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D.phênyl-amiaoalkylamines, leurs sels, lr,ir utilisation et leur préparation.
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La présenta invention a pour objet de nouvelles diphényl-aminoalkylamines de formule générale 1 :
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dans laquelle R1 repréeente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 et R3 représentent de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, néthylènedioxy ou aralcoxy et n est égal à 2 ou à 3, ainsi que les sels de ces composés.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé répondant à la formule générale I comme ingrédient actif,
On a constaté que les composés susmentionnés exercent une action dilatatrice sur les vaisseaux corona- riens et que, par conséquent, ils peuvent être utilisés comme médicaments.
La présente invention concerne également la préparation des nouvelles diphényl-aminoalkylamines de formule générale 1 ;
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical
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alkyle inférieur, R2 et R3 représentent de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, méthylènedioxy ou aralcoxy et n est égal à 2 ou à 3, ainsi que des sels de ces composés.
La préparation des composés susmentionnés s'ef- fectue par des procédés connus en soi. Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que a) on réduit des amines de formule générale II :
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dans laquelle R1et n possèdent es significations susmentionnées, avec des phénylpropanones de formule géné-
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dans laquelle R2 et R3 possèdent les significations sus- indiquées, ou b) on fait réagir de la diphénylamine avec un halogénure de formule IV :
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dans laquelle R, R2, R3 et n possèdent les significations susindiquées, éventuellement en présence d'agents fixant ' les halogénures d'hydrogène, ou c) on fait réagir des amines de formule générale V :
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Il .,r b , -, , 1 -> , 1 - - - dans laquelle R1' R2 et R possèdent les significations,'' susindiquées, avec un haloeénuofie formule générale VI :",
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dans laquelle n possède les significations susindiquées, , " ; . . .,,',"a;".' .,t éventuellement en présence d'agents fixant les halogénureq d'hydrogène, ou ,.. ' " ..¯ . , ,. e. ;.s,.. d) on réduit des amides d'acides carboxyliques de formu7.e . -i:'¯ générale VII ou : '\ ".r ,
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dans laquèlle,Rjf R2' R3 et n possèdent les sig;'if1t;'l:
Íjl dans laquélle,R, . dpossàdent les suaîndiquées en amines correspondantes,' , après quoi on alkyle éventuellement encore, sur l' at05,':'.2'\ "} >"> -.1f).'.:' .- d'azote et de manière connue, les composée ainsi obtenus p'our''' autant que Ru Représente un atome d'hydrogène ou b:i,e 1:'l tr?,45- ¯;k..., ,, ,,, forme éventuellement encore les composés ainsi obtenus pour autant que R 2 et '5, représentent des groupes alcoxy ou aras, coxye de la manière habituelle, en composés hydroxylës c.or- t . ;,. ,,, respondants et, si on le désire, en ce que l'on transforme¯, ,' les produits ai;êi obtenus en leurs sels. ,j.' ; Dans le procédé a) l'amine de formule II peut ' être d'abord mise en réaotion avec la phénylpropanone de formule , '> . ?ii,.
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III et le produit de condensation ainsi obtenu peut être ensuite réduit. La réduction est effectuée dans chaque cas par hydrogénation catalytique ou à l'aide d'hydrogène nais- sant, par exemple, en utilisant l'amalgame de sodium, l'hy- r drure de lithium-aluminium ou le borohydrure de sodium ou encore, par voie électrolytique. Pour la réalisation de la réduction catalytique, on utilise les catalyseurs connus, par exemple, les catalyseurs de métal noble, les catalyseurs de nickel ou les catalyseurs de Raney en solution.dans des solvants usuels, par exemple, des alcools ou des alcools aqueux.
Dans la réaction de la diphénylamine avec les halogénures de formule IV ou des amines de formule V avec les halogénures de formule VI, on utilise avantageusement une seconde mole de l'amine utilisée pour fixer l'halogé- hure d'hydrogène lioéré, On peut cependant aussi utiliser d'autres substances, telles que les carbonates ou hydroxydes de métaux alcaline ou alcalino-terreux, comme aussi des bases organiques, par exemple, la pyridine et la triéthyl- amine. La réaction s'effectue dans les solvants habituels, comme les hydrocarbures aromatiques, les éthers, les éthers' cycliques et les hydrocarbures halogénés.
,La réduction des amides d'acides carboxyliques de formule VII et VIII s'effectue à l'aide d'hydrures de métaux complexes (par exemple l'hydrure de lithium aluminium) dans dee solvants convenant à cette fin (éther, tétrahydro- furane).
La N-alkylation ultérieure des produits de formule générale I (dans le cas où IL est de l'hydrogène), peut s'ef- fectuer de manière habituelle, par exemple, par hydrogénation catalytique en présence d'aldéhydes correspondantes, par,
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acylation/et réduction subséquente à. l'aide d'hydrures,de métaux complexes ou par réaction avec des halogénures d'al- kyle correspondants.
Dans le cas où R2 et R3 représentent des groupes EG, alcoxy ou aralcoxy, les' produits du procède peuvent être transformés ultérieurement en composés hydroxylés corres- pondants; ceci s'effectue de manière habituelle, par exemple, par chauffage avec de l'acide bromhydrique, du chlorure d'aluminium ou par hydrogénation catalytique.
Les produits du procédé basiques se laissent trane former en sels correspondants de manière connue à l'aide ' . d'acides inorganiques ou organiques. Comme acides inorga-, ,niques, on peut citer, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et comme acides,,, organiques, on peut citer, par exemple, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide tartrique et l'acide citrique.
La présente invention sera illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants : EXEMPLE 1.
N- [3-(phényl-isopropylamino)-propyl]-diphénylamine
11,3 g ( 0, 05 mole) de 3-diphénylaminopropylamine et 7,4 g (0,055 mole) de phénylacétone sont dissous dans 30,, ml de benzène et on laisse ensuite reposer la solution pen-, dant 1 heure à la température ambiante. Après séparation de l'eau qui s'est formée, on chasse le benzène par distil- lation sous vide et on dissout le résidu dans du méthanol.
Ensuite on hydrogène la solution méthanolique sur 0,2 g de
PtO2 jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. Puis on, sépare le catalyseur et le méthanol est chassé par distil- sous vide lation. Comme résidu on obtient 18,1 g d'une huile visqueuse'
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qui est dissoute dans de l'éther et tra.risforinée exz .ehlorhydra-- te par traitement avec de l'acide chlorhydrique-éthérë. Le chlorhydrate fond après reor-istallisation dans de l'iso- propanol à 140-141 0.
C24H28N2 HC1 (381) Calculé : C: 75,66; H: 7,67; N: 7e35; 01: 9,31% Trouvé : 0: 75,70; H: 7,78; N: 7,35; 01:9,28.
HLr z 2 .
N-Z3--(31,41-méthylbnedioxyphényl-isopropylami,no)-propyl2- di hén 1-a.mine 6,2 g de 3-diphunylautinopropylamine, 5,8 g de 3', 4'-méthylènediexyphén,yls.cétone"6ont dissous dans 200 ml de méthanol et la solution est hydrogénée pendant 2 heures sur .
200 mg de PtO 2 jusqu'à la fin 'l'absorption d'hydrogène.
Après la séparation du catalyseur, le méthanol est chassé par distillation sous vide, la base ainsi obtenue (environ 11,5 g d'une huile visqueuse) est dissoute dans de l'éther et transformée en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique
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éthéré. Le rendement est de 9, 5 g; après recristallisa'4ion dans un mélange d'isopropanol et de chlorure de méthylène, le chlorhydrate fond à 157-160 C.
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025H28N202 * Hal (424,96) Calculé : oui 70,65; H: 6,88; N; 6,59; dls 8,34 Trouvé : C: 70,93;-H., 6, 97; N: 6t62;'Clt 8,-42%-t EXEMPLE 3.
N--(3',4'-méthylênedioxy hényl-isopropyl-méthylamino)-. propYydiphénylamine 3, 5 g de la N--( 3' , 4'-méthylèned.oxyphênyl- isopropylamino)-propyl7-diphénylamine préparée comme décrit à l'exemple 2 sont dissous dans 100 ml de méthanol et hydro- gènes, après addition de 2 ml de formaldéhyde à 40%, sur 200 mg de PtO2 jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène.
Le résidu (3,7 g) obtenu après séparation du catalyseur
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et élimination du méthanol par distillation, est dissous ".,' .t±¯Q dans du benzène et chromatographié avec du benzène comme bzz 1" ' 't>.)"i'?14). solvant sur 50 g d'oxyde d'aluminium à des fins de purifi- .; '
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cation. Rendement 1 3,3 g d'une huile incolore visqueuse.' . ).'i,F
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L'oxalate de la base obtenu à partir de cette 1.;li,<;Ei, ;#ii)1 huile d'une manière habituelle fond, âpres recristallisation"....," dans du néhenol, à 1?8-'l79 C. ,. Îlll 026 il 30N202.
C2H2o4 (492,6) ' 'll Calcule : 0: 68,27; .: 6, 55; N; 5,68 ;'.','-j Trouvé : C: 68,38; H: 6,42; N: 5,82%. ..t bzz EXEMPLE 4.
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N-,3--(p-benzyloxyphényi-isopropylamino)-propylj-diphénylamine 6,8 g de 3-diphénylaminopropylamine et 10,8 g de p-benzyloxyphenylacétone (P.F. 59-60 ) sont dissous dans "j;,)/ du benzène. Après 2 heures de repos à la température ambiante, on sépare l'eau qui s'est formée et on chasse le benzène par.,., distillation sous vide. Le résidu est repris dans 150 mlde méthanol, mis en réaction par fractions, avec 1,9 g de borohydrure de sodium puis on laisse reposer pendant 2 heures.'; à la température ambiante.
On chasse ensuite le méthanol par'? distillation sous vide, on fait réagir le résidu sur de l'eau et le produit de la réaction est repris dans de l'éther.,,,La,, solution éthérée est acidifiée, après séchage sur sulfate de sodium, avec de l'acide chlorhydrique éthéré et le chlorhy-
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drate précipité est séparé par succion (12,65 9). Le chlorhy-.r drate reoristallise dans du méthanol à 160-163 a. C31H34N20 . HC1 (487PO) '.' oi Calculé s C: 76,4 H: 7,24; N; 5t75; Cl: 7,28 jb"Î x.
Trouvé s C: zei,42; H: 7,01; N: 5,89; Olt 7,56% ]li,1, j#1 >;XEItIPTE 5. J..'"¯ l - : , .; .
N-±3'-(p-hydroxyphényl-isopropylamino)-propyl7-di.phé.nylamine : r -#.####¯ 7,5 g du chlorhydrate de N-±$-(p-benzyioxyphényiÉ"1
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isopropylamino)-propy17-diphénylamine préparée l'exemple 4 sont hydrogénés dans 200 ml de méthanol sur 100 mg de carbone - '.. supportant 10% de palladium, jusqu'à la fin de 1'absorption d'hydrogène. Après séparation par filtration du catalyseur, .. on chasse le méthanol par distillation sous vide et le résida est extrait en secouant avec du chlorure de méthylène, après addition de 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodiump La solution de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium et amenée à siccité sous vide.
La base obtenue sous forme de résidu (5,35 g, une masse vitreuse) est dissoute dans de l'isopropanol et mise en réaction avec la quantité calculée d'acide maléique. Le maléate ainsi ' obtenu fond, après recristallisation dans du chlorure de
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9' méthylène-11'éttfnol à 174-176 .
EXEMPLE 6. ¯, N-L2hényl-i8opropyla!!!ino)-éthyY-diphénylamine 9,8 g de If-diphényl-chloracétamide (P.1. 11S-119 r et 10,8 g d benzé2ine sont chauffés au reflux dans du ben- zene pendant 6 heures et le benzène est ensuite chassé par distillation sous vide. Le résidu est digéré avec de l'éther et la solution éthérée est séparée par succion du chlorhydrate de benzédrine. Comme résidu de la solution éthérée on obtient
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14,65 g de diphénylamide de l'acide -(phényl-isopropylaminoi' -acétique. Cette substance est dissoute dans 200 ml d'éther absolu et ajoutée goutte à goutte à une suspension de 2 g d'hydrure de lithium aluminium dans 100 ml d'éther, tout en agitant. On chauffe ensuite pendant 3 heures au reflux.
Après décomposition du mélange réactionnel à l'aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare par succion l'hydroxy de d'aluminium et la solution éthérée est lavée à l'eau. L'é- ther est chassé par distillation sous vide, de manière à obte-
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-........:...; ;, nir 12,5 g d'un résidu huileux incolore. Le résidu est pu- ,;; '1' rifié par chromatographie sur 100 g d'oxyde d'aluminium en. utilisant de l'éther comme solvant. Le rendement est d'en- viron 11,5 g. On prépare le chlorhydrate de la manière ha-, bituelle à partir d'une solution de la base dans de l'éther,
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chlorhydrate qui fond, après recristallisation dans un me- ' '/.* lange isopropanol-chlorure de Méthylène, à 79-1800C.
C23H6N2 . 6 H01 (366,93) Calcule.: 0: 75,27; H: 7,92; N: 7,63; Cl$ 9,66% Trouvé 0: 74,68; H: 7,07; N: 7,87; 01: 9,54%.. '1'>¯,1', EXEMPLE 7. i'{-ffi-( 3' ,4 t-diméthoxyphény1-isopropyl)-méthylaminol,.éthyß.., " ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯, diphényiamine .IW A une suspension de 1,7 g (= 1,1 mole) d'hydrure de sodium à 50% dans 50 ml de diméthylforinamide, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, une solution de 6,04 g (1,1 mole) de diphénylamine dans 50 ml de diméthyl- formamide et l'on agite pendant 30 minutes. On ajoute en- suite goutte à goutte 8,9 g (1 mole) de chlorure de 2-(3',4'-
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diméthoxyphényl-isopropylméthylamïno)-éthyle (P.F. du chlorhydrate 146 ) dans 50 ml de benzène absolu et on pourl'agitation tout en chauffant à 80 C pendant 3 heures au reflux.
Le mélange réactionnel est neutralisé à l'aide
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d'acide chlorhydrique dilué et la diméthylformamide est chassée en majeure partie sous vide. Après addition de 100 ml de chlorure de méthylène, on procède à plusieurs lavages
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à l'aide d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on --' ' ,/ M chasse le chlorure de méthylène par distillation sous vides Le résidu (12,7 g) est dissous, dans de l'éther et extrait en secouant jusqu'à épuisement 'avec de l'acide chlorhydrique
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1'?' r:..
Dar:s ,11 éther subsiste de la diphénylamine n'ayant pas,,,,, réagi (2,6 g); l'acide chlorhydrique aqueux donne, après 'k'/
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alcalinisation et extraction à l'aide de chlorure de méthy-. lène, 7,8 g de la base sous forme d'une huile très visqueuse et incolore.
Le chlorhydrate fond, aprs recristallisation dans
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un mélange méthyléthylcétone-chlorure de méthylène,à 191- 19200* C 26 H 22 N 2 0 . 2 (441,0) Calculé :C: 70,81; H: 7,54; N: 6,35; Cl: 8,04% Trouvé : C: 70,85; H: 7,27; N: 6,42; Cl: 8,08.
EXEMPLE 8.
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N-&-phénylisopropyl-méthylanino)-éthy À7-diphénylamine
D'une manière analogue à l'exemple 7, on fait réagir et on traite 1,5 g d'hyd@ore de sodium (à 50%) et 5,2 g de diphénylamine avec 6 g de N-phénylisopropyl-N-
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méthyl-2-aminochloréthane (P.F. du chlorhydrate : 142-146É): Le rendement en base est de 8,2 g ; le chlorhydrate fond, après recristallisation dans de l'ester acétique, à 144- 146 C.
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a24H28N2. HC1 (38Oe96) Calculé: C: 75,65; H: ?,6'7; N: 7t35; 01% 9,31% Trouvé : 0: 75el4; 3 rz: 7,42; N: 7,43; oit 9,37%.
EXEULE 9. l-Z3--(N-phénylisopropyl-méthylainino)-prop17-diphënylamîla& 3 g de la X-Z3--(Phényliaopropylamino)-propyl7- diphénylamine préparée comme décrit à l'exemple 1 , sont hydrogénés sur 100 mg de PtO2 avec 2 ml de formaldéhyde à
40% dans 100 ml de méthanol, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Ensuite on sépare le catalyseur et l'on chasse le méthanol par distillation sous vide. Le résidu huileux est repris dans de l'éther et purifié sur de l'oxy-
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de d'aluminium. Le rendeuent est de 2,9 g de la base sous fortiie
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'"' -" e ^ a5 .. '"'- .- , it'L.w 2" p Sf '
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d'une huile incolore et visqueuse.
L'oxalate fond, -après
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recristallisation dans un mélange isopropanol/chlorure de bzz 1"" ,ti .1' "} r"! " ! méthylène, à 174--176 C. ' ":Ú1';:"'i,":: "'.' "1 : 1 ..r: .
25 E 30 N2 C2H204 (448,55) ' - , "g"'3<" t>.( ' Calculé : C; 72,29; 3 H: 7,19; Nui 6,24% . ' , ,w, , 1., é.
;....,-j. rr 1 n'" . "10: Trouva : i o: 72w3O; Ht 7,17; N: 6,36$, ..,1:<'." Trouvé: 72,30; 7,17; 6,36%. :":'''\{:':;ß:::tt'i';'; trouvé : 7230i 7,17 ,369t l: j < '- ;1f lrt,., .
". i.t..,.1 ' ,..
EXEMPLE 10.... ' ' . . , , .7¯ , .. : ,x:; Na., .r" N-D-( t -diméthOXYPhénYl-iSOprOpy-mé'ÇhYJ.amn ' '-,4 N -(3',4'-diméthoxyphényl-isopropy:.-méthy7.amino)-propßy"',.r: ï,; diphénylamine f ':! bzz D'une manière analogue à l'exemple 1, on tran-;:;,lJ 1 1 - J :,II" ..>l.t forme de la 3-diphénylaminopropylamine et de la ; t t 4 '-di- '':,4; méthoxyphénylacétone en N -(3',4'-diméthoxyphényl-isoptn--'j f 5 . , :^ pylamino)-pxopy-.diphénylamine. 4,2 g de l'huile visqueuse- </:.- r'tor:: rl1t" ainsi obtenue sont hydrogènes sur 100 mg de t02 avec 4 ml i. de formaldéhyde à 4010 dans 100 ml de méthanol, jusque q,e ,..:' '1; que l'absorption d'hydrogène cesse et l'on opèxeensuite .': 3 t comme décrit à l'exemple 9. On prépare 1:!-oxalate à partir "1; de la base (;,8 g).
L'oxalate fond, après reoris,ta11isatioÉ ""';.:1'\ ; " .:>'1 . dans un mélange de méthanol-et de chlorure de méthylène, â 3 f.i;.>.",: 156-160 C. ','fk;ßt.. ' 156-16000. j/"¯ ,-O;"" C27H34N202 ,C2H404 (508,6) .,<- ,, {;. 1/". Calculé : C: 68,48; H: 7,13; N; 't., 50% , , ., .,. ,"oss..
Trouvé : ; C 67,99; H; 7,06; Ni 5,40%.. "'g'."t:i :'1 ),', .,1.1' EXEMPLE 11. -r:;,'ÍÍ;(!0',t:1, #############: '. . 1;:,:rJt1 N-D- (phényl-i sopropylamino) -propy17 ..diphénylamine (prooé':Jc; .. , -...,.,';;<' i , i?.$4 f's' ç 5,06 g de N-(3-ehloropropyl-âiphényJ.aminé h,e'yi'Pry , ',1t ( 'i: visqueuse d'un h, E.0 de 132-.135 ) 9 g ',11-phéyl yf,a;. ? visqueuse P.B. de132-13S0) et 5,9 g " de,1-phêny(. , isopropylamine snnt chauffés à 140 Ci pendant 5 heures. 'Apr.è {'<Ii ',1 >;'J"...."'!4' refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans t.1,,;:';
', ....;.. chlorure de méthylène et on procède ensuite à un lavage ayec ' 2M' '.Ft . 50 ml d acide vhl.orhydrique 0,5 n, puis7un lavage aveo 56 .." \... d'eau et enfin a un lavage avec 50 ml d'ammoniac 1n. ,Tan ' v'
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phase au chlorure de méthylène séchée sur du sulfate de sodium donne 6,64 g d'un résidu qui est dissous dans du benzène et purifié par chromatographie sur 20 g d'oxyde d'aluminium basique (Act. I). On obtient 5,25 g de N-[3-
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phényl-isopropylamino)-propy17-d1phénylamine sous forme d'une huile incolore qui est transformée en chlorhydrate de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, Le chlorhydrate fond à 140-141 et ce composé est identique au produit obtenu.à l'exemple 1.
EXEMPLE 12.
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N-D-(:N1-p-benzyloxyphényl-isolJropyl-N' -éthyla.mino )-propy#- diphénylamjne ¯¯¯¯ ¯¯¯¯-.
5,8 g de la N-4$-benzyloxyphénylisopropylàmino)- propy17-diphénylamine prérée comme décrit à l'exemple 4, sont dissous dans 70 ml de chlorure de méthylène, mis en réaction avec 4 g d'anhydride acétique et 5 g de pyridine et on laisse ensuite réposer pendant 4 heures à la température ambiante. Le¯ mélange réactionnel est ensuite lavé avec de l'acide sulfurique 2n, une solution de bicarbonate de sodium - et de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium et on amène à siccité. Le composé N-acétylé ainsi obtenu (6,5 g) est dissous dans 50 ml d'éther absolu et ajouté goutte à goutte, tout en agitant, à une suspension de 0,675 g d'hydrure de lithium aluminium dans 50 ml d'éther absolu. Ensuite, on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 30 minutes tout en agitant.
Après décomposition de l'hydrure de lithium -aluminium excédentaire avec de l'eau et après le traitement habituel, on obtient 6,5 g d'un résidu huileux incolore que l'on transforme en oxalate avec de l'acide oxalique. On ob- tient, après recristallisation dans de l'ester acétique, 6,8 g
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d'oxalate de .1T -(rr'-p-benzy.oxyphényl-isopropyl-N'-ëthyl- amino)-propy17-diphénylamine sous la forme de cristaux
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incolores qui fondent à 158 a..i¯ ¯..,<"l? - C33H38NZO . CZHZ04 (568,7) '< ,2' Calcule : 73,92; 709; N! 4,92% Calculé: 73,92; 7:,09; 4,92% -;; i= Trouvé : C: 73,72; H: 7,35; Nl 4l96i ': '1:,':':' EXEMPLE 13 . f : ,'rt r " R' ' 'l.
######- -. '::1 lI-µ-(4'-mé%hylphényl-isopropylamino)-propy a7-diphénylaminé l .. i,,' 12,3 g de 1-(4'-méthylphényl)-aoétone et 17 gde , <afy °'N 1 µj, " r.'x1 N-.(3-aminopxopyl)-diphénylami,ne sont dissous dans 8C"'n1 de zij, benzène puis on laisse reposer pendant 20 heures èta teznp-..,Ft, rature ambiante. Apres séparation de l'eau de la réaction on chasse le benzène par distillation sous vide. On dissout
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ensuite résidu (26,8 dans z40 méthanol 90%, ensuite le résidu (26,8 g) dans 40 ml de méthanol à 90%, 'I puis on fait réagir avec 2,9 g de borohydrure de sodium.
Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 4 heures à la température ambiante. Le méthanol est ensuite chassé par distillation sous vide, puis on fait réagir le résidu
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*':'"*Ti! ".É/)F) avec de l'eau et on extrait ensuite a l'aide de chlorure ,i l E de méthylène. La phase au chlorure de méthylène donne par
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concentration 26,9 g de résidu qui est chromatograyyhié sur #'..,! ! '= ' :,"?,( cf 140 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité de degré1avec de 1'.1 l'éther comme solvant. Par dillution avec de l'éther on obtient la base souhaitée avec un rendement de 21,6 g.
Par réaction avec de l'acide maléique on obtient le maléate qui
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fond, après recristallisation dans du dioxane-éther diiso- jfl Î propylique à 116-11? C; le rendement est ,de 21,2 g de }\t,>1 cristaux incolores..
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C25H30N2 . 444 (474,6) j",/.j¯j Calculé : ai 73,39; 5: 7,23; N: 5,90% " "0',.; Trouvé : C: 73,38; H: 7,44; N: 5,91%.
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EXEMPLE 14.
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N--(3',4'-di,chlorophényl-igopzpylamino)-propy-dihénylaraine 12,4 g de 1-(3',4'-dichlophényl)-acétone et 10,6 g de N-(3-am,nopropyl)-diphénylamine sont dissous dans 60 mil de benzène et laissés au repos à la température ambiante pen- dant 20 heures. Le résidu obtenu (22,2 g) après séparation de l'eau de la réaction et l'élimination du benzine par distil- lation, est dissous dans 200 ml d'isopropanol à 90%, raie en réaction avec 1,8 g de borohydrure de sodium et laissé au repos à 5 C penaant 4 heures.
On opère ensuite comme décrit à l'exemple 13 et l'on obtient après évaporation du chlorure
EMI15.2
de méthylène, 22,2 g de résidu qui sont chromatographide I sur 150 g d'oxyde d'aluminium n@@tre (Activité de degr en utilisant de l'éther comme solvant.La substance éluée à l'aide d'éther (15 g) est transformée en maléate par réac-
EMI15.3
tion avec de l'acide 1,alÉiq(i¯e, ce maléate fondant à 131-132aL après recristallisation dans un mélange acétone-éther diisopropylique.
EMI15.4
C24N262C12 . W4 29,5) Calculé : 0: 63,51; H: 5,72; le; 5, 29; Cl : 13, 40' Trouvé : C: 63,34; H: 5,88; Iâ: 5,31; Cl: 13,35.
EXEMPLE 1 5.
N-- ( 4' -chlohnyl-i soropylamino ) -.pxopy-diphénylam.ne D'une manière analogue à l'exemple 1 on fait réa- gir 6,23 g de 1-(4#-ohlonpltényl)-acétone et 9 g de N-(3" aminopropyl)-diphénylamine dans 50 ml de benzène puis le produit de la condensation est réduit et traité dans 100 ml de dioxane à 80% avec du borohydrure de sodium. Le résidu au chlorure de méthylène ainsi obtenu (environ 15 g) est
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chromiitographié sur 120 g d'oxyde d'aluminium neutre (Acti- vite de degré I) avec de l'éther.
La base éluée à l'aide
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d'éther (12,1 g) est transformée en chlorhydrate par addition , d'acide chlorhydrique éthéré, ce chlorhydrate fondant à 169 C après recristallisation dans de l'ester acétique; rendement 12,2 g de cristaux incolores.
EMI16.1
C24H27N2C1 . HC1 (415,4) .
Calculé ; Ci 69,39; Hot 6,79? Ni 6,?4; 01: 17,07; y a1: 8, 54, . 1>"ill)é, Trouvé : 0; 69,10; H: 7,05; Nui 6,69; Cl: 17,08; "É';.,,j,J,
Cl : 8,54%.
EXEMPLE 16..
EMI16.2
N-- ( N t -3', 4' -di chl orophényl-i s opropyl-N' -âthyl )ami:nopropy) ',.
' diphénylamine .¯ bzz,15 g de la RT--(3' , 4'-dichloxphényl,sopropyl- amino)-propy À7-diphénylamine préparée comme décrit à l'exem-'' ple 14 sont dissous dane 100 ml de chlorure de méthylène, mis en réaction avec 3,5 g d'anhydride acétique et 7 g de pyridine,
EMI16.3
puis on laisse reposer pendant 2 heures à la températurea:n- biante.
Le mélange réactionnel est mis en réaction avec de l'eau et, -après 30 minutes, il est lavé à plusieurs reprises avec de l'acide au2brique 2n et ensuite avec de l'eau. Le,
EMI16.4
résidu obtenu après séchage sur sulfate de'sodium et éli- I* . 4 üt' mination du chlorure de méthylène par distillation - cerésidu étant constitué par le composé N'-acétylé de la N-
EMI16.5
-(',4'-dichlomphényl-ieoprcpylaminp).propy-diphényl .o"1,Ù aminé-est dissout dans 100 ml d'éther absolu, ajouté goutte,;' à goutte et tout en agitant à une suspension de 1,05 g. d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml d'éther absolu et chauffé pendant 1 heure au reflux.
Après décomposition de l'hydrure de lithium-aluminium en excès avec 3ml d'eau
EMI16.6
on sépare la phase éthérée et celle-ci est ar9née à sic- ,lll cité. On obtint ainsi 7,55 g de N--(N -3' , 4 -diehlozaphé-..:w; nyl-ieo ro 1-ri'-éth 1 -am3.no ro 1 p y sous
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forme d'une huile visqueuse incolore.
REVENDICATIONS.
1,- Diphényl-aminoalkylamines de formule générale I :
EMI17.1
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 et R, représentent de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, méthylènedioxy ou aralcoxy et n est égal à 2 ou à 3 et leurs cols.
EMI17.2
2 :"lV-Ô-(p .benzyloxyphényl-isopropylamino)- propyl7diphénylamine et ses sels.
3.- N--(3',4-diméthoxyphényl-isopropyl)rméthyx-' W amin -éthYi.7-diPhénYiawine et ses sels.
4.- N--phénylisopropyl-méthylamino)-éthy17- diphénylamine et ses sels.
5.- Composés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.
6. - Compositions pharmaceutiques contenant, à. titre d'ingrédient aotif, au moins un composé suivant l'une' ou l'autre des revendications précédentes.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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EMI1.1
D.phenyl-amiaoalkylamines, their salts, their use and their preparation.
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The present invention relates to novel diphenyl-aminoalkylamines of general formula 1:
EMI2.1
in which R1 represents hydrogen or a lower alkyl radical, R2 and R3 represent hydrogen, halogens, lower alkyl, hydroxy, alkoxy, ethylenedioxy or aralkoxy radicals and n is equal to 2 or 3, as well as salts of these compounds.
The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound corresponding to general formula I as active ingredient,
It has been found that the above-mentioned compounds exert a dilating action on the coronary vessels and that, therefore, they can be used as medicaments.
The present invention also relates to the preparation of the novel diphenyl-aminoalkylamines of general formula 1;
EMI2.2
in which R1 represents hydrogen or a radical
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lower alkyl, R2 and R3 represent hydrogen, halogens, lower alkyl, hydroxy, alkoxy, methylenedioxy or aralkoxy radicals and n is equal to 2 or 3, as well as salts of these compounds.
The preparation of the above-mentioned compounds is carried out by methods known per se. The process according to the present invention is characterized in that a) amines of general formula II are reduced:
EMI3.1
in which R1 and n have the above meanings, with phenylpropanones of the general formula
EMI3.2
in which R2 and R3 have the meanings indicated above, or b) diphenylamine is reacted with a halide of formula IV:
EMI3.3
in which R, R2, R3 and n have the abovementioned meanings, optionally in the presence of agents which fix the hydrogen halides, or c) amines of general formula V are reacted:
EMI3.4
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EMI4.1
II., R b, -,, 1 ->, 1 - - - in which R1 'R2 and R have the meanings,' 'above, with a haloenuofie general formula VI: ",
EMI4.2
EMI4.3
in which n has the above meanings,, ";... ,, '," a; ".' ., t optionally in the presence of agents fixing the hydrogen halideq, or, .. '"..¯. ,,. e. ; .s, .. d) amides of carboxylic acids of formu7.e are reduced. -i: '¯ general VII or:' \ ".r,
EMI4.4
EMI4.5
in which, Rjf R2 'R3 and n have the sig;' if1t; 'l:
Íjl in which, R,. dpossàdent the corresponding amines, ', after which one optionally further alkylates, on the at05,': '. 2' \ "}>"> -.1f). '.:' .- nitrogen and so known, the compounds thus obtained for '' 'as much as Ru represents a hydrogen atom or b: i, e 1:' l tr?, 45- ¯; k ..., ,, ,,, optionally form again the compounds thus obtained in so far as R 2 and '5 represent alkoxy or aras groups, coxye in the usual way, in hydroxyl compounds c.or- t. ;,. ,,, respondants and, if desired, in that one transformē,, 'the products ai; êi obtained in their salts. , j. ' ; In process a) the amine of formula II can first be reacted with the phenylpropanone of formula, '>. ? ii ,.
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III and the condensation product thus obtained can then be reduced. The reduction is carried out in each case by catalytic hydrogenation or with the aid of emerging hydrogen, for example, by using sodium amalgam, lithium-aluminum hydride or sodium borohydride or else. , electrolytically. For carrying out the catalytic reduction, known catalysts are used, for example noble metal catalysts, nickel catalysts or Raney catalysts in solution in usual solvents, for example alcohols or aqueous alcohols.
In the reaction of the diphenylamine with the halides of formula IV or of the amines of the formula V with the halides of the formula VI, advantageously used is a second mole of the amine used to fix the lioerated hydrogen halide. however also other substances, such as carbonates or hydroxides of alkali or alkaline earth metals, such as organic bases, for example pyridine and triethylamine, can also be used. The reaction is carried out in the usual solvents, such as aromatic hydrocarbons, ethers, cyclic ethers and halogenated hydrocarbons.
, The reduction of the carboxylic acid amides of formula VII and VIII is carried out using complex metal hydrides (for example lithium aluminum hydride) in solvents suitable for this purpose (ether, tetrahydrofuran ).
The subsequent N-alkylation of the products of general formula I (in the case where IL is hydrogen) can be carried out in the usual way, for example, by catalytic hydrogenation in the presence of corresponding aldehydes, by,
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acylation / and subsequent reduction to. using hydrides, complex metals or by reaction with corresponding alkyl halides.
In the case where R2 and R3 represent EG, alkoxy or aralkoxy groups, the products of the process can be further converted into the corresponding hydroxyl compounds; this is carried out in the usual way, for example, by heating with hydrobromic acid, aluminum chloride or by catalytic hydrogenation.
The basic process products can be formed into the corresponding salts in known manner with the aid. of inorganic or organic acids. As inorganic acids, there may be mentioned, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and, as organic acids, there may be mentioned, for example, acetic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid and citric acid.
The present invention will be illustrated with the aid of the following nonlimiting examples: EXAMPLE 1.
N- [3- (phenyl-isopropylamino) -propyl] -diphenylamine
11.3 g (0.05 mole) of 3-diphenylaminopropylamine and 7.4 g (0.055 mole) of phenylacetone are dissolved in 30 ml of benzene and the solution is then left to stand for 1 hour at temperature. ambient. After separation of the water which has formed, the benzene is removed by distillation in vacuo and the residue is dissolved in methanol.
Then the methanolic solution is hydrogenated over 0.2 g of
PtO2 until the end of hydrogen absorption. Then the catalyst is separated and the methanol is removed by vacuum distillation. As residue, 18.1 g of a viscous oil are obtained.
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which is dissolved in ether and tra.risforinée exz .ehlorhydra-- te by treatment with hydrochloric-ethereal acid. The hydrochloride melts after reor-istallization in isopropanol at 140-141 0.
C24H28N2 HCl (381) Calculated: C: 75.66; H: 7.67; N: 7e35; O1: 9.31% Found: 0: 75.70; H: 7.78; N: 7.35; 01: 9.28.
HLr z 2.
N-Z3 - (31,41-methylbnedioxyphenyl-isopropylami, no) -propyl2- di hén 1-a.mine 6.2 g of 3-diphunylautinopropylamine, 5.8 g of 3 ', 4'-methylenediexyphén, yls. ketone "6ont dissolved in 200 ml of methanol and the solution is hydrogenated for 2 hours.
200 mg of PtO 2 until the end of hydrogen absorption.
After the separation of the catalyst, the methanol is removed by distillation under vacuum, the base thus obtained (about 11.5 g of a viscous oil) is dissolved in ether and transformed into the hydrochloride with hydrochloric acid.
EMI7.2
ethereal. The yield is 9.5 g; after recrystallization from a mixture of isopropanol and methylene chloride, the hydrochloride melts at 157-160 C.
EMI7.3
025H28N2O2 * Hal (424.96) Calculated: yes 70.65; H: 6.88; NOT; 6.59; dls 8.34 Found: C: 70.93; -H., 6.77; N: 6t62; 'Clt 8, -42% -t EXAMPLE 3.
N - (3 ', 4'-methylenedioxy henyl-isopropyl-methylamino) -. propYydiphenylamine 3.5 g of N - (3 ', 4'-methylened.oxyphenyl- isopropylamino) -propyl7-diphenylamine prepared as described in Example 2 are dissolved in 100 ml of methanol and hydrogen, after addition of 2 ml of 40% formaldehyde, on 200 mg of PtO2 until the absorption of hydrogen ceases.
The residue (3.7 g) obtained after separation of the catalyst
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and removal of methanol by distillation, is dissolved ".t ± ¯Q in benzene and chromatographed with benzene as bzz 1" "t>.)" i '? 14). solvent on 50 g of oxide aluminum for purifying purposes.
EMI8.2
cation. Yield 1 3.3 g of a viscous colorless oil. . ). 'i, F
EMI8.3
The oxalate of the base obtained from this 1.; li, <; Ei,; #ii) 1 oil in a usual manner melts, after recrystallization "....," in nehenol, at 1? 8 -'l79 C.,. Îlll 026 il 30N202.
C2H204 (492.6) '' 11 Calculated: 0: 68.27; .: 6.55; NOT; 5.68; '.', 'Found: C: 68.38; H: 6.42; N: 5.82%. ..t bzz EXAMPLE 4.
EMI8.4
N-, 3 - (p-benzyloxyphenyi-isopropylamino) -propylj-diphenylamine 6.8 g of 3-diphenylaminopropylamine and 10.8 g of p-benzyloxyphenylacetone (PF 59-60) are dissolved in "j;,) / du benzene After standing for 2 hours at room temperature, the water which has formed is separated off and the benzene is removed by vacuum distillation The residue is taken up in 150 ml of methanol, reacted in fractions. , with 1.9 g of sodium borohydride and then allowed to stand for 2 hours. '; at room temperature.
The methanol is then removed by '? Distillation under vacuum, the residue is reacted with water and the reaction product is taken up in ether. The ethereal solution is acidified, after drying over sodium sulfate, with ethereal hydrochloric acid and hydrochloric acid
EMI8.5
precipitated drate is separated by suction (12.65%). The hydrochloride reoristallized in methanol at 160-163 a. C31H34N20. HC1 (487PO) '.' oi Calculated: C: 76.4H: 7.24; NOT; 5t75; Cl: 7.28 jb "Î x.
Found s C: zei, 42; H: 7.01; N: 5.89; Olt 7.56%] li, 1, j # 1>; XEItIPTE 5. J .. '"¯ l -:,.;.
N- ± 3 '- (p-hydroxyphenyl-isopropylamino) -propyl7-di.phé.nylamine: r - #. #### ¯ 7.5 g of N- ± $ - (p-benzyioxyphenyiÉ "1 hydrochloride)
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EMI9.1
isopropylamino) -propy17-diphenylamine prepared in Example 4 are hydrogenated in 200 ml of methanol on 100 mg of carbon - '.. supporting 10% palladium, until the end of the absorption of hydrogen. After separation by filtration of the catalyst, the methanol is removed by vacuum distillation and the residue is extracted by shaking with methylene chloride, after addition of 20 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate. The solution of methylene chloride is dried over sodium sulfate and brought to dryness in vacuo.
The base obtained as a residue (5.35 g, a glassy mass) is dissolved in isopropanol and reacted with the calculated amount of maleic acid. The maleate thus obtained melts, after recrystallization from chloride of
EMI9.2
9 'methylene-11'etnol at 174-176.
EXAMPLE 6 ¯, N-L2henyl-i8opropyla !!! ino) -ethyl-diphenylamine 9.8 g of If-diphenyl-chloracetamide (P.1. 11S-119 r and 10.8 g of benze2ine are heated to reflux in water. benzene for 6 hours and the benzene is then removed by distillation in vacuo The residue is digested with ether and the ethereal solution is separated by suction from benzedrine hydrochloride As residue of the ethereal solution is obtained.
EMI9.3
14.65 g of acid diphenylamide - (phenyl-isopropylaminoi '-acetic. This substance is dissolved in 200 ml of absolute ether and added dropwise to a suspension of 2 g of lithium aluminum hydride in 100 ml. ether, while stirring, followed by heating for 3 hours under reflux.
After decomposition of the reaction mixture with the aid of a saturated solution of ammonium chloride, the aluminum hydroxy is separated by suction and the ethereal solution is washed with water. The ether is removed by vacuum distillation, so as to obtain
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-........: ...; ;, nir 12.5 g of a colorless oily residue. The residue is pu-, ;; '1' rified by chromatography on 100 g of aluminum oxide. using ether as a solvent. The yield is about 11.5 g. The hydrochloride is prepared in the usual way from a solution of the base in ether,
EMI10.2
hydrochloride which melts, after recrystallization in a mixture of isopropanol-methylene chloride, at 79-1800C.
C23H6N2. 6 H01 (366.93) Calculated: 0: 75.27; H: 7.92; N: 7.63; Cl $ 9.66% Found 0: 74.68; H: 7.07; N: 7.87; 01: 9.54% .. '1'> ¯, 1 ', EXAMPLE 7. i' {- ffi- (3 ', 4 t-dimethoxypheny1-isopropyl) -methylaminol, .ethyß .., "¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯, diphenyiamine .IW To a suspension of 1.7 g (= 1.1 mol) of 50% sodium hydride in 50 ml of dimethylforinamide is added dropwise, under an atmosphere of nitrogen, a solution of 6.04 g (1.1 mol) of diphenylamine in 50 ml of dimethylformamide and stirred for 30 minutes. 8.9 g (1 mol) are then added dropwise. 2- (3 ', 4'- chloride
EMI10.3
dimethoxyphenyl-isopropylmethylamïno) -ethyl (m.p. of hydrochloride 146) in 50 ml of absolute benzene and stirred while heating at 80 C for 3 hours under reflux.
The reaction mixture is neutralized using
EMI10.4
dilute hydrochloric acid and the dimethylformamide is driven off for the most part in vacuo. After addition of 100 ml of methylene chloride, several washes are carried out
EMI10.5
using water, it is dried over sodium sulfate and the methylene chloride is removed by vacuum distillation The residue (12.7 g) is dissolved in ether and extract by shaking until exhaustion 'with hydrochloric acid
EMI10.6
1 '?' r: ..
Dar: s, 11 ether remains unreacted diphenylamine (2.6 g); aqueous hydrochloric acid gives, after 'k' /
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alkalinization and extraction using methyl chloride. lene, 7.8 g of the base as a very viscous and colorless oil.
The hydrochloride melts, after recrystallization from
EMI11.1
a methyl ethyl ketone-methylene chloride mixture at 191-19200 ° C 26 H 22 N 2 0. 2 (441.0) Calculated: C: 70.81; H: 7.54; N: 6.35; Cl: 8.04% Found: C: 70.85; H: 7.27; N: 6.42; Cl: 8.08.
EXAMPLE 8.
EMI11.2
N - & - phenylisopropyl-methylanino) -ethyl A7-diphenylamine
In a manner analogous to Example 7, 1.5 g of sodium hydrochloride (50%) and 5.2 g of diphenylamine are reacted and treated with 6 g of N-phenylisopropyl-N-.
EMI11.3
2-methyl-aminochloroethane (m.p. of hydrochloride: 142-146E): The base yield is 8.2 g; the hydrochloride melts, after recrystallization from acetic ester, at 144-146C.
EMI11.4
a24H28N2. HCl (38Oe96) Calculated: C: 75.65; H:?, 6'7; N: 7t35; 01% 9.31% Found: 0: 75el4; 3 rz: 7.42; N: 7.43; oit 9.37%.
Exule 9.l-Z3 - (N-phenylisopropyl-methylainino) -prop17-diphenylamîla & 3 g of X-Z3 - (Phényliaopropylamino) -propyl7-diphenylamine prepared as described in example 1, are hydrogenated over 100 mg of PtO2 with 2 ml of formaldehyde at
40% in 100 ml of methanol, until hydrogen absorption ceases. Then the catalyst is separated and the methanol is removed by vacuum distillation. The oily residue is taken up in ether and purified on oxy-
EMI11.5
of aluminum. The yield is 2.9 g of the base under fortiie
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'"' -" e ^ a5 .. '"' - .-, it'L.w 2" p Sf '
EMI12.2
of a colorless and viscous oil.
The oxalate melts, -after
EMI12.3
recrystallization from an isopropanol / bzz chloride mixture 1 "", ti. 1 ""} r "! "! methylene, at 174--176 C. '": Ú1';: "'i," :: "'. ' "1: 1 ..r:.
E 30 N2 C2H204 (448.55) '-, "g"' 3 <"t>. ('Calculated: C; 72.29; 3H: 7.19; Nui 6.24%.',, W ,, 1., é.
; ...., - j. rr 1 n '"." 10: Found: i o: 72w3O; Ht 7.17; N: $ 6.36, .., 1: <'. "Found: 72.30; 7.17; 6.36%.:":' '' \ {: ':; ß ::: tt'i ';'; found: 7230i 7.17, 369t l: j <'-; 1f lrt,.,.
". i.t ..,. 1 ', ..
EXAMPLE 10 .... ''. . ,, .7¯, ..:, x :; Na., .R "ND- (t -dimethOXYPhenYl-iSOprOpy-mé'ÇhYJ.amn '' -, 4 N - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl-isopropy: .- méthy7.amino) -propßy"' ,. r: ï ,; diphenylamine f ':! bzz In a manner analogous to Example 1, we tran -;:;, lJ 1 1 - J:, II "..> lt form of 3-diphenylaminopropylamine and of 1a; tt 4 '-di-' ':, 4; methoxyphenylacetone in N - (3', 4'-dimethoxyphenyl-isoptn - 'jf 5.,: ^ pylamino) -pxopy-.diphenylamine. 4.2 g of the viscous oil- </:.- r'tor :: rl1t "thus obtained are hydrogenated on 100 mg of t02 with 4 ml of formaldehyde 4010 in 100 ml of methanol, until q, e, ..: ' '1; that the absorption of hydrogen ceases and one then opèxe.': 3 t as described in Example 9. 1:! - oxalate is prepared from "1; of the base (;, 8 g) .
The oxalate melts, after reoris, ta11isatioÉ "" ';.: 1' \; ".:> '1. In a mixture of methanol and methylene chloride, at 3%;.>.": 156-160 C.', 'fk; ßt ..' 156-16000. j / "¯, -O;" "C27H34N2O2, C2H404 (508.6)., <- ,, {;. 1 /". Calculated: C: 68.48; H: 7.13; NOT; 't., 50%,,.,.,. , "oss ..
Find : ; C 67.99; H; 7.06; Ni 5.40% .. "'g'." T: i: '1),',., 1.1 'EXAMPLE 11. -r:;,' ÍÍ; (! 0 ', t: 1, ### ##########: '.. 1;:,: rJt1 ND- (phenyl-i sopropylamino) -propy17 ..diphenylamine (prooé': Jc; .., -...,., ' ;; <'i, i?. $ 4 f's' ç 5.06 g of N- (3-ehloropropyl-âiphényJ.aminé h, e'yi'Pry, ', 1t (' i: viscous h, E .0 of 132-.135) 9 g ', 11-phéyl yf, a; (viscous PB de132-13S0) and 5.9 g "of, 1-phêny (., Isopropylamine) are heated at 140 Ci for 5 hours After cooling, the reaction mixture is dissolved in t.1 ,,;: ';
', ....; .. methylene chloride and then washing with' 2M ''. Ft. 50 ml of 0.5 n vhl.orhydric acid, then a washing with 56 .. "\ ... water and finally washing with 50 ml of 1n ammonia., Tan 'v'
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Methylene chloride phase dried over sodium sulfate gives 6.64 g of a residue which is dissolved in benzene and purified by chromatography on 20 g of basic aluminum oxide (Act. I). 5.25 g of N- [3-
EMI13.1
phenyl-isopropylamino) -propy17-d1phenylamine in the form of a colorless oil which is converted into the hydrochloride in a manner analogous to that described in Example 1, The hydrochloride melts at 140-141 and this compound is identical to the product obtained. example 1.
EXAMPLE 12.
EMI13.2
N-D - (: N1-p-benzyloxyphenyl-isolJropyl-N '-ethyla.mino) -propy # - diphenylamjne ¯¯¯¯ ¯¯¯¯-.
5.8 g of the N-4 $ -benzyloxyphenylisopropylàmino) - propy17-diphenylamine, prepared as described in Example 4, are dissolved in 70 ml of methylene chloride, reacted with 4 g of acetic anhydride and 5 g of pyridine and then allowed to stand for 4 hours at room temperature. The reaction mixture is then washed with 2n sulfuric acid, sodium bicarbonate solution - and water, then dried over sodium sulfate and brought to dryness. The N-acetylated compound thus obtained (6.5 g) is dissolved in 50 ml of absolute ether and added dropwise, while stirring, to a suspension of 0.675 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of ether. absolute. Then, heating at reflux is continued for a further 30 minutes while stirring.
After decomposition of the excess lithium-aluminum hydride with water and after the usual treatment, 6.5 g of a colorless oily residue is obtained which is converted into the oxalate with oxalic acid. After recrystallization from acetic ester, 6.8 g is obtained.
EMI13.3
.1T - (rr'-p-benzy.oxyphenyl-isopropyl-N'-ethyl-amino) -propy17-diphenylamine oxalate in crystal form
<Desc / Clms Page number 14>
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colorless which melts at 158 a..ī ¯ .., <"l? - C33H38NZO. CZHZ04 (568.7) '<, 2' Calculated: 73.92; 709; N! 4.92% Calculated: 73, 92; 7:, 09; 4.92% - ;; i = Found: C: 73.72; H: 7.35; Nl 4196i ':' 1 :, ':': 'EXAMPLE 13. F:,' rt r "R '' 'l.
###### - -. ':: 1 11-µ- (4'-me% hylphenyl-isopropylamino) -propy a7-diphenylamine l .. i ,,' 12.3 g of 1- (4'-methylphenyl) -aoetone and 17 gde, < afy ° 'N 1 µj, "r.'x1 N -. (3-aminopxopyl) -diphenylami, are not dissolved in 8C"' n1 of zij, benzene then left to stand for 20 hours èta teznp - .., Ft, ambient erasure. After separation of the water from the reaction, the benzene is removed by vacuum distillation. We dissolve
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then residue (26.8 in 90% methanol, then residue (26.8 g) in 40 ml of 90% methanol, then reacted with 2.9 g of sodium borohydride.
The reaction mixture is left to stand for 4 hours at room temperature. The methanol is then removed by vacuum distillation, then the residue is reacted.
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* ':' "* Ti!" .E /) F) with water and then extracted with chloride, i l E of methylene. The methylene chloride phase gives by
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concentration 26.9 g of residue which is chromatographed on # '..,! ! '=':, "?, (cf 140 g of neutral aluminum oxide (activity of degree 1 with ether as solvent. Dillution with ether gives the desired base with a yield of 21.6 g.
By reaction with maleic acid, the maleate is obtained which
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melts after recrystallization from dioxane-diisopropyl ether at 116-11? VS; the yield is 21.2 g of} \ t> 1 colorless crystals.
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C25H30N2. 444 (474.6) j ", /. J¯j Calculated: ai 73.39; 5: 7.23; N: 5.90%" "0 ',.; Found: C: 73.38; H: 7.44; N: 5.91%.
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EXAMPLE 14.
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N - (3 ', 4'-di, chlorophenyl-igopzpylamino) -propy-dihenylaraine 12.4 g of 1- (3', 4'-dichlophenyl) -acetone and 10.6 g of N- (3-am , nopropyl) -diphenylamine are dissolved in 60 mil of benzene and left to stand at room temperature for 20 hours. The residue obtained (22.2 g) after separation of the water from the reaction and removal of the benzine by distillation is dissolved in 200 ml of 90% isopropanol, line in reaction with 1.8 g of sodium borohydride and left to stand at 5 ° C for 4 hours.
The operation is then carried out as described in Example 13 and after evaporation of the chloride is obtained
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of methylene, 22.2 g of residue which are chromatographed I on 150 g of aluminum oxide n @@ tre (Deg activity using ether as solvent. The substance eluted with ether ( 15 g) is transformed into maleate by reacting
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tion with acid 1, alÉiq (īe, this maleate melting at 131-132aL after recrystallization from an acetone-diisopropyl ether mixture.
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C24N262C12. W4 29.5) Calculated: 0: 63.51; H: 5.72; the; 5.29; Cl: 13.40 'Found: C: 63.34; H: 5.88; IA: 5.31; Cl: 13.35.
EXAMPLE 1 5.
N-- (4 '-chlohnyl-i soropylamino) -.pxopy-diphenylam.ne In a manner analogous to example 1, 6.23 g of 1- (4 # -ohlonpltenyl) -acetone are reacted and 9 g of N- (3 "aminopropyl) -diphenylamine in 50 ml of benzene then the product of the condensation is reduced and treated in 100 ml of 80% dioxane with sodium borohydride. The residue with methylene chloride thus obtained ( about 15 g) is
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Chromiitographed on 120 g of neutral aluminum oxide (Stage I activator) with ether.
The base eluted using
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of ether (12.1 g) is converted into the hydrochloride by addition of ethereal hydrochloric acid, this hydrochloride melting at 169 ° C. after recrystallization from acetic ester; yield 12.2 g of colorless crystals.
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C24H27N2C1. HCl (415.4).
Calculated; Ci 69.39; Hot 6.79? Ni 6,? 4; 01: 17.07; y a1: 8, 54,. 1> "ill) Found: 0; 69.10; H: 7.05; Nui 6.69; Cl: 17.08;" É ';. ,, j, J,
Cl: 8.54%.
EXAMPLE 16 ..
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N-- (N t -3 ', 4' -di chl orophenyl-i s opropyl-N '-âthyl) ami: nopropy)',.
'diphenylamine .¯ bzz, 15 g of RT - (3', 4'-dichloxphenyl, sopropyl-amino) -propy Δ7-diphenylamine prepared as described in example 14 are dissolved in 100 ml of chloride methylene, reacted with 3.5 g of acetic anhydride and 7 g of pyridine,
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then it is left to stand for 2 hours at the temperature: n- biante.
The reaction mixture is reacted with water and, after 30 minutes, it is washed several times with 2n au2brique acid and then with water. The,
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residue obtained after drying over sodium sulfate and eli- I *. 4 üt 'mination of methylene chloride by distillation - the residue being constituted by the N'-acetyl compound of N-
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- (', 4'-dichlomphenyl-ieoprcpylaminp) .propy-diphenyl .o "1, Ù amino-is dissolved in 100 ml of absolute ether, added drop ,;' dropwise and while stirring to a suspension of 1.05 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of absolute ether and heated for 1 hour at reflux.
After decomposition of excess lithium aluminum hydride with 3ml of water
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the ethereal phase is separated and the latter is ar9née to sic-, III cited. 7.55 g of N - (N -3 ', 4 -diehlozaphé - ..: w; nyl-ieo ro 1-ri'-eth 1 -am3.no ro 1 p y under
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form of a colorless viscous oil.
CLAIMS.
1, - Diphenyl-aminoalkylamines of general formula I:
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in which R1 represents hydrogen or a lower alkyl radical, R2 and R represent hydrogen, halogens, lower alkyl, hydroxy, alkoxy, methylenedioxy or aralkoxy radicals and n is equal to 2 or 3 and their collars.
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2: "IV-Ô- (p .benzyloxyphenyl-isopropylamino) - propyl7diphenylamine and its salts.
3.- N - (3 ', 4-dimethoxyphenyl-isopropyl) rmethyx-' W amin -ethYi. 7-diPhenYiawine and its salts.
4.- N - phenylisopropyl-methylamino) -ethyl17-diphenylamine and its salts.
5.- Compounds, in substance, as described above, in particular in the examples.
6. - Pharmaceutical compositions containing, to. As an active ingredient, at least one compound according to any one of the preceding claims.
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