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D.phênyl-amiaoalkylamines, leurs sels, lr,ir utilisation et leur préparation.
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La présenta invention a pour objet de nouvelles diphényl-aminoalkylamines de formule générale 1 :
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dans laquelle R1 repréeente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 et R3 représentent de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, néthylènedioxy ou aralcoxy et n est égal à 2 ou à 3, ainsi que les sels de ces composés.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé répondant à la formule générale I comme ingrédient actif,
On a constaté que les composés susmentionnés exercent une action dilatatrice sur les vaisseaux corona- riens et que, par conséquent, ils peuvent être utilisés comme médicaments.
La présente invention concerne également la préparation des nouvelles diphényl-aminoalkylamines de formule générale 1 ;
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical
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alkyle inférieur, R2 et R3 représentent de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, méthylènedioxy ou aralcoxy et n est égal à 2 ou à 3, ainsi que des sels de ces composés.
La préparation des composés susmentionnés s'ef- fectue par des procédés connus en soi. Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que a) on réduit des amines de formule générale II :
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dans laquelle R1et n possèdent es significations susmentionnées, avec des phénylpropanones de formule géné-
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dans laquelle R2 et R3 possèdent les significations sus- indiquées, ou b) on fait réagir de la diphénylamine avec un halogénure de formule IV :
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dans laquelle R, R2, R3 et n possèdent les significations susindiquées, éventuellement en présence d'agents fixant ' les halogénures d'hydrogène, ou c) on fait réagir des amines de formule générale V :
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Il .,r b , -, , 1 -> , 1 - - - dans laquelle R1' R2 et R possèdent les significations,'' susindiquées, avec un haloeénuofie formule générale VI :",
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dans laquelle n possède les significations susindiquées, , " ; . . .,,',"a;".' .,t éventuellement en présence d'agents fixant les halogénureq d'hydrogène, ou ,.. ' " ..¯ . , ,. e. ;.s,.. d) on réduit des amides d'acides carboxyliques de formu7.e . -i:'¯ générale VII ou : '\ ".r ,
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dans laquèlle,Rjf R2' R3 et n possèdent les sig;'if1t;'l:
Íjl dans laquélle,R, . dpossàdent les suaîndiquées en amines correspondantes,' , après quoi on alkyle éventuellement encore, sur l' at05,':'.2'\ "} >"> -.1f).'.:' .- d'azote et de manière connue, les composée ainsi obtenus p'our''' autant que Ru Représente un atome d'hydrogène ou b:i,e 1:'l tr?,45- ¯;k..., ,, ,,, forme éventuellement encore les composés ainsi obtenus pour autant que R 2 et '5, représentent des groupes alcoxy ou aras, coxye de la manière habituelle, en composés hydroxylës c.or- t . ;,. ,,, respondants et, si on le désire, en ce que l'on transforme¯, ,' les produits ai;êi obtenus en leurs sels. ,j.' ; Dans le procédé a) l'amine de formule II peut ' être d'abord mise en réaotion avec la phénylpropanone de formule , '> . ?ii,.
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III et le produit de condensation ainsi obtenu peut être ensuite réduit. La réduction est effectuée dans chaque cas par hydrogénation catalytique ou à l'aide d'hydrogène nais- sant, par exemple, en utilisant l'amalgame de sodium, l'hy- r drure de lithium-aluminium ou le borohydrure de sodium ou encore, par voie électrolytique. Pour la réalisation de la réduction catalytique, on utilise les catalyseurs connus, par exemple, les catalyseurs de métal noble, les catalyseurs de nickel ou les catalyseurs de Raney en solution.dans des solvants usuels, par exemple, des alcools ou des alcools aqueux.
Dans la réaction de la diphénylamine avec les halogénures de formule IV ou des amines de formule V avec les halogénures de formule VI, on utilise avantageusement une seconde mole de l'amine utilisée pour fixer l'halogé- hure d'hydrogène lioéré, On peut cependant aussi utiliser d'autres substances, telles que les carbonates ou hydroxydes de métaux alcaline ou alcalino-terreux, comme aussi des bases organiques, par exemple, la pyridine et la triéthyl- amine. La réaction s'effectue dans les solvants habituels, comme les hydrocarbures aromatiques, les éthers, les éthers' cycliques et les hydrocarbures halogénés.
,La réduction des amides d'acides carboxyliques de formule VII et VIII s'effectue à l'aide d'hydrures de métaux complexes (par exemple l'hydrure de lithium aluminium) dans dee solvants convenant à cette fin (éther, tétrahydro- furane).
La N-alkylation ultérieure des produits de formule générale I (dans le cas où IL est de l'hydrogène), peut s'ef- fectuer de manière habituelle, par exemple, par hydrogénation catalytique en présence d'aldéhydes correspondantes, par,
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acylation/et réduction subséquente à. l'aide d'hydrures,de métaux complexes ou par réaction avec des halogénures d'al- kyle correspondants.
Dans le cas où R2 et R3 représentent des groupes EG, alcoxy ou aralcoxy, les' produits du procède peuvent être transformés ultérieurement en composés hydroxylés corres- pondants; ceci s'effectue de manière habituelle, par exemple, par chauffage avec de l'acide bromhydrique, du chlorure d'aluminium ou par hydrogénation catalytique.
Les produits du procédé basiques se laissent trane former en sels correspondants de manière connue à l'aide ' . d'acides inorganiques ou organiques. Comme acides inorga-, ,niques, on peut citer, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et comme acides,,, organiques, on peut citer, par exemple, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide tartrique et l'acide citrique.
La présente invention sera illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants : EXEMPLE 1.
N- [3-(phényl-isopropylamino)-propyl]-diphénylamine
11,3 g ( 0, 05 mole) de 3-diphénylaminopropylamine et 7,4 g (0,055 mole) de phénylacétone sont dissous dans 30,, ml de benzène et on laisse ensuite reposer la solution pen-, dant 1 heure à la température ambiante. Après séparation de l'eau qui s'est formée, on chasse le benzène par distil- lation sous vide et on dissout le résidu dans du méthanol.
Ensuite on hydrogène la solution méthanolique sur 0,2 g de
PtO2 jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. Puis on, sépare le catalyseur et le méthanol est chassé par distil- sous vide lation. Comme résidu on obtient 18,1 g d'une huile visqueuse'
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qui est dissoute dans de l'éther et tra.risforinée exz .ehlorhydra-- te par traitement avec de l'acide chlorhydrique-éthérë. Le chlorhydrate fond après reor-istallisation dans de l'iso- propanol à 140-141 0.
C24H28N2 HC1 (381) Calculé : C: 75,66; H: 7,67; N: 7e35; 01: 9,31% Trouvé : 0: 75,70; H: 7,78; N: 7,35; 01:9,28.
HLr z 2 .
N-Z3--(31,41-méthylbnedioxyphényl-isopropylami,no)-propyl2- di hén 1-a.mine 6,2 g de 3-diphunylautinopropylamine, 5,8 g de 3', 4'-méthylènediexyphén,yls.cétone"6ont dissous dans 200 ml de méthanol et la solution est hydrogénée pendant 2 heures sur .
200 mg de PtO 2 jusqu'à la fin 'l'absorption d'hydrogène.
Après la séparation du catalyseur, le méthanol est chassé par distillation sous vide, la base ainsi obtenue (environ 11,5 g d'une huile visqueuse) est dissoute dans de l'éther et transformée en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique
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éthéré. Le rendement est de 9, 5 g; après recristallisa'4ion dans un mélange d'isopropanol et de chlorure de méthylène, le chlorhydrate fond à 157-160 C.
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025H28N202 * Hal (424,96) Calculé : oui 70,65; H: 6,88; N; 6,59; dls 8,34 Trouvé : C: 70,93;-H., 6, 97; N: 6t62;'Clt 8,-42%-t EXEMPLE 3.
N--(3',4'-méthylênedioxy hényl-isopropyl-méthylamino)-. propYydiphénylamine 3, 5 g de la N--( 3' , 4'-méthylèned.oxyphênyl- isopropylamino)-propyl7-diphénylamine préparée comme décrit à l'exemple 2 sont dissous dans 100 ml de méthanol et hydro- gènes, après addition de 2 ml de formaldéhyde à 40%, sur 200 mg de PtO2 jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène.
Le résidu (3,7 g) obtenu après séparation du catalyseur
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et élimination du méthanol par distillation, est dissous ".,' .t±¯Q dans du benzène et chromatographié avec du benzène comme bzz 1" ' 't>.)"i'?14). solvant sur 50 g d'oxyde d'aluminium à des fins de purifi- .; '
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cation. Rendement 1 3,3 g d'une huile incolore visqueuse.' . ).'i,F
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L'oxalate de la base obtenu à partir de cette 1.;li,<;Ei, ;#ii)1 huile d'une manière habituelle fond, âpres recristallisation"....," dans du néhenol, à 1?8-'l79 C. ,. Îlll 026 il 30N202.
C2H2o4 (492,6) ' 'll Calcule : 0: 68,27; .: 6, 55; N; 5,68 ;'.','-j Trouvé : C: 68,38; H: 6,42; N: 5,82%. ..t bzz EXEMPLE 4.
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N-,3--(p-benzyloxyphényi-isopropylamino)-propylj-diphénylamine 6,8 g de 3-diphénylaminopropylamine et 10,8 g de p-benzyloxyphenylacétone (P.F. 59-60 ) sont dissous dans "j;,)/ du benzène. Après 2 heures de repos à la température ambiante, on sépare l'eau qui s'est formée et on chasse le benzène par.,., distillation sous vide. Le résidu est repris dans 150 mlde méthanol, mis en réaction par fractions, avec 1,9 g de borohydrure de sodium puis on laisse reposer pendant 2 heures.'; à la température ambiante.
On chasse ensuite le méthanol par'? distillation sous vide, on fait réagir le résidu sur de l'eau et le produit de la réaction est repris dans de l'éther.,,,La,, solution éthérée est acidifiée, après séchage sur sulfate de sodium, avec de l'acide chlorhydrique éthéré et le chlorhy-
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drate précipité est séparé par succion (12,65 9). Le chlorhy-.r drate reoristallise dans du méthanol à 160-163 a. C31H34N20 . HC1 (487PO) '.' oi Calculé s C: 76,4 H: 7,24; N; 5t75; Cl: 7,28 jb"Î x.
Trouvé s C: zei,42; H: 7,01; N: 5,89; Olt 7,56% ]li,1, j#1 >;XEItIPTE 5. J..'"¯ l - : , .; .
N-±3'-(p-hydroxyphényl-isopropylamino)-propyl7-di.phé.nylamine : r -#.####¯ 7,5 g du chlorhydrate de N-±$-(p-benzyioxyphényiÉ"1
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isopropylamino)-propy17-diphénylamine préparée l'exemple 4 sont hydrogénés dans 200 ml de méthanol sur 100 mg de carbone - '.. supportant 10% de palladium, jusqu'à la fin de 1'absorption d'hydrogène. Après séparation par filtration du catalyseur, .. on chasse le méthanol par distillation sous vide et le résida est extrait en secouant avec du chlorure de méthylène, après addition de 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodiump La solution de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium et amenée à siccité sous vide.
La base obtenue sous forme de résidu (5,35 g, une masse vitreuse) est dissoute dans de l'isopropanol et mise en réaction avec la quantité calculée d'acide maléique. Le maléate ainsi ' obtenu fond, après recristallisation dans du chlorure de
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9' méthylène-11'éttfnol à 174-176 .
EXEMPLE 6. ¯, N-L2hényl-i8opropyla!!!ino)-éthyY-diphénylamine 9,8 g de If-diphényl-chloracétamide (P.1. 11S-119 r et 10,8 g d benzé2ine sont chauffés au reflux dans du ben- zene pendant 6 heures et le benzène est ensuite chassé par distillation sous vide. Le résidu est digéré avec de l'éther et la solution éthérée est séparée par succion du chlorhydrate de benzédrine. Comme résidu de la solution éthérée on obtient
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14,65 g de diphénylamide de l'acide -(phényl-isopropylaminoi' -acétique. Cette substance est dissoute dans 200 ml d'éther absolu et ajoutée goutte à goutte à une suspension de 2 g d'hydrure de lithium aluminium dans 100 ml d'éther, tout en agitant. On chauffe ensuite pendant 3 heures au reflux.
Après décomposition du mélange réactionnel à l'aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare par succion l'hydroxy de d'aluminium et la solution éthérée est lavée à l'eau. L'é- ther est chassé par distillation sous vide, de manière à obte-
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-........:...; ;, nir 12,5 g d'un résidu huileux incolore. Le résidu est pu- ,;; '1' rifié par chromatographie sur 100 g d'oxyde d'aluminium en. utilisant de l'éther comme solvant. Le rendement est d'en- viron 11,5 g. On prépare le chlorhydrate de la manière ha-, bituelle à partir d'une solution de la base dans de l'éther,
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chlorhydrate qui fond, après recristallisation dans un me- ' '/.* lange isopropanol-chlorure de Méthylène, à 79-1800C.
C23H6N2 . 6 H01 (366,93) Calcule.: 0: 75,27; H: 7,92; N: 7,63; Cl$ 9,66% Trouvé 0: 74,68; H: 7,07; N: 7,87; 01: 9,54%.. '1'>¯,1', EXEMPLE 7. i'{-ffi-( 3' ,4 t-diméthoxyphény1-isopropyl)-méthylaminol,.éthyß.., " ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯, diphényiamine .IW A une suspension de 1,7 g (= 1,1 mole) d'hydrure de sodium à 50% dans 50 ml de diméthylforinamide, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, une solution de 6,04 g (1,1 mole) de diphénylamine dans 50 ml de diméthyl- formamide et l'on agite pendant 30 minutes. On ajoute en- suite goutte à goutte 8,9 g (1 mole) de chlorure de 2-(3',4'-
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diméthoxyphényl-isopropylméthylamïno)-éthyle (P.F. du chlorhydrate 146 ) dans 50 ml de benzène absolu et on pourl'agitation tout en chauffant à 80 C pendant 3 heures au reflux.
Le mélange réactionnel est neutralisé à l'aide
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d'acide chlorhydrique dilué et la diméthylformamide est chassée en majeure partie sous vide. Après addition de 100 ml de chlorure de méthylène, on procède à plusieurs lavages
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à l'aide d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on --' ' ,/ M chasse le chlorure de méthylène par distillation sous vides Le résidu (12,7 g) est dissous, dans de l'éther et extrait en secouant jusqu'à épuisement 'avec de l'acide chlorhydrique
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1'?' r:..
Dar:s ,11 éther subsiste de la diphénylamine n'ayant pas,,,,, réagi (2,6 g); l'acide chlorhydrique aqueux donne, après 'k'/
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alcalinisation et extraction à l'aide de chlorure de méthy-. lène, 7,8 g de la base sous forme d'une huile très visqueuse et incolore.
Le chlorhydrate fond, aprs recristallisation dans
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un mélange méthyléthylcétone-chlorure de méthylène,à 191- 19200* C 26 H 22 N 2 0 . 2 (441,0) Calculé :C: 70,81; H: 7,54; N: 6,35; Cl: 8,04% Trouvé : C: 70,85; H: 7,27; N: 6,42; Cl: 8,08.
EXEMPLE 8.
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N-&-phénylisopropyl-méthylanino)-éthy À7-diphénylamine
D'une manière analogue à l'exemple 7, on fait réagir et on traite 1,5 g d'hyd@ore de sodium (à 50%) et 5,2 g de diphénylamine avec 6 g de N-phénylisopropyl-N-
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méthyl-2-aminochloréthane (P.F. du chlorhydrate : 142-146É): Le rendement en base est de 8,2 g ; le chlorhydrate fond, après recristallisation dans de l'ester acétique, à 144- 146 C.
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a24H28N2. HC1 (38Oe96) Calculé: C: 75,65; H: ?,6'7; N: 7t35; 01% 9,31% Trouvé : 0: 75el4; 3 rz: 7,42; N: 7,43; oit 9,37%.
EXEULE 9. l-Z3--(N-phénylisopropyl-méthylainino)-prop17-diphënylamîla& 3 g de la X-Z3--(Phényliaopropylamino)-propyl7- diphénylamine préparée comme décrit à l'exemple 1 , sont hydrogénés sur 100 mg de PtO2 avec 2 ml de formaldéhyde à
40% dans 100 ml de méthanol, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Ensuite on sépare le catalyseur et l'on chasse le méthanol par distillation sous vide. Le résidu huileux est repris dans de l'éther et purifié sur de l'oxy-
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de d'aluminium. Le rendeuent est de 2,9 g de la base sous fortiie
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'"' -" e ^ a5 .. '"'- .- , it'L.w 2" p Sf '
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d'une huile incolore et visqueuse.
L'oxalate fond, -après
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recristallisation dans un mélange isopropanol/chlorure de bzz 1"" ,ti .1' "} r"! " ! méthylène, à 174--176 C. ' ":Ú1';:"'i,":: "'.' "1 : 1 ..r: .
25 E 30 N2 C2H204 (448,55) ' - , "g"'3<" t>.( ' Calculé : C; 72,29; 3 H: 7,19; Nui 6,24% . ' , ,w, , 1., é.
;....,-j. rr 1 n'" . "10: Trouva : i o: 72w3O; Ht 7,17; N: 6,36$, ..,1:<'." Trouvé: 72,30; 7,17; 6,36%. :":'''\{:':;ß:::tt'i';'; trouvé : 7230i 7,17 ,369t l: j < '- ;1f lrt,., .
". i.t..,.1 ' ,..
EXEMPLE 10.... ' ' . . , , .7¯ , .. : ,x:; Na., .r" N-D-( t -diméthOXYPhénYl-iSOprOpy-mé'ÇhYJ.amn ' '-,4 N -(3',4'-diméthoxyphényl-isopropy:.-méthy7.amino)-propßy"',.r: ï,; diphénylamine f ':! bzz D'une manière analogue à l'exemple 1, on tran-;:;,lJ 1 1 - J :,II" ..>l.t forme de la 3-diphénylaminopropylamine et de la ; t t 4 '-di- '':,4; méthoxyphénylacétone en N -(3',4'-diméthoxyphényl-isoptn--'j f 5 . , :^ pylamino)-pxopy-.diphénylamine. 4,2 g de l'huile visqueuse- </:.- r'tor:: rl1t" ainsi obtenue sont hydrogènes sur 100 mg de t02 avec 4 ml i. de formaldéhyde à 4010 dans 100 ml de méthanol, jusque q,e ,..:' '1; que l'absorption d'hydrogène cesse et l'on opèxeensuite .': 3 t comme décrit à l'exemple 9. On prépare 1:!-oxalate à partir "1; de la base (;,8 g).
L'oxalate fond, après reoris,ta11isatioÉ ""';.:1'\ ; " .:>'1 . dans un mélange de méthanol-et de chlorure de méthylène, â 3 f.i;.>.",: 156-160 C. ','fk;ßt.. ' 156-16000. j/"¯ ,-O;"" C27H34N202 ,C2H404 (508,6) .,<- ,, {;. 1/". Calculé : C: 68,48; H: 7,13; N; 't., 50% , , ., .,. ,"oss..
Trouvé : ; C 67,99; H; 7,06; Ni 5,40%.. "'g'."t:i :'1 ),', .,1.1' EXEMPLE 11. -r:;,'ÍÍ;(!0',t:1, #############: '. . 1;:,:rJt1 N-D- (phényl-i sopropylamino) -propy17 ..diphénylamine (prooé':Jc; .. , -...,.,';;<' i , i?.$4 f's' ç 5,06 g de N-(3-ehloropropyl-âiphényJ.aminé h,e'yi'Pry , ',1t ( 'i: visqueuse d'un h, E.0 de 132-.135 ) 9 g ',11-phéyl yf,a;. ? visqueuse P.B. de132-13S0) et 5,9 g " de,1-phêny(. , isopropylamine snnt chauffés à 140 Ci pendant 5 heures. 'Apr.è {'<Ii ',1 >;'J"...."'!4' refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans t.1,,;:';
', ....;.. chlorure de méthylène et on procède ensuite à un lavage ayec ' 2M' '.Ft . 50 ml d acide vhl.orhydrique 0,5 n, puis7un lavage aveo 56 .." \... d'eau et enfin a un lavage avec 50 ml d'ammoniac 1n. ,Tan ' v'
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phase au chlorure de méthylène séchée sur du sulfate de sodium donne 6,64 g d'un résidu qui est dissous dans du benzène et purifié par chromatographie sur 20 g d'oxyde d'aluminium basique (Act. I). On obtient 5,25 g de N-[3-
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phényl-isopropylamino)-propy17-d1phénylamine sous forme d'une huile incolore qui est transformée en chlorhydrate de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, Le chlorhydrate fond à 140-141 et ce composé est identique au produit obtenu.à l'exemple 1.
EXEMPLE 12.
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N-D-(:N1-p-benzyloxyphényl-isolJropyl-N' -éthyla.mino )-propy#- diphénylamjne ¯¯¯¯ ¯¯¯¯-.
5,8 g de la N-4$-benzyloxyphénylisopropylàmino)- propy17-diphénylamine prérée comme décrit à l'exemple 4, sont dissous dans 70 ml de chlorure de méthylène, mis en réaction avec 4 g d'anhydride acétique et 5 g de pyridine et on laisse ensuite réposer pendant 4 heures à la température ambiante. Le¯ mélange réactionnel est ensuite lavé avec de l'acide sulfurique 2n, une solution de bicarbonate de sodium - et de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium et on amène à siccité. Le composé N-acétylé ainsi obtenu (6,5 g) est dissous dans 50 ml d'éther absolu et ajouté goutte à goutte, tout en agitant, à une suspension de 0,675 g d'hydrure de lithium aluminium dans 50 ml d'éther absolu. Ensuite, on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 30 minutes tout en agitant.
Après décomposition de l'hydrure de lithium -aluminium excédentaire avec de l'eau et après le traitement habituel, on obtient 6,5 g d'un résidu huileux incolore que l'on transforme en oxalate avec de l'acide oxalique. On ob- tient, après recristallisation dans de l'ester acétique, 6,8 g
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d'oxalate de .1T -(rr'-p-benzy.oxyphényl-isopropyl-N'-ëthyl- amino)-propy17-diphénylamine sous la forme de cristaux
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incolores qui fondent à 158 a..i¯ ¯..,<"l? - C33H38NZO . CZHZ04 (568,7) '< ,2' Calcule : 73,92; 709; N! 4,92% Calculé: 73,92; 7:,09; 4,92% -;; i= Trouvé : C: 73,72; H: 7,35; Nl 4l96i ': '1:,':':' EXEMPLE 13 . f : ,'rt r " R' ' 'l.
######- -. '::1 lI-µ-(4'-mé%hylphényl-isopropylamino)-propy a7-diphénylaminé l .. i,,' 12,3 g de 1-(4'-méthylphényl)-aoétone et 17 gde , <afy °'N 1 µj, " r.'x1 N-.(3-aminopxopyl)-diphénylami,ne sont dissous dans 8C"'n1 de zij, benzène puis on laisse reposer pendant 20 heures èta teznp-..,Ft, rature ambiante. Apres séparation de l'eau de la réaction on chasse le benzène par distillation sous vide. On dissout
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ensuite résidu (26,8 dans z40 méthanol 90%, ensuite le résidu (26,8 g) dans 40 ml de méthanol à 90%, 'I puis on fait réagir avec 2,9 g de borohydrure de sodium.
Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 4 heures à la température ambiante. Le méthanol est ensuite chassé par distillation sous vide, puis on fait réagir le résidu
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*':'"*Ti! ".É/)F) avec de l'eau et on extrait ensuite a l'aide de chlorure ,i l E de méthylène. La phase au chlorure de méthylène donne par
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concentration 26,9 g de résidu qui est chromatograyyhié sur #'..,! ! '= ' :,"?,( cf 140 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité de degré1avec de 1'.1 l'éther comme solvant. Par dillution avec de l'éther on obtient la base souhaitée avec un rendement de 21,6 g.
Par réaction avec de l'acide maléique on obtient le maléate qui
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fond, après recristallisation dans du dioxane-éther diiso- jfl Î propylique à 116-11? C; le rendement est ,de 21,2 g de }\t,>1 cristaux incolores..
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C25H30N2 . 444 (474,6) j",/.j¯j Calculé : ai 73,39; 5: 7,23; N: 5,90% " "0',.; Trouvé : C: 73,38; H: 7,44; N: 5,91%.
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EXEMPLE 14.
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N--(3',4'-di,chlorophényl-igopzpylamino)-propy-dihénylaraine 12,4 g de 1-(3',4'-dichlophényl)-acétone et 10,6 g de N-(3-am,nopropyl)-diphénylamine sont dissous dans 60 mil de benzène et laissés au repos à la température ambiante pen- dant 20 heures. Le résidu obtenu (22,2 g) après séparation de l'eau de la réaction et l'élimination du benzine par distil- lation, est dissous dans 200 ml d'isopropanol à 90%, raie en réaction avec 1,8 g de borohydrure de sodium et laissé au repos à 5 C penaant 4 heures.
On opère ensuite comme décrit à l'exemple 13 et l'on obtient après évaporation du chlorure
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de méthylène, 22,2 g de résidu qui sont chromatographide I sur 150 g d'oxyde d'aluminium n@@tre (Activité de degr en utilisant de l'éther comme solvant.La substance éluée à l'aide d'éther (15 g) est transformée en maléate par réac-
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tion avec de l'acide 1,alÉiq(i¯e, ce maléate fondant à 131-132aL après recristallisation dans un mélange acétone-éther diisopropylique.
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C24N262C12 . W4 29,5) Calculé : 0: 63,51; H: 5,72; le; 5, 29; Cl : 13, 40' Trouvé : C: 63,34; H: 5,88; Iâ: 5,31; Cl: 13,35.
EXEMPLE 1 5.
N-- ( 4' -chlohnyl-i soropylamino ) -.pxopy-diphénylam.ne D'une manière analogue à l'exemple 1 on fait réa- gir 6,23 g de 1-(4#-ohlonpltényl)-acétone et 9 g de N-(3" aminopropyl)-diphénylamine dans 50 ml de benzène puis le produit de la condensation est réduit et traité dans 100 ml de dioxane à 80% avec du borohydrure de sodium. Le résidu au chlorure de méthylène ainsi obtenu (environ 15 g) est
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chromiitographié sur 120 g d'oxyde d'aluminium neutre (Acti- vite de degré I) avec de l'éther.
La base éluée à l'aide
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d'éther (12,1 g) est transformée en chlorhydrate par addition , d'acide chlorhydrique éthéré, ce chlorhydrate fondant à 169 C après recristallisation dans de l'ester acétique; rendement 12,2 g de cristaux incolores.
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C24H27N2C1 . HC1 (415,4) .
Calculé ; Ci 69,39; Hot 6,79? Ni 6,?4; 01: 17,07; y a1: 8, 54, . 1>"ill)é, Trouvé : 0; 69,10; H: 7,05; Nui 6,69; Cl: 17,08; "É';.,,j,J,
Cl : 8,54%.
EXEMPLE 16..
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N-- ( N t -3', 4' -di chl orophényl-i s opropyl-N' -âthyl )ami:nopropy) ',.
' diphénylamine .¯ bzz,15 g de la RT--(3' , 4'-dichloxphényl,sopropyl- amino)-propy À7-diphénylamine préparée comme décrit à l'exem-'' ple 14 sont dissous dane 100 ml de chlorure de méthylène, mis en réaction avec 3,5 g d'anhydride acétique et 7 g de pyridine,
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puis on laisse reposer pendant 2 heures à la températurea:n- biante.
Le mélange réactionnel est mis en réaction avec de l'eau et, -après 30 minutes, il est lavé à plusieurs reprises avec de l'acide au2brique 2n et ensuite avec de l'eau. Le,
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résidu obtenu après séchage sur sulfate de'sodium et éli- I* . 4 üt' mination du chlorure de méthylène par distillation - cerésidu étant constitué par le composé N'-acétylé de la N-
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-(',4'-dichlomphényl-ieoprcpylaminp).propy-diphényl .o"1,Ù aminé-est dissout dans 100 ml d'éther absolu, ajouté goutte,;' à goutte et tout en agitant à une suspension de 1,05 g. d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml d'éther absolu et chauffé pendant 1 heure au reflux.
Après décomposition de l'hydrure de lithium-aluminium en excès avec 3ml d'eau
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on sépare la phase éthérée et celle-ci est ar9née à sic- ,lll cité. On obtint ainsi 7,55 g de N--(N -3' , 4 -diehlozaphé-..:w; nyl-ieo ro 1-ri'-éth 1 -am3.no ro 1 p y sous
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forme d'une huile visqueuse incolore.
REVENDICATIONS.
1,- Diphényl-aminoalkylamines de formule générale I :
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 et R, représentent de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, méthylènedioxy ou aralcoxy et n est égal à 2 ou à 3 et leurs cols.
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2 :"lV-Ô-(p .benzyloxyphényl-isopropylamino)- propyl7diphénylamine et ses sels.
3.- N--(3',4-diméthoxyphényl-isopropyl)rméthyx-' W amin -éthYi.7-diPhénYiawine et ses sels.
4.- N--phénylisopropyl-méthylamino)-éthy17- diphénylamine et ses sels.
5.- Composés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.
6. - Compositions pharmaceutiques contenant, à. titre d'ingrédient aotif, au moins un composé suivant l'une' ou l'autre des revendications précédentes.
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