BE672024A - - Google Patents

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BE672024A
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Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques et à leur administration. Plus particulièrement, la présente invention est relative à des compositions contenant en tant qu'ingrédients essentiels un oestrogène et un agent progestinogène, lesdites compositions étant utilisées topiquement afin de produire un effet   systmique.   



   Des recherches intensives ont été faites au cours de ces dernières années pour trouver de nouveaux produits et compo- 
 EMI1.1 
 sitions anti-coneeptionnela efficaces par administration orale. 



  Ces efforts ont donné naissance à au moins deux produits et compositions anti-conceptionnels extrêmement intéressants vendus à pré nt par de nombreuses sociétés. On vend   actuellement   une préparation contenant à titre d'ingrédients essentiels de la 
 EMI1.2 
 17oc-éthynyl-l7p-hydroxy-5(10)-oestrèn-3-one et du 17a-éthynyl-3méthoxy-l,3,5-oestratrièn-l7p-ol ainsi qu'une préparation contenant à titre d'ingrédients essentiels de la lya -éthynyl-17-hydroxy 4-oestrèn-3-one et du 17a-éthynyl-3 -méthoxy-1,3,5-oestratrièn-17- ol. Ces deux compositions contiennent un oestrogène et un agent progestinogène. Les préparations contiennent des excipients convenables de sorte que les produits se présentent sous une forme convenant à l'administration orale. 



   La présente invention a pour objet des compositions et des procédés pour empêcher la conception chez des mammifères à sang chaud,par administration topique. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Il faut comprendre que les termes "topique" ou "topique- ment", tels qu'utilisés dans le présent mémoire se réfèrent au procédé ou au mode   d'administration   des compositions ou, combinai- sons décrites dans ce mémoire et que ladite administration to- pique ou que l'administration topiquement réalisée désigne l'an- plication locale, par opposition à l'administration orale, inter- ne ou systémique, telle..' qu'ordinairement envisagée par les spé- cialistes de l'art médical, pharmaceutique et des arts apparentés. 



  Ainsi, telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, l'ex- pression" administration topique" se réfère à l'application sur la peau ou le tégument afin de provoquer l'absorption de la substance active par celle-ci ou   c@@ri-ci,   plutôt qu'à l'admi- nistration orale, parentérale, ou interne. 



   La présente invention est relative à une composition ou .combinaison d'un oestrogène ou d'un agent progestatif sous la forme de produits ou compositions   anti-con.ceptionnels.   Parmi les 'oestrogènes convenant comme -ingrédients essentiels des   composi-   tions suivant l'invention on peut citer, par exemple, l'oestrone, le sulfate d'oestrone, le   (3-oestradiol,     l'oestriol,   l'éthynyl oestradiol, le cyclopentylpropionate d'oestradiol, le   polyphospha-'        te d'oestradiol, le 17-undécanoate d'oestradiol, le 17- valéra- te d'oestradiol, le 3-benzoate d'oestradiol,   l'éthynyl   oestradiol méthyl éther, l'éthynyl oestradiol cyclopentyl éther,   l'oestrone '   méthyl éther, la 2-méthoxy oestrone,

   le sulfate de néparazine oestrone, le diéthylstilbestrol, le diénoestrol, l'hexoestrol le benzoestrol et analogues. 



   Parmi les agents progestatifs pouvant être utilisés comme ingrédients essentiels des compositions selon la présente invention on peut citer les composés de formule: 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R2 est de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un halogène; R3 est de   1'hydrogène   ou un radical alkyle inférieur, R4 est de l'hydrogène ou un halogène; R6 est du l'hydrogène, un radical alkanoyloxy, alkyle, ou un halogène; R7 est de l'hydrogène ou un halogène;

   X est un radical bivalent du type 
 EMI3.2 
 Y est un radical bivalent choisi parmi les groupes suivants: 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 R5 et R6, lorsqu'ils sont considérés ensemble, représentent un groupe alkylidène inférieur dioxy ou   alkylidène   inférieur dioxy hétérocyclique ; CH2-R7 peut être un groupe hydroxyle, avec comme
X condition que lorsque CH2-R7 est un groupe hydroxyle, R6 est
X de lthydrogène, un radical alkyle inférieur, alkynyle inférieur; 
 EMI4.1 
   et les 3-cétals correspondants ; que lès dérivés 9P,10a   correspondants et lorsque R8 est de l'hydrogène et Y est le groupe CH2, les   dérivés #11,(12)   correspondants. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Les agents progestinogènes illustrés par les structures susindiquées, sont, par exemple, les suivants : progestérone, 
 EMI5.1 
 noréthistérone, 17a-acétoxyprogestérone, îoréthnodrel, 6-améthyl-17a-acétoxyprogestérone, I7oc-valérate de -progestérone, 6-chloro-A-17a-acétoxyprogestérone, 21-fluoro-A -17a-acétoxyprogestérone,2l-chloro-A -17a-éthyl-progestérone, 6-chloro-A - 17a-acétoxy-progestéroae-3-éthylène acétal, progestérone-16a, 17a-isopropylidène-dioxy,à 1-progest6rone-16a, 17a-isopropylidènedioxy, 6-chloro-A -'l7o:

  -éthylprogestérone,A"' -prégnadièn-20one-6-chloro-17a-éthyl-3p-hydroxy, 6-chloro-A -17a-hydroxy-progestérone,19-norprogestérone, A-progestérone, 9-iso-10-isoprogestérone, 17a-méthyl-19-nortestostérone, 17a-éthyl-19-nortestostérone,2a-méthyl-9 -fluoro-ll-cétoprogestérone, 2a-méthyl-9a-fluoro-11--hydroxyprogestérone, 6a- méthylprogestérone 6a-chloro-progestérone, 9m,llp-dichlor'o-A 6¯17a-acétoxy-progestérone,G-17-chloroprogestérone, 46-l6a,l7a-1-(2-furyl)éthylidènedioxy¯7progestérone,3-fluoro-prégn-5-en-20-one, 6-chloro- 17a-acétoxyprégna-3,5-dièn-20-one, 6-méthyl-A -I7a-acétoxypro- gestérone. 



   Les compositions anti-fertilisantes ou anti-conceptimnelles à usage topique selon la présente invention possèdent des avantages par rapport aux compositions anti-fertilisantes administrés par la voie orale à au moins deux égards:(A)le traitement par des hormones stéroïdes, de par sa nature même, entraîne un certain risque de voir s'effectuer des réactions secondaires indésirables.

   L'administration topique constitue une amélioration évidente par rapport à l'administration orale ou interne par le fait que les effets-secondaires systémiques indésirables   ou préjudiciables sont souvent minimisés ; Des expériences   effectuées sur les animaux jusqu'à ce jour indiquent que 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 l'administration topique appropriée des compositions stéroïdes selon la présente invention procurent une période d'activité anti-fertilisante plus longue que celle obtenue par l'admi- nistration orle. Ceci constitue un indicatif d'une activité sem- blable chez des animaux à sang chaud. 



   Des expériences ont montré que les hormones oestrogènes dans divers véhicules (par exemple, le benzol, l'éther, l'alcool éthylique, l'huile de sésame, les polyéthylène glycols de la formule générale HOCH2(CH2OCH)XCH2OH) sont adsorbées à travers la peau. Ceci a été vérifié aussi chez les rats par Morgan,   C.F.,.   Endorcinol. 26, 317 (1963) chez les cobayes par   Zondek,B.   



   The Lancet 1107, 14 mai 1938   -et   par Moore, C. R., et al. 



    J.A.M.A.   111,11   (1938),   et chez de baboins châtrés par Loeser, 
A.A., J. Obstet and Gynecol. of British Empire 44,710 (1937). 



  Des observations cliniques prouvent que les préparations oestro- gènes administrées topiquement sont de grande. valeur thérapeu- tique (voir par exemple Zondek, ibid, et Loeser, ibid). l'éffi- cacité topique de certains 16-oestrogènes de structures chimi-    ques divergentes est relatée par Morgan, ibid. L'évaluation de    l'efficacité topique d'une série d'agents progestatifs synthéti.-      ques de structure variée a donné les résultats décrits dans la suite du présent mémoire. 



   L'activité progestative topique chez des mammifères à sang chaud a été vérifiée par le procédé suivant: les animaux d'essai sont des lapins femelles jeunes âgés de 6 à 8 se- maines, traités au benzoate d'oestradiol (5mg/jour) pendant 6   d'essai jours. La substance/est appliquée une fois par jour   pendant 5 jours à une surface rasée de la peau d'environ 
2 cm x 2 cm située derrière la tête et le cou juste avant la région solaire .Cette surface est choisie afin d'empêcher 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 les lapins d'ingérer une quelconque quantité du stéroïde en léchant la zone d'application. Les lapins sont mis en case individuelles pendant la période d'application de 5 jours. 
 EMI7.1 
 



  L'autopsie s'effectue le jour qui suit le dernier jour d'administa tion. Des coupes du tissu utérin sont prélevées pour des pré-   parationshistologiques.   Les préparations histologiques sont examinées au microscope afin de déterminer le degré de prolifération endométrial. Les réponses progestatives ont été numérotées de 1+ à un maximum de 4+. Les résultats des essais d'agents progestatifs par ce procédé sont résumés dans le tableau I. 



   TABLEAU I. 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Stérolde <SEP> Dose <SEP> Réponse
<tb> totale
<tb> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> (mg)
<tb> Progestérone <SEP> 1,0 <SEP> 0,8+
<tb> Norethistérone <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb> 17a-acétoxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 1,2+
<tb> Norethynodrel <SEP> 1,0 <SEP> 3,2+
<tb> 6#-méthyl-27a-acétoxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb> 17a-valérate <SEP> de <SEP> progestérone <SEP> 1,0 <SEP> 2,2+
<tb> 6-chloro-A <SEP> -17[alpha]acétoxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb> 
 
 EMI7.3 
 21-fluoro-A 6 -17a-acétoxyprogestérone 1,0 4eO+ 21-chloro-A6-17a-éthylprogestérone 1,0 4,0+ 6-ehloro-A6¯17a-acétoxy- 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> progestérone-3-éthylène
<tb> acétal <SEP> 1,0 <SEP> 4,0+
<tb> 
 
 EMI7.5 
 Progestérone-16a,17xisopropylidènedioxy 1,0 3,2+ Ai-progestérone-16a,17m- 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> isopropylidènedioxy <SEP> 1,0 <SEP> 2,

  0+
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 6-chloro-A 6 -17a-éthylprogestérone 1,0 4,0+ A"' -'prégnadièn-20-one 6-chloro-17a-éthyl-30- 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> hydroxy <SEP> 1,0 <SEP> 3,7+
<tb> 6-chloro-66.17a-hydroxyprogestérone <SEP> 1,0 <SEP> 3,2+
<tb> 19-norprogestérone <SEP> 0,8+ <SEP> 3,7+
<tb> 
 
 EMI8.3 
 A-progestérone 1,0 lue8+ 9-iso-7.0-is4progestérone 1,0 1,6+ 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> 17a-méthyl-19-nortestos''
<tb> térone <SEP> 1,0 <SEP> 3,8+
<tb> 
 
 EMI8.5 
 17a-éthyll9-nortestostérone 0,4 z,6+ 2a-méthyl-9a-fluoro-llcéto-progestérone 0,2 3#8+ 2a=méthyl-9a-fluoro-I1- -hydroxyprogest:

  ^one 0,2 2,5+ 
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> 6a-méthylprogestérone <SEP> 0,2 <SEP> 2,5+
<tb> 
 
On a constaté que les compositions selon la présente invention sont intéressantes lorsqu'une partie d'oestrogène e3t combinée à 10 à 1000 parties d'agent progestatif dans les compositions décrites ci-dessous. Les diverses compositions qui suivent doivent être appliquées topiquement à un zone limitée appartenant à des animaux à sang chaud, de telle sorte que la quantité de composition appliquée représente environ de lmg à environ 20mg par jour d'agent progestatif. L'oestrogène doit être présent à raison de 0,00lmg à 2,Omg.

   Bien que le mécanisme par lequel on obtient l'action anti-fertilisante par. l'utilisation des compositions selon la présente invention n'est pas bien déterminé, on suppose qu'elle est due à la suppression de l'ovulation. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous la forme de n'importe quelle préparation topique pharmaceutique courante: par exemple, solutions, suspensions, lotions, pommades, crèmes, onguents, liquides à pulvériser, poudres, mousses, etc. les excipients de ces préparations com- prennent des tampons, tels que des phosphates, citrates ou tar- trates tampons, des agents tensio-actifs, tels que le   mon@oléate   de polyoxyéthylène (20)sorbitan(polysorbate 00) qui est un mé- lange complexe d'éthers   polyoxyéthyléniques   d'esters oléiques partiels mixtes d'anhydrides de sorbitol et d'un polymère de formaldéhyde-octylphénol tertiaire oxylé qui est un agent ré- ducteur de tension superficielle,

   des agents de conservation tels que les méthyl et propyl parabens qui sont les esters méthy- lique et propylique de l'acide p-hydroxybenzolque, le sorbate de potassium, l'alcool benzylique et analogues. Des huiles, des cires, les graisses,etc. destinées à être utilisées en tant qu'émollients et des bases pour pommades ou émulsions, telles que la vaseline, la lanoline, le squalane, le spermacéti et analogues; des stabilisants tels que le talc, les argiles, les colloïdes végétaux, la méthylcellulose, le carboxypolyméthylène qui est un polymère vinylique avec des groupes carbonyle actifs et analogues; et des parfums tels que la lavande, le citron, la gardénie, etc.

   Ces préparations peuvent être introduites dans des récipients à pression et on peut alors leur ajouter un pro- pulseur approprié, tel que le trichlorofluorométhane, le dichlo- rodifluorométhane ou le 1,2-dichloro-1,1 2,2,-tétrafluor-éthane qui sont couramment utilisés à cette fin. 



   Les préparations susmentionnées peuvent être incorpo-   des rées à des crèmes, '/lotions pour les mains, des eaux de toi-   lette, des désodorants, des parfums, des basons de rouge à lèvres et à des préparations cosmétiques analogues destinées à l'appli-   cation   topique. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Les exemples non limitatifs suivants illustrent des compositions générales et spécifiques des compositions suivant la présente invention. 



   EXEMPLE I 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> solutions <SEP> topiques
<tb> Constituant <SEP> oestrogène <SEP> 0,001-1000 <SEP> mg.
<tb> 



  Constituant <SEP> progestatif <SEP> 0,01#10 <SEP> 000 <SEP> mg.
<tb> Glycérine <SEP> 17,0 <SEP> v/v
<tb> alcool <SEP> éthylique <SEP> 41,5 <SEP> v/v
<tb> odeur <SEP> de <SEP> lavande <SEP> 0,05 <SEP> v/v
<tb> eau <SEP> distilléejusqu'à <SEP> 100,00 <SEP> ' <SEP> ce. <SEP> 
<tb> 
 



   Les constituants   stéroï@@@  sont dissous dans l'alcool dans lequel on a préalablement dissous la lavande.   On   ajoute la glycérine en agitant. On ajoute ensuite l'eau distillée jusqu'à obtenir le volume convenable et la préparation est filtrée de manière à obtenir une solution sensiblement limpide. 



   EXEMPLE 2. 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Préparation <SEP> de <SEP> solution <SEP> topique.
<tb> 
 
 EMI10.3 
 'Ethynyloestradiol-3-méthyl éther 'Omg 6-ehloro-6-déshydro-17a-acétoxyprogestérone 200mg 
 EMI10.4 
 
<tb> 
<tb> Glycérine <SEP> l7,0v/v
<tb> alcool <SEP> éthylique <SEP> 41,5 <SEP> v/v
<tb> odeur <SEP> de <SEP> lavande <SEP> oeo5 <SEP> v/v
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100,00 <SEP> ce
<tb> 
 
Les constituants   stéroldes   sont dissous dans de l'alcool éthylique dans lequel on a préalablement dissous la lavande. On ajoute la glycérine en agitant.

   On ajoute l'eau distillée jusqu'à obtenir le volume approprié et on filtre la préparation de manière à obtenir une solution sensiblement limpide. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 EXEMPLE   3,   
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> solution <SEP> topique
<tb> Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 25mg
<tb> 2l-fluoro--déshydro-17a-acétoxyprogestérone <SEP> 500mg
<tb> Glycérine <SEP> 17,0 <SEP> v/v
<tb> alcool <SEP> éthylique <SEP> 41,5 <SEP> v/v
<tb> odeur <SEP> de <SEP> lavande <SEP> 0,5 <SEP> v/v
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100,00 <SEP> ce
<tb> 
 
Les constituants stéroïdes sont dissous dans l'alcool dans lequel on a prélablement dissous la lavande. On ajoute la glycérine en agitant.

   On ajoute l'eau distillée jusqu'à obtenir le volume convenable et on filtre la préparation de manière à obtenir une solution sensiblement limpide. 



   EXEMPLE 4. 



   Préparation de   solution    topique.   



   On répète le mode opératoire de l'exemple 1, si ce   n'est,   que l'on utilise 500 mg de   3p-fluoro-prègn-5-en-20-one   et 20mg d'oestrone méthyl éther, de manière à obtenir une solution topiquement active. 



   EXEMPLE 5. 



   Préparation de solution topique. 



   On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisât comme constituant oestrogène 10 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol et comme constituant progestinogène, 200 mg de 
 EMI11.2 
 6a-chloro-6-déshydro-17i-hydroxyprogestérone, de manière à ob- tenir une solution topiquement active.
EXEMPLE 6. 
 EMI11.3 
 Préparativn de pommades absorbables.

   
 EMI11.4 
 
<tb> 
<tb> stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001 <SEP> - <SEP> 1000mg
<tb> 
 
 EMI11.5 
 stéro1dprogestinogène 0,01 - 10 000 mg 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> vaseline <SEP> blanche(pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 89,965 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> 
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> (lanoline <SEP> anhydre) <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-@
<tb> Unis <SEP> d'Amérique) <SEP> 10,000 <SEP> g
<tb> 
 
La lanoline et la vaseline blanche sont introduites dans un récipient en acier inoxydable taré et chauffées à 65 C et maintenue à cette température.

   On transfère une petite fraction du mélange ci-dessus dans un petit bêcher et on y met en suspension des stéroïdes et des   parabens.'Ce   dernier mélange est amené à passer dans un broyeur à colloïdes et est transféré dans le mélange originel à 65 C. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il soit uniforme et que la température soit descendue jusqu'à environ 40 C. La pommade est maintenue à 40 C tout en étant introduite dans des tubes appropriés. 



   EXEMPLE 7 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> d'une <SEP> pommade <SEP> adsorbable.
<tb> 



  Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 17a-éthynyl-19-nortestostérone <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> vaseline <SEP> blanche <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 89,965 <SEP> mg
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g <SEP> 
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> lanoline'anhydre <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 10,000 <SEP> g
<tb> 
 a lanoline et la vaseline blanche sont introduites dans un récipient en acier inoxydable tarré et chauffées à 65 Cet ' maintenues à cette température.

   Une.petite fraction du mélange ci-dessus est transféré dans un petit bêcher et les   stéroîdes   et les parabens y sont mis en suspension. On fait passer 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 ce dernier mélange dans un broyeur à colloïdes et il est ensuite transféré dans le mélange originel à 65 C. Le mélange est ajusté 
 EMI13.1 
 jusqu'à/ce qu'il soit uniforme et jusqu'à ce que la température soit descendue jusqu'à environ 40 C. La pommade est maintenue à 40 C cependant qu'on l'intoduit dans des tubes appropriés
EXEMPLE 8 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> pommade <SEP> adsorbable.
<tb> 



  Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI13.3 
 19a-éthyny'i-19-nortestostérone 1 000 mg 
 EMI13.4 
 
<tb> 
<tb> vaseline <SEP> blanche <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 69,965 <SEP> g <SEP> 
<tb> méthyl <SEP> paraben(pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben(pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> lanoline <SEP> anhydre <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> 
 
 EMI13.5 
 d'Amérinue) 10,000 g 
La lanoline et la vaseline blanche sont introduites dans un récipient en acier inoxydable taré et chauffées à 65 C et maintenues à cette température. Une petite fraction du mélange ci-dessus est transférée dans un petit bêcher et les stéroïdes et les parabens y sont mis en suspension.

   On fait passer ce dernier mélange dans un broyeur à colloïdes et il est ensuite transféré dans le mélange originel à 65 C. Le mélange est ajusté jusqu'à ce qu'il soit uniforme et jusqu'à ce que la température soit descendue jusqu'à environ 40 C. La pommade est maintenue à 40 C cependant qu'on l'introduit dans des tubes appropriés. 



   EXEMPLE 9
Pommade adsorbable
On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on utilise comme oestrogène 20 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol et comme stérolde progestinogène 200 mg 
 EMI13.6 
 de 2l-chloro-b 6 -17a-éthyl progestérone de manière à obtenir une pommade adsorbable. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



   EXEMPLE 10 
Pommade adsorbable. 



   On répète le mode opératoire de l'exemple 6, en   utili-   sant comme oestrogène du 17-undécanoate d'oestradiol à raison      de 10 mg et comme stéroïde progestinogène de la 2l-fluoro-6- déshydro-acétoxyprogestérone à raison de 500 mg, en obtenant une pommade adsorbable qui provoque une réponse physiologique lorsqu'elle est appliquée topiquement. 



   EXEMPLE 11. 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Préparation <SEP> de <SEP> crèmes <SEP> anticonceptionnelles.
<tb> 



  Stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001-1 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> stérolde <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycérile <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopée <SEP> dés <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> alcool <SEP> stéarylique <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> ,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> %NF <SEP> (densité
<tb> 1,305 <SEP> ) <SEP> 5,000 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 66,

  695
<tb> 
 
Une petite fraction de polysorbate est mise de coté pour être utilisée dans une étape ultérieure. Le reste du polysorbate 80 et le squalane sont introduits dans un récipient en acier inoxydable qui est chauffé à 75  C sous   agitation ;Les   parabens, le monostéarate de glycérile, l'alcool stéarylique et le spermacéti sont ajoutés dans l'ordre indiqué en poursuivant l'agitation et en maintenant la température à 75 C. On transfère 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 une partie de l'eau dans un bêcher et on y ajoute le sorbitol, puis on chauffe à 75 C. Une fraction de la solution de sorbitol est transférée dans un récipient appropié . Le polysorbate 80 originellement mis de coté est utilisé pour mettre les stéroïdes en suspension, sous agitation. On fait passer la suspension dans un broyeur à colloïdes.

   On ramène la suspension et les rinçures à la solution de sorbitol originel, maintenue à une température de 70 5. On transfère la phase aqueuse dans la phase huileuse 
 EMI15.1 
 en maintenant l'agitaion et l'on ajoute de l'eau jusqu'à obte- nir le volume approprié. 



   EXEMPLE 12. 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Préparation <SEP> d'une <SEP> crème <SEP> anti-conceptionnelle
<tb> Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI15.3 
 6-déshydro I6a,17a-1-(2-furyl)-éthyli- 
 EMI15.4 
 
<tb> 
<tb> dènedioxy¯7progestérone <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> d'Amérique)
<tb> alcool <SEP> stéarylique <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> méthyl-paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,

  040 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI15.5 
 solution de sorbitol à 70 % (NF)(densitb 5,000 g 
 EMI15.6 
 
<tb> 
<tb> 1,305)
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 66,695 <SEP> g
<tb> 
 
Une petite fraction de polysorbate 80 est mise de côté pour être utilisée dans une étape ultérieure. Le reste du poly- sorbate 80 et le squalane sont introduits dans un récipient en acier inoxydable qui est chauffé à 75 C sous agitation. Les parabens, le monostéarate de glycéryle, l'alcool   stêarylique   et      le spermacéti sont ajoutés dans l'ordre indiqué en poursuivant   l'agitation   et en maintenant la température à 75 C. On transfère 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 une partie de l'eau dans un bêcher et on y ajoute le sorbitol puis on chauffe à 75 C. Une fraction de la solution de sorbitol est transférée dans un récipient approprié.

   Le polysorbate 80 originellement mis de coté est utilisé pour mettre les stéroïdes en suspension, sous agitation. On fait passer la suspension dans un broyeur à colloïdes. On ramène la suspension et les rinçures à la solution de sorbitol originel, maintenue à une température de 70 C. On transfère la phase aqueuse dans la phase huileuse en maintenant l'agitation et l'on ajoute de l'eau jusqu'à obtenir le volume approprié. 



   EXEMPLE 13. 
 EMI16.1 
 



  Préparation d'une crème anti-conceptionnel. 



  Ethynyl oestradiol-3-méthyl éther 10 mg 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> 6-déshydro-17-chloroprogestérone <SEP> 250mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 2,70 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> alcool <SEP> stéarylique <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> (NF) <SEP> (densité
<tb> 1 <SEP> 305) <SEP> 5,000 <SEP> 
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 66,

  695 <SEP> g
<tb> 
 
Une petite fraction de polysorbate 80 est mise de côté pour être utilisée dans une étape ultérieure. La reste du polysorbate 80 et le squalane sont introduits dans un récipient en acier inoxydable qui est chauffé à 75 C sous agitation. Les 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 parabens, le monostéarate de   glycérle,   l'alcool stéarylique et le spermacéti sont ajoutés dans l'ordre indiqué en poursuivant l'agitation et en maintenant la température à 75 C On transfère une partie de l'eau dans un bêcher et on y ajoute le sorbitol, puis on chauffe à 75 C Une fraction de la solution de sorbitol est transférée dans un récipient approprié. Le polysorbate 80 originellement mis de côté est utilisé pour mettre les stéroïdes en suspension, sous agitation. On fait passer la suspension dans un broyeur à colloïdes.

   On ramène la suspension et les rinçures à la solution de sorbitol originel, maintenue à une température de 70 C. On transfère la phase aqueuse dans la phase huileuse en maintenant l'agitation et l'on ajoute de l'eau jusqu'à obtenir le volume approprié. 



   EXEMPLE 14. 
 EMI17.1 
 



  Crème anti-concertionnelle 
On répète le mode opératoire de l'exemple 11, si ce n'est que l'on utilise 20 mg   d'éthynyl   oestradiol cyclopentyl 
 EMI17.2 
 éther comme stéroïde oestrogène et 500 mg de 6a-chloroprogeh- térone comme stéroïde progestinogène, de manière à obtenir une crème anti-conceptionnelle. 



   EXEMPLE 15
Crème anti-conceptionnelle
Lorsque l'on répète le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant 50 mg d'oestrone méthyl éther comme stéroïde oestrogène et 500 mg de   6-méthyl-6-déshydro-l7oc-   acétoxyprogestérone comme stéroïde progestinogène, on obtient une crème anti-conceptionnelle topiquement active. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



   EXEMPLE 16. 



   Crème anti-conceptionnelle
En utilisant la composition de l'exemple 11 mais en utilisant comme oestrogène 50 g de   cyclopentylpropionate   d'oestra- 
 EMI18.1 
 diol et 100 mg de 6-chloro 17a.acëtaxyprégna-3,5-diri20.one comme stéroïde progestinogène, on obtient une crème qui est physiologiquement efficace par application topique
EXEMPLE 17. 
 EMI18.2 
 



  Préparation de lotio#topiques 
 EMI18.3 
 
<tb> 
<tb> stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> stéroïde <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> Polowax(une <SEP> cire <SEP> émulsionnante <SEP> du
<tb> type <SEP> alcool <SEP> céto-stéarylique) <SEP> 3,2 <SEP> g
<tb> qualane <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP> g <SEP> 
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0,04 <SEP> g <SEP> 
<tb> sorbate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 5,0 <SEP> g <SEP> 
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> ce
<tb> 
 
 EMI18.4 
 La polawax et le squalone sont fondus à 75 C , Les atém roides sont dissous avec les parabens dans les huiles chaudes. 



  L'eau est chauffée à 75 C et l'on ajoute le sorbitol et le sorbate de potassium. La phase aqueuse est ajoutée à la phase huileuse à 75  C sous agitation de manière à former une émulsion. 



  On agite jusqu'à ce que la lotion "durcisse" en faisant passer de l'eau de refroidissement dans la chemise du récipient à une température de 40-45 C. On pompe la lotion à travers le verseur et on l'introduit dans des bouteilles. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 EXEMPLE 18 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> de <SEP> lotion <SEP> topique.
<tb> 



  Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI19.2 
 17a- éthynyl-17p-oestr-5(10)-en-'3"one 250 mg Polawax (une cire émulsionnante du type alcool céto-stéarylique) 3t2 g 
 EMI19.3 
 
<tb> 
<tb> squalane <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> sorbate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> cc
<tb> 
 
La polawax et le squalane sont fondus à 75 C. Les sté-   roïdes   sont dissous avec les parabens dans les huiles chaudes. 



  L'eau est chauffée à 75 C et l'on ajoute le sorbitol et le sorbate de potassium. La phase aqueuse est ajoutée à la phase huileuse à 75 C sous agitation de manière à former une émulsion. 



  On agite jusqu'à ce que la lotion "durcisse" en faisant passer de l'eau de refroidissement dans la chemise du récipient à une température de 40645 C. On pompe la lotion à travers le verseur et on l'introduit dans des bouteilles. 



   EXEMPLE 19. 



   Lotion topique. 



   En utilisant la composition de l'exemple 17, si ce n'est que l'on utilise 20 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol en 
 EMI19.4 
 tant qu'oestrogène et 500 mg de 9a, llp-dichloro-6-déshydro-l7a-< acétoxyprogestérone en tant que stérolde progestinogène, on obtient une lotion qui est efficace par application topique. 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 



   EXEMPLE   20.'   ,Lotion topique Én répétant le-mode opératoire décrit à l'exemple 18, si: ce n'est que l'on utilise,5 mg de 17-undécanoate d'oestradiol au lieu d'éthynyl oestradiol-3-méthyl éther et 200 mg de 17aacétoxyprogestérone au lieu de   17[alpha]-éthynyl-17ss-oestr-5(10)-en-3-   one,. on obtient une lotion topiquement efficace. 



   EXEMPLE 21
Lotion topique
Lorsque l'on répète le mode opératoire de l'exemple 17 en utilisant commestéroïde oestrogène de l'éthynyl oestràdiol cyclopentyl éther à raison de 17 g et du   17-valérate   de progestérone comme stérolde progestinogène, on obtient une lotion topiquement active. 



   EXEMPLE 22. 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Préparation <SEP> de <SEP> solutions <SEP> topiques <SEP> au <SEP> sulfoxvde <SEP> de <SEP> diméthyle
<tb> stéroîde <SEP> oestrogène <SEP> (A) <SEP> 0,001-1000 <SEP> mg
<tb> stéroïde <SEP> progestinogène <SEP> (B) <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 
 
Les stéroïdes A et B sont dissous tour à tour dans une fraction de la solution de suif oxyde de diméthyle et l'on ajoute ensuite suffisamment de sulfoxyde de diméthyle pour obtenir la quantité voulue de solution. 



   EXEMPLE 23 
 EMI20.2 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> d'une <SEP> solution <SEP> topique <SEP> au <SEP> sulfoxyde <SEP> de <SEP> diméthyle
<tb> éthynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6[alpha]-17[alpha]-acétoxyprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> sulfoxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

        Les   constituants   stéroides   sont dissous tour à tour dans une fraction de la solution de suif oxyde de diméthyle et l'on ajoute ensuite suffisamment de sulfoxyde de diméthyle pour obte- nir la quantité voulue de solution. 



   EXEMPLE 24. 
 EMI21.1 
 



  Solution topique au su1foxvde de diméthv1e. 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Ethynyl <SEP> oestradiol <SEP> cyclopentyl <SEP> éther <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 611-progestérone <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 
 
Les stéroïdes sont dissous individuellement dans une partie du sùlfoxyde de diméthyle et ajoutés ensuite à suffisamment de sulfoxyde de diméthyle pour obtenir la quantité voulue de solution. Par application topique on obtient l'effet physiologique désiré. 



   EXEMPLE 25 
 EMI21.3 
 
<tb> 
<tb> Solution <SEP> topique <SEP> au <SEP> sulfoxyde <SEP> de <SEP> diméthyle.
<tb> 



  Oestrone <SEP> méthyl <SEP> éther <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 9-iso-10-isoprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle <SEP> jusqu'à <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 
 
Une grande partie du sulfoxyde de diméthyle est utilisée pour dissoudre les stéroïdes l'un après   l'autre.Après   cette opération , on ajoute la quantité suffisante de sulfoxyde de diméthyle pour obtenir la quantité voulue de solution. 



   EXEMPLE 26. 
 EMI21.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Préparation <SEP> d'Aérosols <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec.
<tb> 



  Stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> (A) <SEP> 0,001-1000 <SEP> mg
<tb> stérotde <SEP> progestinogène <SEP> (B) <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1,0 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI21.5 
 propulseurs :trichlorofluorométhane et dichlrodifluorométhane 50/50 98,8 % 
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans dee récipients pour aérosols. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



  EXEMPLE 27 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> d'un <SEP> aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec.
<tb> 



  Ethynyl <SEP> oestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-chloro-6-déshydro-17a-acétoxyprogestérone-3-éthylène <SEP> cétal <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1,0 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI22.2 
 propulseurs: trichlorofluorométhane. et 
 EMI22.3 
 
<tb> 
<tb> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 98,8 <SEP> %
<tb> 
 
La   composition   ci-dessus est préparée et introduite dans des récipients pour aérosols. 



   EXEMPLE 28 
 EMI22.4 
 
<tb> 
<tb> Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec
<tb> 
<tb> oestradiol <SEP> cyclopentylpropionate <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 19-norprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> ' <SEP> 1,0 <SEP> 
<tb> propulseurs: <SEP> trichlorofluorométhane <SEP> et
<tb> dichlorofluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 98,8 <SEP> %
<tb> 
 
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans des récipients pour aérosols. 



   EXEMPLE 29 
 EMI22.5 
 
<tb> 
<tb> Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> sec
<tb> oestradiol-17-undécanoate <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI22.6 
 A -progestérone- 16a , 17<x-isopro- . 
 EMI22.7 
 
<tb> 
<tb> pylidènedioxy <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1,0 <SEP> % <SEP> 
<tb> propulseurs:.trichlorofluorométhane <SEP> et
<tb> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 98,8 <SEP> %
<tb> 
 
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans les récipients pour aérosols. 



   EXEMPLE 30 
 EMI22.8 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> d'aérosols <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide
<tb> -constituant <SEP> oestrogène <SEP> 0,001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> constituant <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 
<tb> propulseurs: <SEP> trichlorofluorométhane <SEP> et'
<tb> 
 
 EMI22.9 
 .dichlorodifluorométhane 88,8 % 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
Après mélange des ingrédients ci-dessus, le liquide est introduit dans des bombes pour aérosols. 



   EXEMPLE 31 
 EMI23.1 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> d'un <SEP> aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide
<tb> Ethynyl <SEP> oestradiol <SEP> -3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-méthyl-6-déshydro-17a-acétoxy
<tb> progestérone <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 
<tb> propulseurs <SEP> ;trichlorofluorométhane <SEP> et
<tb> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> 89,8 <SEP> %
<tb> 
 
Après mélange des ingrédients ci-dessus, le liquide est introduit dans des bombes pour aérosols. 



   EXEMPLE 32. 
 EMI23.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide.
<tb> éthynyl <SEP> oestradiol <SEP> cyclopentyl <SEP> éther <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI23.3 
 17a-méthyl19-nortesterone 250 mg 
 EMI23.4 
 
<tb> 
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 
<tb> trichlorofluorométhane <SEP> et <SEP> dichlorodifluorométhane <SEP> 50/50 <SEP> , <SEP> 88,8 <SEP> %
<tb> 
 
La composition ci-dessus est préparée et introduite dans des bombes pour aérosols. 



   EXEMPLE 33 
 EMI23.5 
 
<tb> 
<tb> Aérosol <SEP> à <SEP> pulvériser <SEP> à <SEP> l'état <SEP> liquide.
<tb> 



  Oestradiol-17- <SEP> undécanoate <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 6a-méthylprogestérone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> éthanol <SEP> anhydre <SEP> 10 <SEP> %
<tb> trichlorofluorométhane <SEP> et <SEP> dichloro
<tb> difluorométhane <SEP> 5P/50 <SEP> 88,8 <SEP> %
<tb> 
 
Après mélange des ingrédients ci-dessus, le liquide est introduit dans des bombes pour aérosols. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



  EXEMPLE 34 
 EMI24.1 
 
<tb> 
<tb> Préparation <SEP> d'aérosols-mousses.
<tb> 



  Stéroïde <SEP> oestrogène <SEP> 0,001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> stéroïde <SEP> progestinogène <SEP> 0,01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycérile <SEP> ,0 <SEP> %
<tb> huile <SEP> minérale <SEP> 5,0 <SEP> % <SEP> 
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,0 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
Un agent tensio-actif non-ionique; esters partiels des acides gras courants-laurique, palmitique, stéarique et oléique- et d'anhydrides d'hexitol- hexitants et hexides déri- 
 EMI24.2 
 
<tb> 
<tb> vés <SEP> de <SEP> sorbitol. <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP> 
<tb> sorbitol <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP> % <SEP> 
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0,04 <SEP> %
<tb> eau <SEP> 78,10 <SEP> %
<tb> 
 
L'huile minérale et le monostérate de glycéryle sont mélangés et fondus.

   Les stéroïdes et ensuite le polysorbate 80 et l'agent tensio-actif non-ionique sont ajoutés et chauffés à   75*0.   Le sorbitol, les parabens et l'eau sont réunis et chauffés à 75 C. Ce dernier mélange est ajouté au premier mélange en agitant à 75 C jusqu'à former une émulsion. L'émulsion est agitée jusqu'à ce qu'elle "prenne en masse" en refroidissant à l'aide d'une chemise du récipient à 40-45 C Oh pompe l'émulsion à travers un verseur afin de désaérer. Le concentré susmentionné est introduit dans des récipients à pression, en utilisant 90 % de concentré et 10 % de propulseurs formés par du dichlorodifluorométhane(40 %) et du   l,2-dichloro-l,l-2,2-   tétrahydroéthane   (60%).   

 <Desc/Clms Page number 25> 

 



  EXEMPLE 35. 
 EMI25.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Préparation <SEP> d'Aérosols-mousses.
<tb> 



  Ethynyloestradiol-3-méthyl <SEP> éther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI25.2 
 6-méthyl-6-déshydro-17a-ncétoxyproestrone 500 mg 
 EMI25.3 
 
<tb> 
<tb> monostérate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 3,0 <SEP> %
<tb> huile <SEP> minérale <SEP> 5,0 <SEP> % <SEP> 
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,0 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
Un agent tensio-actif non-ionique :

   esters partiels des acides gras courants - laurique, palmitique, stéarique et oléique et d'anhydrides d'hexitol - hexitans et hexides déri- 
 EMI25.4 
 
<tb> 
<tb> vés <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP> 
<tb> sorbitol <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb> méthyl <SEP> paraben <SEP> 0,16 <SEP> 
<tb> propyl <SEP> . <SEP> raben <SEP> 0,04 <SEP> % <SEP> 
<tb> eau <SEP> 78,10 <SEP> %
<tb> 
 
L'huile minérale et le monostéarate de glvcérvle sont mélangés et fondus, Les stéroïdes et ensuite le polysorbate 80 et l'agent   tensi-aetif   non-ionique sont ajoutés et chauffés à 75 C. Le sorbitol, les parabens et l'eau sont réunis et chauffés à 75 C. Ce dernier mélange est ajouté au premier mélange en agitant à 75 C jusqu'à former une émulsion.

   L'émulsion est agitée jusqu'à ce qu'elle"prenne en masse" en refroidissant à l'aide d'une chemise du récipient à   40-45 C.   On pompe l'émulsion à travers un verseur afin de désaérer. Le concentré susmentionné est introduit dans des récipients à pression, en utilisant   00%   de concentré et 10 % de propulseurs formés par du dichlorodifluorométhane   (40%)   et du   1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrahydroéthane   (60 %). 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



   EXEMPLE 36. 



   Aérosol-mous se. 



   On répète le mode opération de l'exemple 34 en   utili-   sant comme   stérolde   oestrogène 20 mg   d'éthynyl   oestradiol cyclopentyl éther et comme stéroide   progeetinogène   400 mg de progesté- 
 EMI26.1 
 rone-lla, 17a-isopropylidènedioxy, de manière à obtenir une mousse topiquement active. 



   EXEMPLE 37. 



   Aérosol- mousse. 



   Lorsqu'on répète le mode opératoire de l'exemple 34, en utilisant de l'oestrone méthyl éther à raison de 50 mg comme 
 EMI26.2 
 stéroide oestrogène et de la 6-ehloru-6-déshydro-17-éthylprogeo- térone à maison de 500 mg comme stéroide progestinogène, on obtient une mousse qui est physiologiquement efficace pour supprimer l'ovulation. 



     EXEMPLE   38. 



   Aérosol - mousse. 



   En utilisant la composition décrite à l'exemple 34 si ce n'est que l'on utilise 5 mg de cyclopentylpropionate d'oestradiol au lieu d'éthynyl oestradiol-3-méthyl éther et 200 mg 
 EMI26.3 
 de 21-chloro-A -17a-éthyl-progestérone au lieu de 6-méthyl-6- déshydro-17a-acétoxyprogestérone on obtient une mousse qui est physiologiquement active. 



   EXEMPLE 39. 



   Aérosol-mousse. 



   En utilisant la composition de l'exemple 34 si ce n'est      que l'on utilise comme oestrogène de l'oestrone méthyl éther à raison de 50 mg et comme agent progestatif 250 mg de   17[alpha]-éthyl-   19-nortesterone, on obtient un aérosol-mousse qui donne le ré- sultat désiré par application topique.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



   The present invention relates to novel pharmaceutical compositions and to their administration. More particularly, the present invention relates to compositions containing as essential ingredients an estrogen and a progestinogenic agent, said compositions being used topically in order to produce a systemic effect.



   Intensive research has been done in recent years to find new products and components.
 EMI1.1
 Anti-conceptional sitions effective by oral administration.



  These efforts have given rise to at least two extremely interesting anti-concept products and compositions now sold by many companies. A preparation is currently being sold containing as essential ingredients of
 EMI1.2
 17oc-ethynyl-17p-hydroxy-5 (10) -oestren-3-one and 17a-ethynyl-3methoxy-1,3,5-estratrien-17p-ol as well as a preparation containing as essential ingredients of lya -ethynyl-17-hydroxy 4-estrèn-3-one and 17a-ethynyl-3 -methoxy-1,3,5-estratrien-17-ol. These two compositions contain an estrogen and a progestinogenic agent. The preparations contain suitable excipients so that the products are presented in a form suitable for oral administration.



   The present invention provides compositions and methods for preventing conception in warm-blooded mammals by topical administration.

 <Desc / Clms Page number 2>

 



   It is to be understood that the terms "topically" or "topically" as used herein refer to the method or mode of administration of the compositions or combinations described herein and that said administration to - prickly or that the administration topically carried out designates the local implication, as opposed to the oral, internal or systemic administration, as ... 'ordinarily envisaged by the specialists in the medical art, pharmaceutical and allied arts.



  Thus, as used herein, the term "topical administration" refers to application to the skin or integument in order to induce absorption of the active substance by it or c @@ ri-ci, rather than oral, parenteral, or internal administration.



   The present invention relates to a composition or .combination of an estrogen or a progestogen in the form of anti-conceptual products or compositions. Among the estrogens suitable as essential ingredients of the compositions according to the invention there may be mentioned, for example, estrone, estrone sulfate, (3-estradiol, estriol, ethynyl estradiol, estradiol cyclopentylpropionate, estradiol polyphosphate, estradiol 17-undecanoate, estradiol 17-valerate, estradiol 3-benzoate, ethynyl estradiol methyl ether, ethynyl estradiol cyclopentyl ether, estrone 'methyl ether, 2-methoxy estrone,

   neparazine estrone sulfate, diethylstilbestrol, dienoestrol, hexoestrol, benzoestrol and the like.



   Among the progestational agents which can be used as essential ingredients of the compositions according to the present invention, mention may be made of the compounds of formula:

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 wherein R1 is hydrogen or a lower alkyl radical; R2 is hydrogen, lower alkyl or halogen; R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is hydrogen or halogen; R6 is hydrogen, alkanoyloxy, alkyl, or halogen; R7 is hydrogen or halogen;

   X is a bivalent radical of the type
 EMI3.2
 Y is a divalent radical chosen from the following groups:
 EMI3.3
 

 <Desc / Clms Page number 4>

 R5 and R6, when taken together, represent lower alkylidene dioxy or lower alkylidene dioxy heterocyclic; CH2-R7 can be a hydroxyl group, with as
X provided that when CH2-R7 is a hydroxyl group, R6 is
X is hydrogen, lower alkyl, lower alkynyl;
 EMI4.1
   and the corresponding 3-ketals; than the corresponding 9P, 10a derivatives and when R8 is hydrogen and Y is the CH2 group, the corresponding derivatives # 11, (12).

 <Desc / Clms Page number 5>

 



   The progestinogenic agents illustrated by the above-mentioned structures are, for example, the following: progesterone,
 EMI5.1
 norethisterone, 17a-acetoxyprogesterone, iorethodrel, 6-amethyl-17a-acetoxyprogesterone, -progesterone I7oc-valerate, 6-chloro-A-17a-acetoxyprogesterone, 21-fluoro-A -17a-acetoxyprogesterone, 2l-chloro-A -ethyl-progesterone, 6-chloro-A - 17a-acetoxy-progesteroae-3-ethylene acetal, progesterone-16a, 17a-isopropylidene-dioxy, to 1-progest6rone-16a, 17a-isopropylidenedioxy, 6-chloro-A - ' 17o:

  -ethylprogesterone, A "'-pregnadien-20one-6-chloro-17a-ethyl-3p-hydroxy, 6-chloro-A -17a-hydroxy-progesterone, 19-norprogesterone, A-progesterone, 9-iso-10-isoprogesterone , 17a-methyl-19-nortestosterone, 17a-ethyl-19-nortestosterone, 2a-methyl-9 -fluoro-ll-ketoprogesterone, 2a-methyl-9a-fluoro-11 - hydroxyprogesterone, 6a-methylprogesterone 6a-chloro-progesterone , 9m, llp-dichlor'o-A 6¯17a-acetoxy-progesterone, G-17-chloroprogesterone, 46-l6a, l7a-1- (2-furyl) ethylidenedioxy¯7progesterone, 3-fluoro-prégn-5-en -20-one, 6-chloro-17a-acetoxyprregna-3,5-dien-20-one, 6-methyl-A -I7a-acetoxyprogesterone.



   The anti-fertilizing or anti-conceptual compositions for topical use according to the present invention have advantages over the anti-fertilizing compositions administered orally in at least two respects: (A) treatment with steroid hormones, by virtue of its itself, there is some risk of unwanted side reactions occurring.

   Topical administration is a clear improvement over oral or internal administration in that unwanted or damaging systemic side effects are often minimized; Animal experiments to date indicate that

 <Desc / Clms Page number 6>

 the proper topical administration of the steroid compositions according to the present invention provides a period of anti-fertilizing activity longer than that obtained by the oral administration. This is indicative of similar activity in warm blooded animals.



   Experiments have shown that estrogenic hormones in various vehicles (e.g. benzol, ether, ethyl alcohol, sesame oil, polyethylene glycols of the general formula HOCH2 (CH2OCH) XCH2OH) are adsorbed through the skin. This has also been verified in rats by Morgan, C.F.,. Endorcinol. 26, 317 (1963) in guinea pigs by Zondek, B.



   The Lancet 1107, May 14, 1938 - and by Moore, C. R., et al.



    J.A.M.A. 111.11 (1938), and in baboons castrated by Loeser,
A.A., J. Obstet and Gynecol. of British Empire 44,710 (1937).



  Clinical observations prove that topically administered estrogen preparations are of great value. therapeutic value (see for example Zondek, ibid, and Loeser, ibid). the topical efficacy of certain 16-estrogens of divergent chemical structures is reported by Morgan, ibid. The evaluation of the topical efficacy of a series of synthetic progestational agents of varied structure gave the results described below in this memorandum.



   Topical progestational activity in warm-blooded mammals was verified by the following method: the test animals are young female rabbits aged 6 to 8 weeks, treated with estradiol benzoate (5 mg / day) for 6 days trial. The substance / is applied once a day for 5 days to a shaved area of the skin of approximately
2 cm x 2 cm located behind the head and neck just before the solar region. This surface is chosen to prevent

 <Desc / Clms Page number 7>

 rabbits will ingest any amount of the steroid while licking the application area. Rabbits are placed in individual boxes during the 5 day application period.
 EMI7.1
 



  The autopsy is carried out on the day following the last day of administration. Sections of uterine tissue are taken for histological preparations. Histological preparations are examined under a microscope to determine the degree of endometrial proliferation. Progestogen responses were numbered from 1+ to a maximum of 4+. The results of testing progestins by this method are summarized in Table I.



   TABLE I.
 EMI7.2
 
<tb>
<tb>



  Sterold <SEP> Dose <SEP> Response
<tb> total
<tb> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> (mg)
<tb> Progesterone <SEP> 1.0 <SEP> 0.8+
<tb> Norethisterone <SEP> 1.0 <SEP> 4.0+
<tb> 17a-acetoxyprogesterone <SEP> 1.0 <SEP> 1.2+
<tb> Norethynodrel <SEP> 1.0 <SEP> 3.2+
<tb> 6 # -methyl-27a-acetoxyprogesterone <SEP> 1.0 <SEP> 4.0+
<tb> 17a-valerate <SEP> of <SEP> progesterone <SEP> 1.0 <SEP> 2.2+
<tb> 6-chloro-A <SEP> -17 [alpha] acetoxyprogesterone <SEP> 1.0 <SEP> 4.0+
<tb>
 
 EMI7.3
 21-fluoro-A 6 -17a-acetoxyprogesterone 1.0 4eO + 21-chloro-A6-17a-ethylprogesterone 1.0 4.0+ 6-ehloro-A6¯17a-acetoxy-
 EMI7.4
 
<tb>
<tb> progesterone-3-ethylene
<tb> acetal <SEP> 1.0 <SEP> 4.0+
<tb>
 
 EMI7.5
 Progesterone-16a, 17xisopropylidenedioxy 1.0 3.2+ Ai-progesterone-16a, 17m-
 EMI7.6
 
<tb>
<tb> isopropylidenedioxy <SEP> 1.0 <SEP> 2,

  0+
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 8>

 
 EMI8.1
 6-chloro-A 6 -17a-ethylprogesterone 1.0 4.0+ A "'-'pregnadien-20-one 6-chloro-17a-ethyl-30-
 EMI8.2
 
<tb>
<tb> hydroxy <SEP> 1.0 <SEP> 3.7+
<tb> 6-chloro-66.17a-hydroxyprogesterone <SEP> 1.0 <SEP> 3.2+
<tb> 19-norprogesterone <SEP> 0.8+ <SEP> 3.7+
<tb>
 
 EMI8.3
 A-progesterone 1.0 lue8 + 9-iso-7.0-is4progesterone 1.0 1.6+
 EMI8.4
 
<tb>
<tb> 17a-methyl-19-nortestos ''
<tb> terona <SEP> 1.0 <SEP> 3.8+
<tb>
 
 EMI8.5
 17a-ethyll9-nortestosterone 0.4 z, 6 + 2a-methyl-9a-fluoro-llketo-progesterone 0.2 3 # 8 + 2a = methyl-9a-fluoro-I1- -hydroxyprogest:

  ^ one 0.2 2.5+
 EMI8.6
 
<tb>
<tb> 6a-methylprogesterone <SEP> 0.2 <SEP> 2.5+
<tb>
 
It has been found that the compositions according to the present invention are useful when one part of estrogen is combined with 10 to 1000 parts of progestogen in the compositions described below. The following various compositions are to be applied topically to a limited area belonging to warm blooded animals, such that the amount of composition applied is from about 1 mg to about 20 mg per day of progestational agent. Estrogen should be present at 0.00lmg to 2, Omg.

   Although the mechanism by which the anti-fertilizing action is obtained by. The use of the compositions according to the present invention is not well determined, it is believed to be due to the suppression of ovulation.

 <Desc / Clms Page number 9>

 



   The compositions according to the present invention may be in the form of any common pharmaceutical topical preparation: for example, solutions, suspensions, lotions, ointments, creams, ointments, spray liquids, powders, foams, etc. the excipients of these preparations include buffers, such as buffering phosphates, citrates or tartrates, surfactants, such as polyoxyethylene (20) sorbitan monoleate (polysorbate 00) which is a metal. complex mixture of polyoxyethylene ethers of mixed partial oleic esters of sorbitol anhydrides and an oxylated tertiary formaldehyde-octylphenol polymer which is a surface tension reducing agent,

   preservatives such as methyl and propyl parabens which are the methyl and propyl esters of p-hydroxybenzol acid, potassium sorbate, benzyl alcohol and the like. Oils, waxes, fats, etc. for use as emollients and bases for ointments or emulsions, such as petroleum jelly, lanolin, squalane, spermaceti and the like; stabilizers such as talc, clays, plant colloids, methylcellulose, carboxypolymethylene which is a vinyl polymer with active carbonyl groups and the like; and fragrances such as lavender, lemon, gardenia, etc.

   These preparations can be placed in pressure vessels and a suitable propellant, such as trichlorofluoromethane, dichlorodifluoromethane or 1,2-dichloro-1,1 2,2, -tetrafluorethane, can then be added. which are commonly used for this purpose.



   The aforementioned preparations can be incorporated in hand creams, lotions, toilet waters, deodorants, perfumes, lipstick basons and similar cosmetic preparations intended for the app. - topical cation.

 <Desc / Clms Page number 10>

 



   The following non-limiting examples illustrate general and specific compositions of the compositions according to the present invention.



   EXAMPLE I
 EMI10.1
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of <SEP> topical <SEP> solutions
<tb> Constituent <SEP> estrogen <SEP> 0.001-1000 <SEP> mg.
<tb>



  Component <SEP> progestogen <SEP> 0.01 # 10 <SEP> 000 <SEP> mg.
<tb> Glycerin <SEP> 17.0 <SEP> v / v
<tb> <SEP> ethyl alcohol <SEP> 41.5 <SEP> v / v
<tb> smell <SEP> of <SEP> lavender <SEP> 0.05 <SEP> v / v
<tb> <SEP> distilled water up to <SEP> 100.00 <SEP> '<SEP> ce. <SEP>
<tb>
 



   The steroid constituents are dissolved in the alcohol in which the lavender has previously been dissolved. Glycerin is added while stirring. Distilled water is then added until the correct volume is obtained and the preparation is filtered so as to obtain a substantially clear solution.



   EXAMPLE 2.
 EMI10.2
 
<tb>
<tb>



  <SEP> preparation of <SEP> topical <SEP> solution.
<tb>
 
 EMI10.3
 'Ethynyloestradiol-3-methyl ether' Omg 6-ehloro-6-dehydro-17a-acetoxyprogesterone 200mg
 EMI10.4
 
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> l7,0v / v
<tb> <SEP> ethyl alcohol <SEP> 41.5 <SEP> v / v
<tb> smell <SEP> of <SEP> lavender <SEP> oeo5 <SEP> v / v
<tb> distilled <SEP> water <SEP> up to <SEP> 100.00 <SEP> ce
<tb>
 
The steroid constituents are dissolved in ethyl alcohol in which the lavender has previously been dissolved. Glycerin is added while stirring.

   The distilled water is added until the appropriate volume is obtained and the preparation is filtered so as to obtain a substantially clear solution.

 <Desc / Clms Page number 11>

 EXAMPLE 3,
 EMI11.1
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of <SEP> topical <SEP> solution
<tb> Ethynyl <SEP> estradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 25mg
<tb> 2l-fluoro - dehydro-17a-acetoxyprogesterone <SEP> 500mg
<tb> Glycerin <SEP> 17.0 <SEP> v / v
<tb> <SEP> ethyl alcohol <SEP> 41.5 <SEP> v / v
<tb> smell <SEP> of <SEP> lavender <SEP> 0.5 <SEP> v / v
<tb> distilled <SEP> water <SEP> up to <SEP> 100.00 <SEP> ce
<tb>
 
The steroid constituents are dissolved in the alcohol in which the lavender has previously been dissolved. Glycerin is added while stirring.

   The distilled water is added until the correct volume is obtained and the preparation is filtered so as to obtain a substantially clear solution.



   EXAMPLE 4.



   Preparation of topical solution.



   The procedure of Example 1 is repeated, except that 500 mg of 3p-fluoro-prègn-5-en-20-one and 20 mg of estrone methyl ether are used, so as to obtain a topically active solution.



   EXAMPLE 5.



   Preparation of topical solution.



   The procedure of Example 1 is repeated, using 10 mg of estradiol cyclopentylpropionate as estrogen component and as progestinogenic component 200 mg of estradiol.
 EMI11.2
 6a-chloro-6-dehydro-17i-hydroxyprogesterone, so as to obtain a topically active solution.
EXAMPLE 6.
 EMI11.3
 Preparation of absorbable ointments.

   
 EMI11.4
 
<tb>
<tb> steroid <SEP> estrogen <SEP> 0.001 <SEP> - <SEP> 1000mg
<tb>
 
 EMI11.5
 steroid progestin 0.01 - 10,000 mg

 <Desc / Clms Page number 12>

 
 EMI12.1
 
<tb>
<tb> White <SEP> Vaseline (Pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 89,965 <SEP> g
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.160 <SEP> g
<tb>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.040 <SEP> g
<tb> (lanolin <SEP> anhydrous) <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> States- @
<tb> United <SEP> of America) <SEP> 10,000 <SEP> g
<tb>
 
The lanolin and white petrolatum are introduced into a tared stainless steel container and heated to 65 ° C. and maintained at this temperature.

   Transfer a small fraction of the above mixture to a small beaker and suspend steroids and parabens in it. This latter mixture is passed through a colloid mill and transferred to the original mixture at 65 C. The mixture is stirred until it is uniform and the temperature has dropped to about 40 ° C. The ointment is maintained at 40 ° C. while being introduced into suitable tubes.



   EXAMPLE 7
 EMI12.2
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of an adsorbable <SEP> <SEP> ointment.
<tb>



  Ethynyl <SEP> estradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 17a-ethynyl-19-nortestosterone <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Vaseline <SEP> white <SEP> (Pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 89.965 <SEP> mg
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.160 <SEP> g <SEP>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.040 <SEP> g
<tb> lanolin'anhydrous <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 10,000 <SEP> g
<tb>
 The lanolin and the white petrolatum are placed in a quarried stainless steel container and heated to 65 ° C., maintained at this temperature.

   A small fraction of the above mixture is transferred to a small beaker and the steroids and parabens are suspended therein. We pass

 <Desc / Clms Page number 13>

 the latter mixture in a colloid mill and it is then transferred to the original mixture at 65 C. The mixture is adjusted
 EMI13.1
 until it is uniform and until the temperature has dropped to about 40 C. The ointment is kept at 40 C while it is introduced into suitable tubes
EXAMPLE 8
 EMI13.2
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of <SEP> adsorbable <SEP> ointment.
<tb>



  Ethynyl <SEP> estradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI13.3
 19a-ethyny'i-19-nortestosterone 1000 mg
 EMI13.4
 
<tb>
<tb> Vaseline <SEP> white <SEP> (Pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 69,965 <SEP> g <SEP>
<tb> methyl <SEP> paraben (United States <SEP> pharmacopoeia <SEP>
<tb> of America) <SEP> 0.160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben (United States <SEP> pharmacopoeia <SEP>
<tb> of America) <SEP> 0.040 <SEP> g
<tb> lanolin <SEP> anhydrous <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb>
 
 EMI13.5
 Amerine) 10,000 g
The lanolin and the white petroleum jelly are introduced into a weighed stainless steel container and heated to 65 ° C. and maintained at this temperature. A small fraction of the above mixture is transferred to a small beaker and the steroids and parabens are suspended in it.

   This latter mixture is passed through a colloid mill and then transferred to the original mixture at 65 C. The mixture is adjusted until it is uniform and the temperature has dropped to. approximately 40 C. The ointment is maintained at 40 C. while it is introduced into suitable tubes.



   EXAMPLE 9
Adsorbable ointment
The procedure of Example 6 is repeated except that 20 mg of estradiol cyclopentylpropionate and 200 mg as progestin-steroid are used as estrogen.
 EMI13.6
 of 2l-chloro-b 6 -17a-ethyl progesterone so as to obtain an adsorbable ointment.

 <Desc / Clms Page number 14>

 



   EXAMPLE 10
Adsorbable ointment.



   The procedure of Example 6 is repeated, using as estrogen estradiol 17-undecanoate in an amount of 10 mg and as a progestinogenic steroid of 2l-fluoro-6-dehydroacetoxyprogesterone in an amount of 500 mg, by obtaining an adsorbable ointment which elicits a physiological response when applied topically.



   EXAMPLE 11.
 EMI14.1
 
<tb>
<tb>



  Preparation <SEP> of <SEP> contraceptive <SEP> creams.
<tb>



  Steroid <SEP> estrogen <SEP> 0.001-1 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> steroid <SEP> progestinogen <SEP> 0.01 <SEP> -10 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> <SEP> glyceril <SEP> monostearate <SEP> 2.780 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopoeia <SEP> from <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> stearyl alcohol <SEP> <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP>, 160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.040 <SEP> g
<tb> solution <SEP> of <SEP> sorbitol <SEP> to <SEP> 70 <SEP>% NF <SEP> (density
<tb> 1,305 <SEP>) <SEP> 5,000 <SEP> g
<tb> <SEP> distilled water <SEP> 66,

  695
<tb>
 
A small fraction of polysorbate is set aside for use in a later step. The rest of the polysorbate 80 and the squalane are introduced into a stainless steel container which is heated to 75 C with stirring; The parabens, glyceril monostearate, stearyl alcohol and spermaceti are added in the order indicated by continuing l stirring and maintaining the temperature at 75 C. Transfer

 <Desc / Clms Page number 15>

 part of the water in a beaker and the sorbitol is added thereto, then the mixture is heated to 75 C. A fraction of the sorbitol solution is transferred to a suitable container. The polysorbate 80 originally set aside is used to suspend steroids, under agitation. The suspension is passed through a colloid mill.

   The suspension and the rinsings are brought back to the original sorbitol solution, maintained at a temperature of 70 5. The aqueous phase is transferred to the oily phase.
 EMI15.1
 maintaining agitation and adding water until the appropriate volume is obtained.



   EXAMPLE 12.
 EMI15.2
 
<tb>
<tb>



  Preparation <SEP> of an <SEP> anti-conceptual <SEP> cream
<tb> Ethynyl <SEP> estradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI15.3
 6-dehydro I6a, 17a-1- (2-furyl) -ethyli-
 EMI15.4
 
<tb>
<tb> denedioxy¯7progesterone <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> <SEP> glyceryl <SEP> monostearate <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (Pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> from America)
<tb> stearyl alcohol <SEP> <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> methyl-paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0,

  040 <SEP> g
<tb>
 
 EMI15.5
 70% sorbitol solution (NF) (density 5,000 g
 EMI15.6
 
<tb>
<tb> 1,305)
<tb> <SEP> distilled water <SEP> 66,695 <SEP> g
<tb>
 
A small fraction of polysorbate 80 is set aside for use in a later step. The remainder of the polysorbate 80 and the squalane are introduced into a stainless steel container which is heated to 75 ° C. with stirring. Parabens, glyceryl monostearate, stearyl alcohol and spermaceti are added in the order shown while continuing to stir and maintaining the temperature at 75 C. Transfer is carried out.

 <Desc / Clms Page number 16>

 part of the water in a beaker and the sorbitol is added thereto and the mixture is then heated to 75 C. A fraction of the sorbitol solution is transferred to a suitable container.

   The polysorbate 80 originally set aside is used to suspend steroids, under agitation. The suspension is passed through a colloid mill. The suspension and the rinsings are returned to the original sorbitol solution, maintained at a temperature of 70 C. The aqueous phase is transferred to the oily phase while maintaining stirring and water is added until the mixture is obtained. appropriate volume.



   EXAMPLE 13.
 EMI16.1
 



  Preparation of an anti-conceptual cream.



  Ethynyl estradiol-3-methyl ether 10 mg
 EMI16.2
 
<tb>
<tb> 6-dehydro-17-chloroprogesterone <SEP> 250mg
<tb> <SEP> glyceryl <SEP> monostearate <SEP> 2.70 <SEP> g
<tb> squalane <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> spermacéti <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> stearyl alcohol <SEP> <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.160 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> (pharmacopoeia <SEP> of the <SEP> United States
<tb> of America) <SEP> 0.040 <SEP> g
<tb> solution <SEP> of <SEP> sorbitol <SEP> to <SEP> 70 <SEP>% <SEP> (NF) <SEP> (density
<tb> 1 <SEP> 305) <SEP> 5,000 <SEP>
<tb> <SEP> distilled water <SEP> 66,

  695 <SEP> g
<tb>
 
A small fraction of polysorbate 80 is set aside for use in a later step. The rest of the polysorbate 80 and the squalane are introduced into a stainless steel container which is heated to 75 ° C. with stirring. The

 <Desc / Clms Page number 17>

 parabens, glyceryl monostearate, stearyl alcohol and spermaceti are added in the order indicated by continuing stirring and maintaining the temperature at 75 C. Part of the water is transferred into a beaker and the mixture is added to it. sorbitol, then heated to 75 ° C. A fraction of the sorbitol solution is transferred to a suitable container. The polysorbate 80 originally set aside is used to suspend steroids, with agitation. The suspension is passed through a colloid mill.

   The suspension and the rinsings are returned to the original sorbitol solution, maintained at a temperature of 70 C. The aqueous phase is transferred to the oily phase while maintaining stirring and water is added until the mixture is obtained. appropriate volume.



   EXAMPLE 14.
 EMI17.1
 



  Anti-concertional cream
The procedure of Example 11 is repeated, except that 20 mg of ethynyl estradiol cyclopentyl is used.
 EMI17.2
 ether as estrogenic steroid and 500 mg of 6α-chloroprogehterone as progestinogenic steroid, so as to obtain an anti-conceptual cream.



   EXAMPLE 15
Anti-conceptual cream
When the procedure of Example 11 is repeated using 50 mg of estrone methyl ether as estrogenic steroid and 500 mg of 6-methyl-6-dehydro-17oc-acetoxyprogesterone as progestinogenic steroid, an anti- cream is obtained. topically active conceptually.

 <Desc / Clms Page number 18>

 



   EXAMPLE 16.



   Anti-conceptual cream
Using the composition of Example 11 but using 50 g of estrogen cyclopentylpropionate as estrogen.
 EMI18.1
 diol and 100 mg of 6-chloro 17a.acëtaxyprégna-3,5-diri20.one as progestinogenic steroid, a cream is obtained which is physiologically effective by topical application
EXAMPLE 17.
 EMI18.2
 



  Topical lotio preparation
 EMI18.3
 
<tb>
<tb> steroid <SEP> estrogen <SEP> 0.001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> steroid <SEP> progestinogen <SEP> 0.01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> Polowax (a <SEP> emulsifying <SEP> wax <SEP> from
<tb> type <SEP> keto-stearyl alcohol <SEP>) <SEP> 3.2 <SEP> g
<tb> qualane <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> 0.16 <SEP> g <SEP>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0.04 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> potassium sorbate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> g
<tb> sorbitol <SEP> to <SEP> 70 <SEP>% <SEP> 5.0 <SEP> g <SEP>
<tb> distilled <SEP> water <SEP> up to <SEP> 100 <SEP> ce
<tb>
 
 EMI18.4
 The polawax and the squalone are melted at 75 C, The atem roids are dissolved with the parabens in hot oils.



  The water is heated to 75 ° C. and the sorbitol and potassium sorbate are added. The aqueous phase is added to the oily phase at 75 ° C. with stirring so as to form an emulsion.



  Stir until the lotion "hardens" by passing cooling water through the jacket of the container at a temperature of 40-45 ° C. The lotion is pumped through the pourer and introduced into containers. bottles.

 <Desc / Clms Page number 19>

 EXAMPLE 18
 EMI19.1
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of <SEP> lotion <SEP> topical.
<tb>



  Ethynyl <SEP> estradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI19.2
 17a-ethynyl-17p-estr-5 (10) -en-'3 "one 250 mg Polawax (an emulsifying wax of the keto-stearyl alcohol type) 3t2 g
 EMI19.3
 
<tb>
<tb> squalane <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> 0.16 <SEP> g
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0.04 <SEP> g
<tb> <SEP> potassium sorbate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> g
<tb> sorbitol <SEP> to <SEP> 70 <SEP>% <SEP> 5.0 <SEP> g
<tb> distilled <SEP> water <SEP> up to <SEP> 100 <SEP> cc
<tb>
 
Polawax and squalane are melted at 75 C. Steroids are dissolved with parabens in hot oils.



  The water is heated to 75 ° C. and the sorbitol and potassium sorbate are added. The aqueous phase is added to the oily phase at 75 ° C. with stirring so as to form an emulsion.



  Stir until the lotion "hardens" by passing cooling water through the jacket of the container at a temperature of 40645 ° C. The lotion is pumped through the pourer and filled into bottles.



   EXAMPLE 19.



   Topical lotion.



   Using the composition of Example 17, except that 20 mg of estradiol cyclopentylpropionate is used in
 EMI19.4
 As estrogen and 500 mg of 9a, 11p-dichloro-6-dehydro-17a-acetoxyprogesterone as a progestinogen, a lotion is obtained which is effective by topical application.

 <Desc / Clms Page number 20>

 



   EXAMPLE 20. ' Topical lotion By repeating the procedure described in Example 18, except that: 5 mg of estradiol 17-undecanoate instead of ethynyl estradiol-3-methyl ether and 200 mg of 17aacetoxyprogesterone instead of 17 [alpha] -ethynyl-17ss-estr-5 (10) -en-3-one ,. a topically effective lotion is obtained.



   EXAMPLE 21
Topical lotion
When the procedure of Example 17 is repeated using the estrogenic esteroid of ethynyl estradiol cyclopentyl ether in an amount of 17 g and progesterone 17-valerate as the progestin-producing steroid, a topically active lotion is obtained.



   EXAMPLE 22.
 EMI20.1
 
<tb>
<tb>



  Preparation <SEP> of <SEP> solutions <SEP> topical <SEP> to <SEP> sulfoxvde <SEP> of <SEP> dimethyl
<tb> steroid <SEP> estrogen <SEP> (A) <SEP> 0.001-1000 <SEP> mg
<tb> steroid <SEP> progestinogen <SEP> (B) <SEP> 0.01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> tallow <SEP> <SEP> dimethyl <SEP> <SEP> up to <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
 
The steroids A and B are dissolved in turn in a portion of the dimethyl tallow solution and then enough dimethyl sulfoxide is added to provide the desired amount of solution.



   EXAMPLE 23
 EMI20.2
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of a <SEP> solution <SEP> topical <SEP> with <SEP> sulfoxide <SEP> of <SEP> dimethyl
<tb> ethynyl <SEP> estradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6 [alpha] -17 [alpha] -acetoxyprogesterone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> <SEP> dimethyl <SEP> sulfoxide <SEP> up to <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 21>

        The steroid components are dissolved in turn in a portion of the dimethyl tallow solution, and then sufficient dimethyl sulfoxide is added to provide the desired amount of solution.



   EXAMPLE 24.
 EMI21.1
 



  Topical solution to dimethv1e su1foxvde.
 EMI21.2
 
<tb>
<tb>
<tb>



  Ethynyl <SEP> estradiol <SEP> cyclopentyl <SEP> ether <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 611-progesterone <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> tallow <SEP> <SEP> dimethyl <SEP> <SEP> up to <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
 
The steroids are dissolved individually in part of the dimethyl sulfoxide and then added to enough dimethyl sulfoxide to obtain the desired amount of solution. By topical application, the desired physiological effect is obtained.



   EXAMPLE 25
 EMI21.3
 
<tb>
<tb> Topical <SEP> <SEP> solution to <SEP> dimethyl <SEP> <SEP> <SEP>.
<tb>



  Oestrone <SEP> methyl <SEP> ether <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 9-iso-10-isoprogesterone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> tallow <SEP> <SEP> dimethyl <SEP> <SEP> up to <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
 
Much of the dimethyl sulfoxide is used to dissolve the steroids one after the other, after this, the sufficient amount of dimethyl sulfoxide is added to obtain the desired amount of solution.



   EXAMPLE 26.
 EMI21.4
 
<tb>
<tb>



  Preparation <SEP> of Aerosols <SEP> to <SEP> spray <SEP> to <SEP> sec.
<tb>



  Steroid <SEP> estrogen <SEP> (A) <SEP> 0.001-1000 <SEP> mg
<tb> sterotde <SEP> progestinogen <SEP> (B) <SEP> 0.01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> Isopropyl <SEP> <SEP> 1.0 <SEP>% <SEP> myristate
<tb>
 
 EMI21.5
 propellants: trichlorofluoromethane and dichlrodifluoromethane 50/50 98.8%
The above composition is prepared and introduced into aerosol containers.

 <Desc / Clms Page number 22>

 



  EXAMPLE 27
 EMI22.1
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of an <SEP> aerosol <SEP> to <SEP> spraying <SEP> to <SEP> sec.
<tb>



  Ethynyl <SEP> estradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-chloro-6-dehydro-17a-acetoxyprogesterone-3-ethylene <SEP> ketal <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Isopropyl <SEP> <SEP> 1.0 <SEP>% <SEP> myristate
<tb>
 
 EMI22.2
 propellants: trichlorofluoromethane. and
 EMI22.3
 
<tb>
<tb> dichlorodifluoromethane <SEP> 50/50 <SEP> 98.8 <SEP>%
<tb>
 
The above composition is prepared and filled into aerosol containers.



   EXAMPLE 28
 EMI22.4
 
<tb>
<tb> Aerosol <SEP> to <SEP> spray <SEP> to <SEP> sec
<tb>
<tb> estradiol <SEP> cyclopentylpropionate <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 19-norprogesterone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Isopropyl <SEP> <SEP> '<SEP> 1.0 <SEP>
<tb> propellants: <SEP> trichlorofluoromethane <SEP> and
<tb> dichlorofluoromethane <SEP> 50/50 <SEP> 98.8 <SEP>%
<tb>
 
The above composition is prepared and filled into aerosol containers.



   EXAMPLE 29
 EMI22.5
 
<tb>
<tb> Aerosol <SEP> to <SEP> spray <SEP> to <SEP> sec
<tb> oestradiol-17-undecanoate <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI22.6
 A -progesterone- 16a, 17 <x-isopro-.
 EMI22.7
 
<tb>
<tb> pylidenedioxy <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Isopropyl <SEP> <SEP> 1.0 <SEP>% <SEP> myristate
<tb> propellants: .trichlorofluoromethane <SEP> and
<tb> dichlorodifluoromethane <SEP> 50/50 <SEP> 98.8 <SEP>%
<tb>
 
The above composition is prepared and introduced into the aerosol containers.



   EXAMPLE 30
 EMI22.8
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of aerosols <SEP> to <SEP> spray <SEP> to <SEP> liquid <SEP> state
<tb> -constituent <SEP> estrogen <SEP> 0.001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> constituent <SEP> progestinogen <SEP> 0.01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> ethanol <SEP> anhydrous <SEP> 10 <SEP>% <SEP>
<tb> propellants: <SEP> trichlorofluoromethane <SEP> and '
<tb>
 
 EMI22.9
 .dichlorodifluoromethane 88.8%

 <Desc / Clms Page number 23>

 
After mixing the above ingredients, the liquid is introduced into aerosol cans.



   EXAMPLE 31
 EMI23.1
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of an <SEP> aerosol <SEP> to <SEP> spraying <SEP> to <SEP> the liquid <SEP> state
<tb> Ethynyl <SEP> estradiol <SEP> -3-methyl <SEP> ether <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-methyl-6-dehydro-17a-acetoxy
<tb> progesterone <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> ethanol <SEP> anhydrous <SEP> 10 <SEP>% <SEP>
<tb> propellants <SEP>; trichlorofluoromethane <SEP> and
<tb> dichlorodifluoromethane <SEP> 50/50 <SEP> 89.8 <SEP>%
<tb>
 
After mixing the above ingredients, the liquid is introduced into aerosol cans.



   EXAMPLE 32.
 EMI23.2
 
<tb>
<tb>



  Aerosol <SEP> to <SEP> spray <SEP> to <SEP> liquid <SEP> state.
<tb> ethynyl <SEP> estradiol <SEP> cyclopentyl <SEP> ether <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI23.3
 17a-methyl19-nortesterone 250 mg
 EMI23.4
 
<tb>
<tb> ethanol <SEP> anhydrous <SEP> 10 <SEP>% <SEP>
<tb> trichlorofluoromethane <SEP> and <SEP> dichlorodifluoromethane <SEP> 50/50 <SEP>, <SEP> 88.8 <SEP>%
<tb>
 
The above composition is prepared and introduced into aerosol cans.



   EXAMPLE 33
 EMI23.5
 
<tb>
<tb> Aerosol <SEP> to <SEP> spray <SEP> to <SEP> liquid <SEP> state.
<tb>



  Estradiol-17- <SEP> undecanoate <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 6a-methylprogesterone <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> ethanol <SEP> anhydrous <SEP> 10 <SEP>%
<tb> trichlorofluoromethane <SEP> and <SEP> dichloro
<tb> difluoromethane <SEP> 5P / 50 <SEP> 88.8 <SEP>%
<tb>
 
After mixing the above ingredients, the liquid is introduced into aerosol cans.

 <Desc / Clms Page number 24>

 



  EXAMPLE 34
 EMI24.1
 
<tb>
<tb> Preparation <SEP> of aerosol-foams.
<tb>



  Steroid <SEP> estrogen <SEP> 0.001- <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> steroid <SEP> progestinogen <SEP> 0.01 <SEP> -10000 <SEP> mg
<tb> <SEP> glyceril <SEP> monostearate <SEP>, 0 <SEP>%
<tb> <SEP> mineral oil <SEP> 5.0 <SEP>% <SEP>
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,0 <SEP>% <SEP>
<tb>
 
A nonionic surfactant; partial esters of common fatty acids - lauric, palmitic, stearic and oleic - and hexitol anhydrides - hexitants and hexides derived from
 EMI24.2
 
<tb>
<tb> sorbitol <SEP> <SEP>. <SEP> 1.5 <SEP>% <SEP>
<tb> sorbitol <SEP> 10.0 <SEP>%
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> 0.16 <SEP>% <SEP>
<tb> propyl <SEP> paraben <SEP> 0.04 <SEP>%
<tb> water <SEP> 78.10 <SEP>%
<tb>
 
Mineral oil and glyceryl monosterate are mixed and melted.

   The steroids and then the polysorbate 80 and the nonionic surfactant are added and heated to 75 ° 0. The sorbitol, the parabens and the water are combined and heated to 75 ° C. This latter mixture is added to the first mixture while stirring at 75 ° C. until an emulsion is formed. The emulsion is stirred until it "solidifies" on cooling with a jacket of the vessel to 40-45 ° C. Oh pumps the emulsion through a pourer to deaerate. The aforementioned concentrate is introduced into pressure vessels, using 90% concentrate and 10% propellants formed by dichlorodifluoromethane (40%) and l, 2-dichloro-l, l-2,2-tetrahydroethane (60% ).

 <Desc / Clms Page number 25>

 



  EXAMPLE 35.
 EMI25.1
 
<tb>
<tb>



  Preparation <SEP> Aerosol-foams.
<tb>



  Ethynyloestradiol-3-methyl <SEP> ether <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI25.2
 6-methyl-6-dehydro-17a-nketoxyproestrone 500 mg
 EMI25.3
 
<tb>
<tb> <SEP> glyceryl <SEP> monosterate <SEP> 3.0 <SEP>%
<tb> <SEP> mineral oil <SEP> 5.0 <SEP>% <SEP>
<tb> polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,0 <SEP>% <SEP>
<tb>
 
A non-ionic surfactant:

   partial esters of common fatty acids - lauric, palmitic, stearic and oleic and hexitol anhydrides - hexitans and hexides derived from
 EMI25.4
 
<tb>
<tb> sorbitol <SEP> <SEP> <SEP> 1.5 <SEP>% <SEP>
<tb> sorbitol <SEP> 10.0 <SEP>%
<tb> methyl <SEP> paraben <SEP> 0.16 <SEP>
<tb> propyl <SEP>. <SEP> raben <SEP> 0.04 <SEP>% <SEP>
<tb> water <SEP> 78.10 <SEP>%
<tb>
 
Mineral oil and glycerol monostearate are mixed and melted, Steroids and then polysorbate 80 and nonionic tensile agent are added and heated to 75 C. Sorbitol, parabens and water are combined and heated to 75 ° C. The latter mixture is added to the first mixture while stirring at 75 ° C. until an emulsion is formed.

   The emulsion is stirred until it "solidifies" by cooling using a jacket of the vessel to 40-45 ° C. The emulsion is pumped through a pourer to deaerate. The aforementioned concentrate is introduced into pressure vessels, using 00% concentrate and 10% propellants formed by dichlorodifluoromethane (40%) and 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrahydroethane (60% ).

 <Desc / Clms Page number 26>

 



   EXAMPLE 36.



   Aerosol-soft itself.



   The procedure of Example 34 is repeated using 20 mg of ethynyl estradiol cyclopentyl ether as estrogen steroid and 400 mg of progestinogenic steroid 400 mg of progestin.
 EMI26.1
 rone-lla, 17a-isopropylidenedioxy, so as to obtain a topically active foam.



   EXAMPLE 37.



   Aerosol-foam.



   When repeating the procedure of Example 34, using estrone methyl ether at 50 mg as
 EMI26.2
 estrogen steroid and 500 mg homemade 6-ehloru-6-dehydro-17-ethylprogeoterone as a progestinogenic steroid, a foam is obtained which is physiologically effective in suppressing ovulation.



     EXAMPLE 38.



   Aerosol - foam.



   Using the composition described in Example 34 except that 5 mg of estradiol cyclopentylpropionate instead of ethynyl estradiol-3-methyl ether and 200 mg are used
 EMI26.3
 of 21-chloro-A -17a-ethyl-progesterone instead of 6-methyl-6-dehydro-17a-acetoxyprogesterone, a foam is obtained which is physiologically active.



   EXAMPLE 39.



   Aerosol-foam.



   By using the composition of Example 34 except that estrogen is used as estrogen methyl ether in an amount of 50 mg and as progestogen agent 250 mg of 17 [alpha] -ethyl-19-nortesterone, an aerosol foam is obtained which gives the desired result on topical application.

Claims (1)

REVENDICATIONS. CLAIMS. 1.- Composition anti-conceptionnelle topique efficace chez les animaux à sang chaud, constituée par au moins un oestrogène en tant que constituant thérapeutique mineur et par au moins un agent progestinogène en tant que constituant thérapeutique majeur dans un véhicule topique. 1.- Topical anti-conceptual composition effective in warm-blooded animals, consisting of at least one estrogen as a minor therapeutic constituent and at least one progestinogenic agent as a major therapeutic constituent in a topical vehicle. 2. - Composition de matière convenant pour être utilisée en tant qu'anti-conceptionnel topique efficace chez les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'ingrédients thérapeutiques, esstentiels une quantité mineure d'au moins un oestrogène et une quantité majeure d'au moins un agent progestinogène, lesdits ingrédients actifs étant présents dans un véhicule topiquement efficace inerte vis-à-vis des ingrédients actifs. 2. - A composition of matter suitable for use as an effective topical anti-conceptual in warm-blooded animals, characterized in that it contains as therapeutic ingredients essentially a minor amount of at least one estrogen and a major amount of at least one progestinogenic agent, said active ingredients being present in a topically effective vehicle inert to the active ingredients. 3.- Composition topique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins une partie d'oestrogène pour 10 à 1000 parties d'agent progestinogène dans un véhicule topique, lesdites compositions étant intradermiquement efficaces chez les animaux à sang chaud pour empêcher la conception. 3.- Topical composition, characterized in that it contains at least one part of estrogen per 10 to 1000 parts of progestinogenic agent in a topical vehicle, said compositions being intradermally effective in warm-blooded animals to prevent conception. 4. - Composition topique pour supprimer la conception chez les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 d'un oestrogène et de 1 % à 100 % de 17-éthynyl- 17p-hydroxy-5(10)-oestrèn-3-one. 4.- Topical composition for suppressing conception in warm blooded animals, characterized in that it contains 0.1 of an estrogen and 1% to 100% of 17-ethynyl-17p-hydroxy-5 (10) -oestren-3-one. 5. - Composition topique pour supprimer la conception chez les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 % d'un oestrogène et de 1% à 100 % de 17a-éthynyl- 17-hydroxy-4-oestrèn-3-one. 5. - Topical composition for suppressing conception in warm-blooded animals, characterized in that it contains 0.1% of an estrogen and from 1% to 100% of 17a-ethynyl-17-hydroxy-4-estrèn -3-one. 6.- Composition topique pour supprimer la conception -chez les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 % d'un oestrogène et de 1% à 100 % de 17%-éthynyl- EMI27.1 17(-hydroxy-5(10)-oestrèn-3-one. <Desc/Clms Page number 28> 6.- Topical composition for suppressing conception -in warm-blooded animals, characterized in that it contains 0.1% of an estrogen and from 1% to 100% of 17% -ethynyl- EMI27.1 17 (-hydroxy-5 (10) -oestren-3-one. <Desc / Clms Page number 28> 7.- Composition topique pour supprimer la oonoeption chez les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle oontient 0,1 ., d'un oestrogène et de 1 % à 100% de 17a-éthynyl- EMI28.1 794-oestrèn-3-one, 8.- Procédé pour empêcher la conception chez les ani- maux à sang chaud, caractérisé en ce que l'on administre topiquement une quantité efficace d'une composition contenant au moins'un oestrogène en tant que constituant thérapeutique mineur EMI28.2 et de la 17a-éthynyl-17-hydroxy-5(10)-oestrèn-3-one en tant que constituant thérapeutique majeur dans un véhicule topique. 7.- Topical composition for suppressing the oonoeption in warm-blooded animals, characterized in that it contains 0.1., Of an estrogen and from 1% to 100% of 17a-ethynyl- EMI28.1 794-estren-3-one, 8. A method for preventing conception in warm blooded animals, characterized in that an effective amount of a composition containing at least one estrogen as a minor therapeutic component is administered topically. EMI28.2 and 17α-ethynyl-17-hydroxy-5 (10) -oestren-3-one as a major therapeutic component in a topical vehicle. 9. - Procédé pour empêcher la conception chez les animaux à sang chaud, caractérisa en ce que l'on administre topiquement une quantité efficace d'une composition contenant au moins un oestrogène en tant que constituant thérapeutique mineur EMI28.3 et de la 17 -éthynyl-17-hydroxy-4-oestrèn-3-one en tant que constituant thérapeutique majeur dans un véhicule topique, 10.- Procédé pour empêcher la conception chez les animaux à sang chaud, caractérisé en ce que l'on administre topiquement une quantité efficace de 17a-éthynyl-3-méthoxy-l,3,5- EMI28.4 oestratr.nl?-01 en tant que constituant thérapeutique mineur 9 et de 17a-éthynyl-17P-hydroxy 5(lO)-oestrèn-30-one, en tant que constituant thérapeutique majeur dans un véhicule topique. 9. - A method of preventing conception in warm-blooded animals, characterized in that an effective amount of a composition containing at least one estrogen is topically administered as a minor therapeutic constituent EMI28.3 and 17 -ethynyl-17-hydroxy-4-estren-3-one as a major therapeutic component in a topical vehicle, 10. A method for preventing conception in warm-blooded animals, characterized in that an effective amount of 17α-ethynyl-3-methoxy-1,3,5- is topically administered. EMI28.4 oestratr.nl?-01 as a minor therapeutic constituent 9 and 17α-ethynyl-17P-hydroxy 5 (10) -oestren-30-one, as a major therapeutic constituent in a topical vehicle. 11.- Procédé pour empêcher la conception chez les animaux à sang chaud, caractérisé en ce que l'on administre topi- EMI28.5 quement une quantité efficace de 17a.-éthynyl-3-méthoxy-l,3,5oestratdèn-17Ê-ol en tant que constituant thérapeutique mineur et de 1'la-éthynyl-17-hvdroxy-4-oestrèn-3-one en tant que con- stituant thérapeutique.majeur dans un véhicule topique. 11.- A method of preventing conception in warm-blooded animals, characterized in that it is administered topi- EMI28.5 only an effective amount of 17α.-ethynyl-3-methoxy-1,3,5oestratden-17E-ol as a minor therapeutic component and of α-ethynyl-17-hydroxy-4-estren-3-one as as a major therapeutic component in a topical vehicle.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2034546A1 (en) * 1969-02-13 1970-12-11 Organon Nv
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US5563131A (en) * 1994-08-04 1996-10-08 Pherin Corporation Pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2034546A1 (en) * 1969-02-13 1970-12-11 Organon Nv
WO2011138460A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Progesterone receptor antagonists and uses thereof

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