEP> g
<tb> qualane <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP> g <SEP>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0,04 <SEP> g <SEP>
<tb> sorbate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 5,0 <SEP> g <SEP>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> ce
<tb>
EMI18.4
La polawax et le squalone sont fondus à 75 C , Les atém roides sont dissous avec les parabens dans les huiles chaudes.
L'eau est chauffée à 75 C et l'on ajoute le sorbitol et le sorbate de potassium. La phase aqueuse est ajoutée à la phase huileuse à 75 C sous agitation de manière à former une émulsion.
On agite jusqu'à ce que la lotion "durcisse" en faisant passer de l'eau de refroidissement dans la chemise du récipient à une température de 40-45 C. On pompe la lotion à travers le verseur et on l'introduit dans des bouteilles.
<Desc/Clms Page number 19>
EXEMPLE 18
EMI19.1
<tb>
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> lotion <SEP> topique.
<tb>
Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
EMI19.2
17a- éthynyl-17p-oestr-5(10)-en-'3"one 250 mg Polawax (une cire émulsionnante du type alcool céto-stéarylique) 3t2 g
EMI19.3
<tb>
<tb> squalane <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> sorbate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> cc
<tb>
La polawax et le squalane sont fondus à 75 C. Les sté- roïdes sont dissous avec les parabens dans les huiles chaudes.
L'eau est chauffée à 75 C et l'on ajoute le sorbitol et le sorbate de potassium. La phase aqueuse est ajoutée à la phase huileuse à 75 C sous agitation de manière à former une émulsion.
On agite jusqu'à ce que la lotion "durcisse" en faisant passer de l'eau de refroidissement dans la chemise du récipient à une température de 40645 C. On pompe la lotion à travers le verseur et on l'introduit dans des bouteilles.
EXEMPLE 19.
Lotion topique.
En utilisant la composition de l'exemple 17, si ce n'est que l'on utilise 20 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol en
EMI19.4
tant qu'oestrogène et 500 mg de 9a, llp-dichloro-6-déshydro-l7a-< acétoxyprogestérone en tant que stérolde progestinogène, on obtient une lotion qui est efficace par application topique.
<Desc/Clms Page number 20>
EXEMPLE 20.' ,Lotion topique Én répétant le-mode opératoire décrit à l'exemple 18, si: ce n'est que l'on utilise,5 mg de 17-undécanoate d'oestradiol au lieu d'éthynyl oestradiol-3-méthyl éther et 200 mg de 17aacétoxyprogestérone au lieu de 17[alpha]-éthynyl-17ss-oestr-5(10)-en-3- one,. on obtient une lotion topiquement efficace.
EXEMPLE 21
Lotion topique
Lorsque l'on répète le mode opératoire de l'exemple 17 en utilisant commestéroïde oestrogène de l'éthynyl oestràdiol cyclopentyl éther à raison de 17 g et du 17-valérate de progestérone comme stérolde progestinogène, on obtient une lotion topiquement active.
EXEMPLE 22.
EMI20.1
<tb>
<tb>
Préparation <SEP> de <SEP> solutions <SEP> topiques <SEP> au <SEP> sulfoxvde <SEP> de <SEP> diméthyle
<tb> stéroîde <SEP> oestrogène <SEP> (A) <SEP> 0,001-1000 <SEP> mg
<tb> stéroïde <SEP> progestinogène <SEP> (B) <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
Les stéroïdes A et B sont dissous tour à tour dans une fraction de la solution de suif oxyde de diméthyle et l'on ajoute ensuite suffisamment de sulfoxyde de diméthyle pour obtenir la quantité voulue de solution.
EXEMPLE 23
EMI20.2
<tb>
<tb> Préparation <SEP> d'une <SEP> solution <SEP> topique <SEP> au <SEP> sulfoxyde <SEP> de <SEP> diméthyle
<tb> éthynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6[alpha]-17[alpha]-acétoxyprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> sulfoxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Les constituants stéroides sont dissous tour à tour dans une fraction de la solution de suif oxyde de diméthyle et l'on ajoute ensuite suffisamment de sulfoxyde de diméthyle pour obte- nir la quantité voulue de solution.
EXEMPLE 24.
EMI21.1
Solution topique au su1foxvde de diméthv1e.
EMI21.2
<tb>
<tb>
<tb>
Ethynyl <SEP> oestradiol <SEP> cyclopentyl <SEP> éther <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 611-progestérone <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
Les stéroïdes sont dissous individuellement dans une partie du sùlfoxyde de diméthyle et ajoutés ensuite à suffisamment de sulfoxyde de diméthyle pour obtenir la quantité voulue de solution. Par application topique on obtient l'effet physiologique désiré.
EXEMPLE 25
EMI21.3
<tb>
<tb> Solution <SEP> topique <SEP> au <SEP> sulfoxyde <SEP> de <SEP> diméthyle.
<tb>
Oestrone <SEP> méthyl <SEP> éther <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 9-iso-10-isoprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
Une grande partie du sulfoxyde de diméthyle est utilisée pour dissoudre les stéroïdes l'un après l'autre.Après cette opération , on ajoute la quantité suffisante de sulfoxyde de diméthyle pour obtenir la quantité voulue de solution.
EXEMPLE 26.
EMI21.4
<tb>
<tb>
Préparation <SEP> d'Aérosols <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec.
<tb>
Stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> (A) <SEP> 0,001-1000 <SEP> mg
<tb> stérotde <SEP> progestinogène <SEP> (B) <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1,0 <SEP> % <SEP>
<tb>
EMI21.5
propulseurs :trichlorofluorométhane et dichlrodifluorométhane 50/50 98,8 %
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans dee récipients pour aérosols.
<Desc/Clms Page number 22>
EXEMPLE 27
EMI22.1
<tb>
<tb> Préparation <SEP> d'un <SEP> aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec.
<tb>
Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-chloro-6-déshydro-17a-acétoxyprogestérone-3-éthylène <SEP> cétal <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1,0 <SEP> % <SEP>
<tb>
EMI22.2
propulseurs: trichlorofluorométhane. et
EMI22.3
<tb>
<tb> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 98,8 <SEP> %
<tb>
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans des récipients pour aérosols.
EXEMPLE 28
EMI22.4
<tb>
<tb> Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec
<tb>
<tb> oestradiol <SEP> cyclopentylpropionate <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 19-norprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> ' <SEP> 1,0 <SEP>
<tb> propulseurs: <SEP> trichlorofluorométhane <SEP> et
<tb> dichlorofluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 98,8 <SEP> %
<tb>
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans des récipients pour aérosols.
EXEMPLE 29
EMI22.5
<tb>
<tb> Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec
<tb> oestradiol-17-undécanoate <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
EMI22.6
A -progestérone- 16a , 17<x-isopro- .
EMI22.7
<tb>
<tb> pylidènedioxy <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1,0 <SEP> % <SEP>
<tb> propulseurs:.trichlorofluorométhane <SEP> et
<tb> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 98,8 <SEP> %
<tb>
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans les récipients pour aérosols.
EXEMPLE 30
EMI22.8
<tb>
<tb> Préparation <SEP> d'aérosols <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide
<tb> -constituant <SEP> oestrogène <SEP> 0,001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> constituant <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> % <SEP>
<tb> propulseurs: <SEP> trichlorofluorométhane <SEP> et'
<tb>
EMI22.9
.dichlorodifluorométhane 88,8 %
<Desc/Clms Page number 23>
Après mélange des ingrédients ci-dessus, le liquide est introduit dans des bombes pour aérosols.
EXEMPLE 31
EMI23.1
<tb>
<tb> Préparation <SEP> d'un <SEP> aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide
<tb> Ethynyl <SEP> oestradiol <SEP> -3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-méthyl-6-déshydro-17a-acétoxy
<tb> progestérone <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> % <SEP>
<tb> propulseurs <SEP> ;trichlorofluorométhane <SEP> et
<tb> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 89,8 <SEP> %
<tb>
Après mélange des ingrédients ci-dessus, le liquide est introduit dans des bombes pour aérosols.
EXEMPLE 32.
EMI23.2
<tb>
<tb>
Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide.
<tb> éthynyl <SEP> oestradiol <SEP> cyclopentyl <SEP> éther <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
EMI23.3
17a-méthyl19-nortesterone 250 mg
EMI23.4
<tb>
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> % <SEP>
<tb> trichlorofluorométhane <SEP> et <SEP> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> , <SEP> 88,8 <SEP> %
<tb>
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans des bombes pour aérosols.
EXEMPLE 33
EMI23.5
<tb>
<tb> Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide.
<tb>
Oestradiol-17- <SEP> undécanoate <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 6a-méthylprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> %
<tb> trichlorofluorométhane <SEP> et <SEP> dichloro
<tb> difluorométhane <SEP> 5P/50 <SEP> 88,8 <SEP> %
<tb>
Après mélange des ingrédients ci-dessus, le liquide est introduit dans des bombes pour aérosols.
<Desc/Clms Page number 24>
EXEMPLE 34
EMI24.1
<tb>
<tb> Préparation <SEP> d'aérosols-mousses.
<tb>
Stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> stéroïde <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycérile <SEP> ,0 <SEP> %
<tb> huile <SEP> minérale <SEP> 5,0 <SEP> % <SEP>
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,0 <SEP> % <SEP>
<tb>
Un agent tensio-actif non-ionique; esters partiels des acides gras courants-laurique, palmitique, stéarique et oléique- et d'anhydrides d'hexitol- hexitants et hexides déri-
EMI24.2
<tb>
<tb> vés <SEP> de <SEP> sorbitol. <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP>
<tb> sorbitol <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP> % <SEP>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0,04 <SEP> %
<tb> eau <SEP> 78,10 <SEP> %
<tb>
L'huile minérale et le monostérate de glycéryle sont mélangés et fondus.
Les stéroïdes et ensuite le polysorbate 80 et l'agent tensio-actif non-ionique sont ajoutés et chauffés à 75*0. Le sorbitol, les parabens et l'eau sont réunis et chauffés à 75 C. Ce dernier mélange est ajouté au premier mélange en agitant à 75 C jusqu'à former une émulsion. L'émulsion est agitée jusqu'à ce qu'elle "prenne en masse" en refroidissant à l'aide d'une chemise du récipient à 40-45 C Oh pompe l'émulsion à travers un verseur afin de désaérer. Le concentré susmentionné est introduit dans des récipients à pression, en utilisant 90 % de concentré et 10 % de propulseurs formés par du dichlorodifluorométhane(40 %) et du l,2-dichloro-l,l-2,2- tétrahydroéthane (60%).
<Desc/Clms Page number 25>
EXEMPLE 35.
EMI25.1
<tb>
<tb>
Préparation <SEP> d'Aérosols-mousses.
<tb>
Ethynyloestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
EMI25.2
6-méthyl-6-déshydro-17a-ncétoxyproestrone 500 mg
EMI25.3
<tb>
<tb> monostérate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 3,0 <SEP> %
<tb> huile <SEP> minérale <SEP> 5,0 <SEP> % <SEP>
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,0 <SEP> % <SEP>
<tb>
Un agent tensio-actif non-ionique :
esters partiels des acides gras courants - laurique, palmitique, stéarique et oléique et d'anhydrides d'hexitol - hexitans et hexides déri-
EMI25.4
<tb>
<tb> vés <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP>
<tb> sorbitol <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP>
<tb> propyl <SEP> . <SEP> raben <SEP> 0,04 <SEP> % <SEP>
<tb> eau <SEP> 78,10 <SEP> %
<tb>
L'huile minérale et le monostéarate de glvcérvle sont mélangés et fondus, Les stéroïdes et ensuite le polysorbate 80 et l'agent tensi-aetif non-ionique sont ajoutés et chauffés à 75 C. Le sorbitol, les parabens et l'eau sont réunis et chauffés à 75 C. Ce dernier mélange est ajouté au premier mélange en agitant à 75 C jusqu'à former une émulsion.
L'émulsion est agitée jusqu'à ce qu'elle"prenne en masse" en refroidissant à l'aide d'une chemise du récipient à 40-45 C. On pompe l'émulsion à travers un verseur afin de désaérer. Le concentré susmentionné est introduit dans des récipients à pression, en utilisant 00% de concentré et 10 % de propulseurs formés par du dichlorodifluorométhane (40%) et du 1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrahydroéthane (60 %).
<Desc/Clms Page number 26>
EXEMPLE 36.
Aérosol-mous se.
On répète le mode opération de l'exemple 34 en utili- sant comme stérolde oestrogène 20 mg d'éthynyl oestradiol cyclopentyl éther et comme stéroide progeetinogène 400 mg de progesté-
EMI26.1
rone-lla, 17a-isopropylidènedioxy, de manière à obtenir une mousse topiquement active.
EXEMPLE 37.
Aérosol- mousse.
Lorsqu'on répète le mode opératoire de l'exemple 34, en utilisant de l'oestrone méthyl éther à raison de 50 mg comme
EMI26.2
stéroide oestrogène et de la 6-ehloru-6-déshydro-17-éthylprogeo- térone à maison de 500 mg comme stéroide progestinogène, on obtient une mousse qui est physiologiquement efficace pour supprimer l'ovulation.
EXEMPLE 38.
Aérosol - mousse.
En utilisant la composition décrite à l'exemple 34 si ce n'est que l'on utilise 5 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol au lieu d'éthynyl oestradiol-3-méthyl éther et 200 mg
EMI26.3
de 21-chloro-A -17a-éthyl-progestérone au lieu de 6-méthyl-6- déshydro-17a-acétoxyprogestérone on obtient une mousse qui est physiologiquement active.
EXEMPLE 39.
Aérosol-mousse.
En utilisant la composition de l'exemple 34 si ce n'est que l'on utilise comme oestrogène de l'oestrone méthyl éther à raison de 50 mg et comme agent progestatif 250 mg de 17[alpha]-éthyl- 19-nortesterone, on obtient un aérosol-mousse qui donne le ré- sultat désiré par application topique.