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Dérivés d'acide Y-butyrique et procédé pour leur préparation.
EMI1.1
Quali±cation propofJée: rvwx D' invention
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La présente invention est relative à la préparation de dérivés d'acide butyrique en position y. répondant à la for- mule générale ,suivante:
EMI2.1
où X= 0, S, 0-CH2, S-CH, CH=CH, (CH2n où n = 1 . 2: 3 et où R1 ou / R2= H, un groupe alkyle de C1 à 6; ;de leurs sels. avec des bases organiuqes et minérales de leurs esters avec des. alcools aliphatiques à chaînes normales ou fauifiées ou avec des .alcools aryl-aliphatioues ou avec des amino alcools, subs- titués ou non de leurs amides;
substitués ou non de leurs hydrazides, substitues', ou non et/ou de leurs anhydrides simples ou mixtes
Ces composés se préparent par succinoylation du grou- pe R et par réduction successive du groupe:::: 0=0 en CH2
Ce procédé ne .{peut pas être adopté dans' le cas d'un dériva de stylbène pour lequel le procède illustre dans los exom- plesdevra être utilise . Les sels, esters; amides, hvdrazides et anhydrides sont prépares par les procèdes décrits dans la lit- térature.
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Nombreux sont les composés susmentionnés qui possèdent une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique notable, supérieure aux nropriétés que possèdent les salicylates Les exemples. suivants illustrent mais ne limitent pas la pré- sente invention EXEMPLE 1
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4;4 g d'acide P-(p phényl-thiobenzoyl-propion.que en solution dans 30 ml de triéthylène glycol sont ajoutés à 2,2 g
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de NaOH et 2,5 ml de N2n:toH20 à 85 % et chauffés au reflux pen- dant 1 heure On laisse ensuite s'évaporer l'eau et .l'excès d'h@vdrazide, la température s'élevant à 195-200 C ;
on maintient le mélange à 200 C pendant 3 heures,puis on le refroidit et on l'acidifie à l'aide d'HCl à 8% et on @ sépare du précipité par filtration La cristallisation dans de la ligroïne donne
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de l'acide y-(phény1-thio-phén;il )butrrique (P F 66-67C)
EXEMPLE 2 On ajoute 10 g d'anhydride succinique à 18 4 g d'une
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solution de pliényl-benzi1-éther dans 50 ml de benzène anhydre, puis on ajoute de petites fractions de A1C13 anhydre jusqu'à obtenir une quantité totale de 26,6 g de ce composé, puis cn agite à la température ambiante pour compléter le dégagement de HC1 gazeux On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 heure;
on décompose à l'aide d'hexane et de HC1 on chasse ensuite le solvant dans un courant de vapeur et on on dissout le résidu dans une solution de bicarbonate de sodium et on acidifie à l'aide d'HCl à 8 % La cristallisation du précipité dans de
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l'alcool donne l'acide 13- (p -benz'r1-ox:-benzoy1) -propioniaue
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EXEMPLE 3
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5,68 g d'une solution d'acide 8(p-benz7rl-oxir-benzoyl) propioniaue dans 43 ml de triéthylene glycol snt additionnés de 2;7 g de NaOH et de 2,7 ml de NJEL H20 à 85 % on chauffe ensuite le mélange au reflux. L'eau et l'hydrazine excédentaires sont ensuite éliminés, on laisse la température s'élever jus- qu'à 195-200 C 'et on la maintient à 200 C pendant 3 heures.
Le mélange est refroidi , acidifié à l'aide de HC1 à 8 %, et sépa- ré du précipité par filtration La cristallisation dans de la
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ligroine donne de l'acide y-(p benzyrl-ox3r-phényl)-buti:rique On prépare également de la même manière l'acide y-(p benzyl-thio-
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phényl)-butyriqtie
EXEMPLE
5,2 g d'une solution d'acide p amino-benzoyl propionioue dans 10 ml d'HC1 concentré et 10 g de glace sont soumis à une diazotation avec 1,85 g de nitrite de sodium dissous dans la quantité minimale d'eau A cette solution on ajoute ensuite 4,4 g d'une solution d'acide cinnamioue dans 40 ml d'acétone et ensuite 5,5 g d'acétate de sodium et 1,4 g de chlorure cuivrique dissous dans 5 ml d'eau La réaction .est légèrement exothermi- que.
Après 3 heure d'agitation, on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain, puis on distille l'acétone et la substance solide pâteuse ainsi obtenue est uxtraite à l'aide d'acétate d'éthyle Après évaporation du solvant , cristallisation du
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résidu dans de l'éthanol, on obtient l'acide P-.(p stiryl-ben- zoy1)-propionique (P F 195-1960C).
Un procédé.similaire permet d'obtenir l'acide !3-(p stir,1-benzoy'l U,P-diméth7rl-propionique à..partir d'acide p amino-benzoyl-a, - diméthyl-propionique
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EXEMPLE 5
Un mélange de 10 g d'acide ss-(p stiryl-benzoyl)-pro- pionique, de 6,5 g de KOH et de 5 ml de N2H4 H20 à 85 % est chauffé au reflux pendant 2 heures tout en agitant dans 50 ml de triéthylàne glycol.
On laisse ensuite l'eau et l'hydrazine en exc s s'évaporer, en laissant la température s'élever iusau'à 195 C on chauffe ensuite la solution au reflux à cette tem- pérature pendant 4 heures La solution refroidie ést diluéo avec 50 ml d'eau et acidifiée lentement avec 50 ml d'HCl 6N Un produit solide- se sépare et on filtre celui- ci;
puis on le sèche et on le cristalline dans l'éthanol, ce qui permet d'ob- tenir de l'acide y-(p stiryl-phényl)-butyrique (P F 135- 136 C')
EXEMPLE 6
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On ajoute 12,8 g d' anhy dride -(3.-dimÉ thyl-suc cinique à 17 g d'éther diphénylique dissous dans 50em3 de benzine anhydre . tout en agitant et l'on ajoute ensuite 26,6 g d'Aide anhydre par petites quantités..Lorsque le HCl gazeux s'est complète- ment échappé, le mélange est chauffé pendant 1 heure au bain - marie.
Le mélange est ensuite décomposé à l'aide de glace et d'acide chlorhydrique dilué, le solvant est chassé par dis- tillation à la vapeur Le résidu est dissous dans du carbonate de sodium dilué, filtré et acidifié La cristallisation du précipité dans de l'alcool dilué donne de l'acide R-(p-phénox y-
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benzoyl)-a-0-diméthyl-propionique
On .utilise également un procédé analogue pour obtenir 'les acides suivants: .
EMI5.3
!-(p phénoxy-bcl1zoyl) -a-'!3-diéthyl-propionique 8-(p phényl-benzoà,1)-a-p-diméthàrl-propioniq,ae 0-(p phény1-thio-benzoyl)-a--diméthy1-propionique 6-(p benzyl-oxy-benzoyl)-a--diméthylpropionique 6-(p benzyl-thio-benzo;1)-a-,fi-diméthyl-propioninue
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EXEMPLE 7
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5,96 g d'une olution d'acide ü--(p phénoxy-benzoyl)- -,9-diméthyl-propionique dans 45 ml de triéthylène glycol sont additionnés de 2,7 g de NaOH et de 2,7 ml de N2H4 H2O à 85% Le mélange est ensuite .chauffé au reflux pendant 1 heure On laisse ensuite s'évaporer l'eau et l'hydrazine en excès, la température s' élevant à 195-200 C et étant maintenue à @ 200 C pendant 3 heures .
Le .mélange est refroidi, acidifié à l'aide d'HC1 à 8 %, extrait par du benzène, lavé à l'aide d'eau, séché et évaporé sous vide La. cristallisation dans de
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la ligroîne du résidu donne l'acide y-(p phénoxy-phényl)-a-Q- diméthyl-butyrique Par des procédé analogues on obtient également les acides suivants:
EMI6.3
Y-(P, phénoxy-pàényl)-a-A-diéthyl-butyrique y-(p.diphénylyl)-a,,f3-diméthyl-butyrique y-(p.-phényl-thio-ph6nyl)-a-p-diinéthyl-butyrique y-(p.-benzyl-oxy-phé nyl)-a-5-dimdthyl-butyrique y-(p.benzyl-thio-phényl)-a-6-diméthyl-bityrique y-(p,-ztiryl-phényi-a-fl-àiméthyl-butyrique La réduction catalytique d'acide y.(p,stiryJ.-phényl)-a-l3- diméthyl-butyrique en présence de palladiuaupportant 5 % de carbone' donne de l'acide y-(p-phénéthylphônyl)-a-S-diméth3,1- butyrique
EXEMPLE 8
10,24 g d'acide y-(p,phénoxy-phényl)butyrique, 80 ml d'éthanol oanhydre et 2 ml de H2S04 concentré sont chauffés au reflux .pendant 4 heures, du un bain-marié On vaporé l'éthanol sous vide, on dissout le résidu dans de l'éther,
on lave ensuite la solution éthérée à l'aide de NaOH à 8 % et
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éventuellemment à l'aide d'eau. Aprls séchage, on évapore le solvant et l'on distille le résidu sous vide ce qui donne du y-(p.phénoxy-phényl)-éthyl-butyrate présentant ùn P.E. de 188 c à 0,6mm de Hg.
Des procédés analogues ont été utilisés pour obtenir des esters avec des alcools supérieurs tels que l'alcool pro- pylique, butylique, amylique, etc De même, des procédés analo- gues sont utilisés pour obtenir les esters suivants;
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Y-(p.diphénylyl-)-éthyl-butyrate y-(p.phényl-thio-phénYTl)-éthyl-butyrate y-(-,o.benzyloxy-phényl)-éth-,-1-bu-11-yra,te y-(p.benzyl-thio-phényl)éth5,1-btityrate y-(p .stïryl-phényl )-éth51-butyrate y-(p..,benzyl-phi-'3riyl-)-éthyl-butyratc- y-(p.phénoxy-plién,l)-a-p-diméthyl-éthyl-butyrate y-(p ,phénoxy-phén3,1-u-,Q-diéth3,1-é. hyl-butyrate
EXEMPLE 9 Une suspension contenant 13 g du sel de potassium
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de l'acide y-(p ;
phénoxy-phényl)-butyrique dans 80 ml d'acétone anhydre est add?.tionnéq.e 0,4 g de NaJ, puis on fait s'écouler goutte à goutte dans cette solution au P E 6 g d'-bromo-acéto - phénone dans 20 ml d'acétone Le mélange bouillant est ensuite agité pendant 12 heures , filtré, évaporé jusqu'à siccité sous vide, le résidu étant dissous dans du benzine, lavé à l'aide d'eau et séché Le solvant est évaporé et le résidu est distil-
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lé sous vide de manière à donner de la w-(p. phénoxy-phényl-bu- tyryl)-hydroxy-acétophénone, possédant un P E de 233-235'c à 0,2 mm de Hg.
De nêmc; on utilise un procédé analogue pour obtenir les dérivés des'acides susmentionnés.
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EXEMPLE .10
5 g d'acide diphénylyl-butyrique sont chauffés sous reflux pendant 3 heures avec 10 ml de chlorure de thionyle; Le mélange est concentré jusau'à siccité ce .qui donne 5,2 g de chlorure brut. 5,2 g de chlorure sont dissous dans 100 ml de benzène anhydre, additionnes de 1,95 mml de pyridine anhy- dre, puis on ajoute goutte à goutte 2,6 g.de pipéridino éthanol dans 20 ml de benzine anhydre:
Le mélange est agité -jusqu'au lendemain à la tempé- rature ambiante, alcalinisé à l'aide de NaOH à 20 %, extrait par du benzène, seiche et concentre .Le résidu est dissous dans de l'éther, et l'on fait ensuite barboter de l'acide chlorhy- drique, dans la solution.
La cristallisation dans des éthers d'alcool-isopropylique du précipité donne le chlorhydrate de l'ester pipéridino éthylique de l'acide diphénylyl-butyrique (P.F : 195 C),
EXEMPLE 11 .
On ajoute goutte à goutte 3,4 g de chlorure de diéthyl- amino-éthyle à 5 g de diphénylyl butyrate .de sodium (obtenu par neutralisation avec de l'alcoolate de sodium dans de l'alcool éthylique, 3 heures au reflux) en suspension dans 150 ml de benzène; on chauffe au reflux pendant 20 heures, on refroidit et l'on.sépare par filtration le chlorure de sodium ainsi formé,
Le mélange est concentré jusqu'à siccité et on salifie le résidu avec de l'a cide citrique (rapport molaire 1:1) dans de l'acétate d'éthyle:
La cristallisation dans un mélange alcool-éther du précipité donne le citrate de l'ester diéthylami- no éthylique'de l'acide diphénylyl butyrique (P F 143 C ).
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EXEMPLE 12 on ajoute goutte à goutte et tout en agitant une solu-
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tion contenant 10,96 g de chlorure de I.,-phénoxy-phényl - buty- ryle dissous dans 25 ml de dioxane anhydre,à 10,5 g d'une soluanhydre a/hYdre 'tion de N-éthanol-morpholine dans 50 ml de dioxane/refroidieà 5-10 C. Au cours de l'addition, la tempér-ature ne doit pas être supérieure à 15 C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à 10 C, puis .pendant 20 heures à la température ambiante et éventuellement pendant 2 heures à 40 C.
Le précipité obtenu de cette manière est séparé, le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris dans de
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l'eau et extrait par du OH013' puis la solution chloroformiqu0 est lavée à l'aide de NaHCO3 à 8% et avec .de l'eau.. Le solvant est évaporé et le résidu huileux distillé de manière à
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obtenir du 3-(morpholinoéthyl)-p.phénox;-phényl-butyrata d'un P.E. de 192-195 C sous 0,8 mm de Hg.
Le chlorhydrate peut être obtenu en dissolvant la dans base/de l'éthanol à 99,9 %, puis en traitant cette solution par du HCl gazeux et en opérant une précipitation avec de l'éther éthylique; la base peut aussi être dissoute dans une quantité stoéchiométrique d'HCl 0,1 N et la. solution ainsi obtenue peut être lyophyliséc.
. De même on utilise un procédé identique pour obtenir
EMI9.4
le 6-(N,N-diéthylamino-éthyl)-p.ph6noxy-pliényl-bixtyrate.
EXEMPLE 13.
10 g de méthyl-y-(p.stiryl-phényl)-butyrato dans 200 ml d'éthanol sont soumis à l'hydrogénation à pression normale et à la température normale en ..présence de carbone supportant 5 % de palladium comme catalyseur. Après hydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration, on concentre la solution
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EMI10.1
et on distille de manière à obtenir du méthYly-(pphnéthy1- phényl) -butyrate.
EXEMPLE 14.
EMI10.2
15,40 g de y-(p.phénox/y-phényl)-méthy1-butyrate dis sous dans 20 ml d'éthanol anhydre et 29,4 g de NH3dissous dans 150 ml d'éthanol anhydre, sont chauffés dans un. tube .scellé à 80 C pendant 24 heures, ,puis évaporés jusqu'à siccité. Le ré- sidu esttrepris dans de l'éther de pétrole. La cristallisation dans de l'alcool isopropylique donne du y-(p.phénoxy-phényl)-bu- tyramide (P.F. = 108-1100C).
De même, les amides suivante peuvent être obtenus par les procédés susmentionnés:
EMI10.3
.amide y(p.-dipénylyl}-butyrique amide y-(p.diphényl-tpio-phény1)-butyrique amide y-(p.benzyl-oxy-phényl)-butyrique amide y-(p.benzyl-thio-phényl)-butyrique amide y-(p.benzyl-phényl)-butyrique amide y-(p.phénéthyl-phényl)-butyrique
EMI10.4
amide y-(p.stiryl-phényl)-butyrique amide y-(p.phénoxy-phény1)-a--diméthyl-butyrique amide y-(p.phénoxy-phényl)-a-p-diéthyl-butyrique.
EXEMPLE 15.
5,2 ml d'une solution de morpholine dans 40 ml de ' benzène anhydre sont additionnés de 8,22 g de chlorure d'acide
Y-(p.phénoxy -phényl) -butyrique dissous dans 20 ml de benzène. anhydre ; le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à la température ambiante.
On filtre le.précipité, on lave ce précipité à l'aide d'eau, on extrait par du benzène; l'extrait benzénique est sé- ché, le solvant est évaporé et le résidu est distillé sous
EMI10.5
vide de manière à obtenir le y-(p.phënoxy-phényl)-butyryl-morpholide
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possédant un P.E. 'de 215 C à une pression de 0,4 mm de Hg. De même, le y-(p.phénoxy-phényl)butyryl-anilide peut être obtenu par les procédés susmentionnés.
En opérant de manière analogue, on obtient les dérivés suivants: y-(p.diphénylyl)-butyryl-morpholide y-(p.phényl-thio-phényl)-butyryl-morpholide
EMI11.1
1>-(p.benzyl-oxy-phényl)-butyryl-no=pholide Y-(p.-benzyl-thio-phényl)-butyryl-niorpholide y-(p.benzyl-phényl)-butyryl-morpholide y-(p.phéndthyl-phényi)-butyryl-morpholide y-(p.etiryl-phén,1)-butyryl-morpholide y-(p.phénoxy-ph8nyl)-a-p-diméthyl-butyryl-morpholide y-(p.nhénoxy-pYcyl}-a-j3-diéthyl-butyryl-morpholide
EXEMPLE 16.
8,1 g de méthyl-y-(p.phénoxy-phényl)-butyrate:. dissous dans 15 ml d'éthanol, sont chauffés au reflux pen dant 4 heures avec 4,4 ml de N2H4H2O. à 85 %. Le mélange est évaporé jusqu'à siccité, et le résidu est lavé à l'aide d'eau. La cristallisation
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dans de l'alcool isopropylique donne le Y4P.phénoxy-phényl)-butyr hydrazide, (P.F. 66-67 C).
De même, un procédé identique peut être utilisé pour obtenir le y-(p.phénoxy-phényl)-butyryl-phényl-hydrazide.
Les hydrazides suivants peuvent être obtenus par un procédé analogue. y-(p.diphénylyl)-butyryl-hydrazide
EMI11.3
y-(p.phényl-thio-phInô,1)-butô>ryl-hydrazidé y-(p.bonzyl-oxy-phényl)-butyryl-liydrazide y-(p.bcnzyl-.thio-phényl)-butyryl-hydrazide y-(p.bonzyl-ph6nyl)-butyryl-hydrazido Y-(p.phénéthyl-phényl)-butyryl-hydrazide
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y-(p.stiryl-phényl)-butyryl-hydrazide
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y-(p.phénoxy-phényl)-a-0-diméthyl-butyryl-hydrazide y-(p.phénoxy-phényl)-a-°-diéthyl-butyryl-hydrazide
EXEMPLE 17.
9,5 g de bisulfite de sodium sont dissous da 200 ml de H20 et additionna de 7,9 ml de formaldéhyde à 38 %. La solutïon est agitée pendant une 1/2 heure à la tem- pérature ambiante;
A cette solution on ajoute 27 g de y-(p.phénoxy-phényl)- butyrylhydrazide et le tout est chauffé pendant 4 heures tout en agitant de manière à obtenir une solution complète.
Le mélange est laissé au repos pendant une nuit et il est ensuite évaporé jusqu'à siccité sous vide ; cris- tallisation dans de l'eau on obtient le méthane sulfonate so- dique de y-(p.phénoxy-phényl)-butyrylhydrazide (P.F. 193-195 C avec décomposition).
D'une manière analogue on obtient les méthane sulfona- tes sodiques des hydrazides susmentionnés.
EXEMPLE 18.
EMI12.2
5,12 g d'une solution d'acide ,y-(p.phénox..-y-phényl)-.i.t'è;>, butyrique dans 30 ml de tétrahydrofurane sont additionnés de 2,06 de dicyclo-hex--yl-carbodiimido dissous dans 50 ml de tétrahydro- furane. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 24 heures, dilué à l'aide d'eau, puis on sépare par filtration la 1,3-dicyclo-hexyl-uréc. Le mélange est évaporé jusqu'à sicci- té sous vide et lo résidu est distillé, ce qui permet d'obtenir
EMI12.3
l'anhydride y-(p.phénoxy-phény.' )-butyrique .
Les anhydrides suivants peuvent être obtenus en utilisant un prodédé analogue.
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EMI13.1
y-(p.diphénylyl)-butyrique'
EMI13.2
y'(p.phén.yl-thio-phényl)-butyrique y-(p. ber..zyl.ox""y-phényl)-butyrique y-(p.bonzyl-thio-phényl)-butyriqua y-(p.benzyl-phényi)-butyrique y-(p.phénétyl-phényl)-butyrique Y-(p.stiryl-phényl)-butyrique y-(p.phénoxy-phényl)-a-i-diméthyl-butyrique -(p.phénoxy-pk.éinyl)-a-3-dié thyl-.butyrique
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation de dérivés d'ox/yde y-butyri- que répondant à la formule générale suivante :
EMI13.3
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Y-butyric acid derivatives and process for their preparation.
EMI1.1
Proposed qualification: rvwx of invention
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates to the preparation of butyric acid derivatives in position y. responding to the following general formula:
EMI2.1
where X = 0, S, 0-CH2, S-CH, CH = CH, (CH2n where n = 1. 2: 3 and where R1 or / R2 = H, an alkyl group from C1 to 6;; of their salts with organic and inorganic bases of their esters with aliphatic alcohols with normal or falified chains or with aryl-aliphatic alcohols or with amino alcohols, substituted or not for their amides;
substituted or not of their hydrazides, substituted or not and / or of their simple or mixed anhydrides
These compounds are prepared by succinoylation of the group R and by successive reduction of the group :::: 0 = 0 to CH2
This method cannot be adopted in the case of a stylbene derivative for which the method illustrated in the examples should be used. Salts, esters; amides, hvdrazides and anhydrides are prepared by the procedures described in the literature.
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Many of the aforementioned compounds possess a notable anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity, superior to the properties which the salicylates possess. The following illustrate but do not limit the present invention EXAMPLE 1
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4; 4 g of P- (p phenyl-thiobenzoyl-propion.que acid dissolved in 30 ml of triethylene glycol are added to 2.2 g
EMI3.2
of NaOH and 2.5 ml of 85% N2n: toH2O and refluxed for 1 hour. The water and excess hydrogen are then allowed to evaporate, the temperature rising to 195 -200 C;
the mixture is maintained at 200 ° C. for 3 hours, then it is cooled and acidified with 8% HCl and the precipitate is separated off by filtration. Crystallization from ligroin gives
EMI3.3
y- (phenyl-thio-phen; il) butrric acid (P F 66-67C)
EXAMPLE 2 10 g of succinic anhydride are added to 18 4 g of a
EMI3.4
solution of plienyl-benzi1-ether in 50 ml of anhydrous benzene, then small fractions of anhydrous AlCl3 are added until a total amount of 26.6 g of this compound is obtained, then stirred at room temperature to complete the release of gaseous HCl The mixture is heated in a water bath for 1 hour;
decomposed using hexane and HCl the solvent is then removed in a stream of vapor and the residue is dissolved in sodium bicarbonate solution and acidified with 8% HCl Crystallization precipitate in
EMI3.5
alcohol gives 13- (p -benz'r1-ox: -benzoy1) -propioniaue acid
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EXAMPLE 3
EMI4.1
5.68 g of a solution of 8 (p-benz7rl-oxir-benzoyl) propioniaue acid in 43 ml of triethylene glycol plus 2; 7 g of NaOH and 2.7 ml of 85% NJEL H20 on then heat the mixture to reflux. The excess water and hydrazine are then removed, the temperature is allowed to rise to 195-200 ° C and maintained at 200 ° C for 3 hours.
The mixture is cooled, acidified with 8% HCl, and separated from the precipitate by filtration. Crystallization from
EMI4.2
ligroin gives y- (p benzyrl-ox3r-phenyl) -buti: ric acid.Y- (p benzyl-thio- acid is also prepared in the same way.
EMI4.3
phenyl) -butyriqtie
EXAMPLE
5.2 g of a solution of p-amino-benzoyl propioniou acid in 10 ml of concentrated HC1 and 10 g of ice are subjected to diazotization with 1.85 g of sodium nitrite dissolved in the minimum quantity of water To this solution is then added 4.4 g of a solution of cinnamic acid in 40 ml of acetone and then 5.5 g of sodium acetate and 1.4 g of cupric chloride dissolved in 5 ml of water. The reaction is slightly exothermic.
After 3 hours of stirring, the mixture is left to stand overnight, then the acetone is distilled off and the pasty solid substance thus obtained is extracted with ethyl acetate. After evaporation of the solvent, crystallization of the
EMI4.4
Residue in ethanol, P -. (p stiryl-benzoy1) -propionic acid (P F 195-1960C) is obtained.
A similar process makes it possible to obtain! 3- (p stir, 1-benzoyl U, P-dimeth7rl-propionic acid from p-amino-benzoyl-a, -dimethyl-propionic acid
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EXAMPLE 5
A mixture of 10 g of ss- (p stiryl-benzoyl) -propionic acid, 6.5 g of KOH and 5 ml of 85% N2H4 H2O is heated under reflux for 2 hours while stirring in 50%. ml of triethylene glycol.
The water and excess hydrazine are then allowed to evaporate, allowing the temperature to rise to 195 ° C. the solution is then heated to reflux at this temperature for 4 hours The cooled solution is diluted with 50 ml of water and slowly acidified with 50 ml of 6N HCl A solid product separates and this is filtered;
then it is dried and crystallized in ethanol, which makes it possible to obtain y- (p stiryl-phenyl) -butyric acid (P F 135-136 C ')
EXAMPLE 6
EMI5.1
12.8 g of anhydride - (3-dimÉ thyl-cinique juice are added to 17 g of diphenyl ether dissolved in 50 ml of anhydrous benzine while stirring, and then 26.6 g of anhydrous aid are added. in small amounts. When the HCl gas has completely escaped, the mixture is heated for 1 hour in a water bath.
The mixture is then decomposed with the aid of ice and dilute hydrochloric acid, the solvent is removed by steam distillation The residue is dissolved in dilute sodium carbonate, filtered and acidified The crystallization of the precipitate from l dilute alcohol gives R- (p-phenox y-
EMI5.2
benzoyl) -a-0-dimethyl-propionic
A similar process is also used to obtain the following acids:.
EMI5.3
! - (p phenoxy-bcl1zoyl) -a - '! 3-diethyl-propionic 8- (p phenyl-benzoà, 1) -ap-dimethàrl-propioniq, ae 0- (p phenyl-thio-benzoyl) -a-- dimethyl-propionic 6- (p benzyl-oxy-benzoyl) -a - dimethylpropionic 6- (p benzyl-thio-benzo; 1) -a-, fi-dimethyl-propioninue
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EXAMPLE 7
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5.96 g of a solution of ü - (p phenoxy-benzoyl) - -, 9-dimethyl-propionic acid in 45 ml of triethylene glycol are added 2.7 g of NaOH and 2.7 ml of 85% N2H4 H2O The mixture is then heated under reflux for 1 hour. Water and excess hydrazine are then allowed to evaporate, the temperature rising to 195-200 C and being maintained at @ 200 C for 3 hours .
The mixture is cooled, acidified with 8% HCl, extracted with benzene, washed with water, dried and evaporated in vacuo.
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the ligroin of the residue gives y- (p-phenoxy-phenyl) -a-Q-dimethyl-butyric acid. By analogous methods the following acids are also obtained:
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Y- (P, phenoxy-pàenyl) -aA-diethyl-butyric y- (p.diphenylyl) -a ,, f3-dimethyl-butyric y- (p.-phenyl-thio-ph6nyl) -ap-diinethyl-butyric y - (p.-benzyl-oxy-phe nyl) -a-5-dimdthyl-butyric y- (p.benzyl-thio-phenyl) -a-6-dimethyl-bityric y- (p, -ztiryl-phenyi-a -fl-imethyl-butyric Catalytic reduction of γ. (p, stiryJ.-phenyl) -a-13-dimethyl-butyric acid in the presence of palladiu providing 5% carbon gives γ- (p-phenethylphenyl) acid. ) -aS-dimeth3,1- butyric
EXAMPLE 8
10.24 g of y- (p, phenoxy-phenyl) butyric acid, 80 ml of anhydrous ethanol and 2 ml of concentrated H2SO4 are heated at reflux for 4 hours in a water bath. The ethanol is vaporized under empty, the residue is dissolved in ether,
the ethereal solution is then washed with 8% NaOH and
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possibly with water. After drying, the solvent is evaporated and the residue is distilled off in vacuo to give y- (p.phenoxy-phenyl) -ethyl-butyrate having a m.p. of 188 c at 0.6 mm Hg.
Similar processes have been used to obtain esters with higher alcohols such as propyl, butyl, amyl alcohol, etc. Similarly, analogous processes are used to obtain the following esters;
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Y- (p.diphenylyl -) - ethyl-butyrate y- (p.phenyl-thio-phenYTl) -ethyl-butyrate y - (-, o.benzyloxy-phenyl) -eth -, - 1-bu-11-yra , te y- (p.benzyl-thio-phenyl) eth5,1-btityrate y- (p .styl-phenyl) -eth51-butyrate y- (p .., benzyl-phi-'3riyl -) - ethyl-butyrate - y- (p.phenoxy-plién, l) -ap-dimethyl-ethyl-butyrate y- (p, phenoxy-phen3,1-u-, Q-dieth3,1-e. hyl-butyrate
EXAMPLE 9 A suspension containing 13 g of the potassium salt
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y- (p;
phenoxy-phenyl) -butyric in 80 ml of anhydrous acetone is added 0.4 g of NaJ, then 6 g of -bromo-aceto are made to flow dropwise into this PE solution - phenone in 20 ml of acetone The boiling mixture is then stirred for 12 hours, filtered, evaporated to dryness under vacuum, the residue being dissolved in benzine, washed with water and dried The solvent is evaporated and the residue is distilled
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Vacuum so as to give w- (p. phenoxy-phenyl-butyryl) -hydroxy-acetophenone having a P E of 233-235 ° C at 0.2 mm Hg.
From nêmc; A similar process is used to obtain the above-mentioned acid derivatives.
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EXAMPLE. 10
5 g of diphenylyl-butyric acid are heated under reflux for 3 hours with 10 ml of thionyl chloride; The mixture is concentrated to dryness, which gives 5.2 g of crude chloride. 5.2 g of chloride are dissolved in 100 ml of anhydrous benzene, added with 1.95 mml of anhydrous pyridine, then 2.6 g of piperidino ethanol in 20 ml of anhydrous benzine are added dropwise:
The mixture is stirred overnight at room temperature, basified with 20% NaOH, extracted with benzene, cuttlefish and concentrated. The residue is dissolved in ether, and the mixture is stirred. then bubbled hydrochloric acid through the solution.
Crystallization of the precipitate from isopropyl alcohol ethers gives the hydrochloride of the piperidino ethyl ester of diphenylyl-butyric acid (m.p.: 195 C),
EXAMPLE 11.
3.4 g of diethylamino-ethyl chloride are added dropwise to 5 g of sodium diphenylyl butyrate (obtained by neutralization with sodium alkoxide in ethyl alcohol, 3 hours at reflux) under reflux. suspension in 150 ml of benzene; refluxed for 20 hours, cooled and the sodium chloride thus formed is separated by filtration,
The mixture is concentrated to dryness and the residue is salified with citric acid (1: 1 molar ratio) in ethyl acetate:
Crystallization of the precipitate from an alcohol-ether mixture gives the citrate of the diethylamine ethyl ester of diphenylyl butyric acid (P F 143 C).
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EXAMPLE 12 a solution is added dropwise while stirring
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tion containing 10.96 g of I., -phenoxy-phenyl-buty- ryl chloride dissolved in 25 ml of anhydrous dioxane, at 10.5 g of a hydrous solu / h Dre 'tion of N-ethanol-morpholine in 50 ml of dioxane / cooled to 5-10 C. During the addition, the temperature should not be above 15 C. The mixture is stirred for 15 minutes at 10 C, then for 20 hours at room temperature and optionally for 2 hours at 40 C.
The precipitate obtained in this way is separated, the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in
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water and extracted with OH013 'then the chloroformiqu0 solution is washed with 8% NaHCO3 and with water. The solvent is evaporated and the oily residue distilled so as to
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obtain 3- (morpholinoethyl) -p.phenox; -phenyl-butyrata with a P.E. of 192-195 C under 0.8 mm Hg.
The hydrochloride can be obtained by dissolving it in base / 99.9% ethanol, then treating this solution with gaseous HCl and carrying out precipitation with ethyl ether; the base can also be dissolved in a stoichiometric amount of 0.1 N HCl and the. solution thus obtained can be lyophyliséc.
. Similarly, an identical process is used to obtain
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6- (N, N-diethylamino-ethyl) -p.ph6noxy-plienyl-bixtyrate.
EXAMPLE 13.
10 g of methyl-y- (p.stiryl-phenyl) -butyrato in 200 ml of ethanol are subjected to hydrogenation at normal pressure and at normal temperature in the presence of carbon supporting 5% palladium as catalyst. After hydrogenation, the catalyst is separated by filtration, the solution is concentrated.
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and distilled so as to obtain methYly- (pphnethyl-phenyl) -butyrate.
EXAMPLE 14.
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15.40 g of y- (p.phenox / y-phenyl) -methyl-butyrate dissolved in 20 ml of anhydrous ethanol and 29.4 g of NH3 dissolved in 150 ml of anhydrous ethanol, are heated in a. tube. sealed at 80 C for 24 hours, then evaporated to dryness. The residue is taken up in petroleum ether. Crystallization from isopropyl alcohol gives y- (p.phenoxy-phenyl) -bu-tyramide (m.p. = 108-1100C).
Likewise, the following amides can be obtained by the aforementioned methods:
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.amide y (p.-dipénylyl} -butyric amide y- (p.diphenyl-tpio-pheny1) -butyric amide y- (p.benzyl-oxy-phenyl) -butyric amide y- (p.benzyl-thio-phenyl ) -butyric amide y- (p.benzyl-phenyl) -butyric amide y- (p.phenethyl-phenyl) -butyric
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y- (p.stiryl-phenyl) -butyric amide y- (p.phenoxy-phenyl) -a - dimethyl-butyric amide y- (p.phenoxy-phenyl) -a-p-diethyl-butyric amide.
EXAMPLE 15.
5.2 ml of a solution of morpholine in 40 ml of anhydrous benzene are added to 8.22 g of acid chloride
Y- (p.phenoxy -phenyl) -butyric dissolved in 20 ml of benzene. anhydrous; the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature.
The precipitate is filtered off, this precipitate is washed with water and extracted with benzene; the benzene extract is dried, the solvent is evaporated off and the residue is distilled under
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empty so as to obtain the y- (p.phenoxy-phenyl) -butyryl-morpholide
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having a P.E. of 215 C at a pressure of 0.4 mm Hg. Likewise, y- (p.phenoxy-phenyl) butyryl-anilide can be obtained by the above-mentioned methods.
By operating in a similar manner, the following derivatives are obtained: y- (p.diphenylyl) -butyryl-morpholide y- (p.phenyl-thio-phenyl) -butyryl-morpholide
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1> - (p.benzyl-oxy-phenyl) -butyryl-no = pholide Y- (p.-benzyl-thio-phenyl) -butyryl-niorpholide y- (p.benzyl-phenyl) -butyryl-morpholide y- ( p.phendthyl-phenyi) -butyryl-morpholide y- (p.etiryl-phen, 1) -butyryl-morpholide y- (p.phenoxy-ph8nyl) -ap-dimethyl-butyryl-morpholide y- (p.nhenoxy-pYcyl } -a-j3-diethyl-butyryl-morpholide
EXAMPLE 16.
8.1 g of methyl-y- (p.phenoxy-phenyl) -butyrate :. dissolved in 15 ml of ethanol, are heated at reflux for 4 hours with 4.4 ml of N2H4H2O. at 85%. The mixture is evaporated to dryness, and the residue is washed with water. Crystallization
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in isopropyl alcohol gives Y4P.phenoxy-phenyl) -butyr hydrazide, (m.p. 66-67 C).
Likewise, an identical process can be used to obtain y- (p.phenoxy-phenyl) -butyryl-phenyl-hydrazide.
The following hydrazides can be obtained by an analogous process. y- (p.diphenylyl) -butyryl-hydrazide
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y- (p.phenyl-thio-phInô, 1) -butô> ryl-hydrazide y- (p.bonzyl-oxy-phenyl) -butyryl-liydrazide y- (p.bcnzyl-.thio-phenyl) -butyryl-hydrazide y- (p.bonzyl-ph6nyl) -butyryl-hydrazido Y- (p.phenethyl-phenyl) -butyryl-hydrazide
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y- (p.stiryl-phenyl) -butyryl-hydrazide
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y- (p.phenoxy-phenyl) -a-0-dimethyl-butyryl-hydrazide y- (p.phenoxy-phenyl) -a- ° -diethyl-butyryl-hydrazide
EXAMPLE 17.
9.5 g of sodium bisulphite are dissolved in 200 ml of H20 and 7.9 ml of 38% formaldehyde are added. The solution is stirred for 1/2 hour at room temperature;
To this solution, 27 g of γ- (p.phenoxy-phenyl) - butyrylhydrazide are added and the whole is heated for 4 hours while stirring so as to obtain a complete solution.
The mixture is left to stand overnight and is then evaporated to dryness in vacuo; Crystallization in water gives γ- (p.phenoxy-phenyl) -butyrylhydrazide sodium methane sulfonate (m.p. 193-195 C with decomposition).
In an analogous manner, the sodium methane sulfonates of the above-mentioned hydrazides are obtained.
EXAMPLE 18.
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5.12 g of a solution of acid, y- (p.phenox ..- y-phenyl) -. I.t'è;>, butyric acid in 30 ml of tetrahydrofuran are added 2.06 dicyclo- hex - yl-carbodiimido dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours, diluted with water, then the 1,3-dicyclo-hexyl-uréc is separated by filtration. The mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is distilled off, thereby obtaining
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γ- (p.phenoxy-phenyl. ') -butyric anhydride.
The following anhydrides can be obtained using an analogous process.
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y- (p.diphenylyl) -butyric '
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y '(p.phen.yl-thio-phenyl) -butyric y- (p. ber..zyl.ox "" y-phenyl) -butyric y- (p.bonzyl-thio-phenyl) -butyriqua y- ( p.benzyl-phenyl) -butyric y- (p.phenetyl-phenyl) -butyric Y- (p.stiryl-phenyl) -butyric y- (p.phenoxy-phenyl) -ai-dimethyl-butyric - (p.phenoxy -pk.einyl) -a-3-dié thyl-.butyric
CLAIMS.
1.- Process for the preparation of ox / yde y-butyric derivatives corresponding to the following general formula:
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