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nouveaux dériva xteroïdat.
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La prient, invention * tnlt à de no"eawc 44n"" gt6rgldog à action phar#acolo1qu..
Les oomposés sont des dérivé$ 44 1anarcsrnr et de J.'.and1'O.tène de tomul. générale 1
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dans laquelle
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11. It 1-""' " 1',p,'irltent ,818 B2e R3# lî4 - drtirents reprétintent 1 f! 46.
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cun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur aloenyle intérieur, hydroxy-alcoyie inférieur, ph6nyJ.alayi,d à radical -alcoy"- le inférieur ou un radical cyoloalcoyle mononucléaire contenant de U à 8 atomes de carbone (de préférence cyo1oh.xyl')J 1\1 et R2 en a aibl e ou Il et 1\4 enesmble, soit chacun, soit tous les deux pouvant former avec 1 atome d*aMte auxquels il* sont respectivement attaah6s un heterocyole saturé mononucléaire à ,,6 ou 7 atomes pouvant contenir un second atone d'ata, ce
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second atome d'azote pouvant porter un radical alcoyle inférieur,
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l'un au moins des groupements R1R2HJ"\.II et R,R4N. représentant un heterocyole saturé mononucléaire à 5, 6 ou 7 atomes) Tl' T2, T, représentant des atomes d'hydrogène, ou 5! et fi ensemble ou T2 et T 3 ensemble représentent une liaison simple le symbole T3 ou 11, respectivement représentent un atome d'hydrogène)
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ainsi que leurs sels d'addition avec les acides*
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Naturellement quand T2 représente un atome d'hydrogène celui-ci peut être en configuration au ou 91 de mime le groupe en
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position 3 du noyau stérolde peut être également en configuration
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0. ou .
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Le tome inférieur employé dans le présent texte signi- fie que le groupe auquel il s'applique ne contient pas plus de 6 atomes de carbone.
Corne exemple des-, radicaux entrant dans les définitions
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de Rxi Rx, B3 et ki4 on peut citer les radicaux aéthyle, éthyle, allyle, h1droxythyl., benzyle, cyclohexyle.
Co!1U:1e exeaple de radicaux hét1'OOlo11quel que peuvent représenter les groupements R &21:1\1 et R,1i.4N.., on peut citer les groupements pyrrolidino, pipéridino, p1ér4zino; H-mitnylp1p4ral1no et hexsaathy3.ëne,,ra,no.
Les composés de formule 1 possèdent d'intéressantes propriétés phamacologiques ce sont en particulier amoebicides et
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des stimulants centraux.
Les composés de formule X préférés sont ceux pour les-
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quels Ad NRÍ\2 et -NR)R4 sont des hétérocycles définis comme pré-
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cédeaaent spécialement des groupes pyrrolidine, pipéridinôt et hexÓlène1m1no.
Sont particulièrement intéressant! coma Mt0 bieide< les dipipéridino-3a, 17 androstanto5a dipipërid,no3i 7 androntant-5a di (haxamdthyènoimino)3ai, 17 Androst*n -5Q di (hoxaaéxhylneimino).3i 17 androstane-5 di(pyrrolidinyl-1t)-3o,o 17 androstant-50 di(pYrrol,idinyl.li)-3Ai 17p rdrotxne3ct et leurs sels d'addition avec les acides, le premier de o-o1 possédant une activité amoebic1de spécialement intéressante*
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Les composé, de formule 1 peuvent être préparés par
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amination réductive d'un groupe cétOne en position 3 ou 17 ou de groupes cétone en position 3 et 17 d'un dérivé androstàne ou androstène de formule
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(dans laquelle Ti, T2# T3 sont définis comme pr''d8#f4entJ X représente un atome d'oxygène, un radical amino Ri ou un radical
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hydroxy,
les symboles T représentant alors des atomes d'hydrogène et
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Xi un atome d'oxygène ou un groupe aaino NR3Et4, l'un au Moins des symboles X et X, représentant un atome d'oxygène, R.1 A2 Rj R4 étant
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définis comme ci-dessus) de façon à introduire sur le noyau
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stérolde au moins un des substituants Rl H2N et -UR 3h41 suivi si X représente un radical hydroxy et Tl T2 23 représentent des atomes d'laydbgàns dans le produit obtenu de la conversion de cet androstan ol-3 par les méthodes connues, en reste acide d'un ester rdectif convenable (par exemple en un atome d'halogène ou groupe mêthanesultonate ou p.
toluènaeultonate3 puis réaction de
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l'aster stérolde résultant avec une amine de formule uuRIP20 L'amination réduotive peut être faite par la réaction de Leuokart Wallach en utilisant de l'ammoniac ou une main@ HNR1Ra ou ENX3R4 ou son dérivé tormylé en présence d'acide fornique (R., R2, R, Ri étant défini comme précédemment)
Il est particulièrement indiqué que les etdroldes et les produits de départ soient choisis de telle façon qu'au moins l'une des positions en 3 ou 17 du stérolde résultant final porte un groupe hétérocyclique azoté défini comme précédemment
Il est avantageux de chauffer le stérolde cétonique de départ avec par exemple 8 équivalents d'acide formique et 8 à 10 équivalents de l'amine pendant 10 a 100 heures au reflux ou en tube scellé à 160-200 ,
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On peut encore effectuer l'amination réduotive par l'hy- drogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation convenable tel que l'oxyde de platine (Platine d'Adams) en présence d'ammoniac ou
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d'une amine HNhlR2 ou FiNIR.
On peut conduire l'aaination réductive en deux stades en faisant d'abord réagir le composé de formule II avec une amine se- condaire ANH1R ou HNR3X4 de façon à former une enaroine puis réduire cette examine par, par exemple, l'aoide fornique dans le benzène ou le borohydrure de sodium dans le méthanols Lorsque les groupements R1R2N"'" ou UBR,4 représentent un groupe amino primaire on peut on variante faire réagir le stérol de cétonique en 3 ou 17 de formule II avec l'hydroxylam1nl puis réduire l'oxime produit par le sodium et un alcool tel que l'étha- nol, par une hydrogénation catalytique ou par l'hydrure de lithium aluminium.
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Lorsque l'on a effectué l'amination réduotive d'un com- posé de formule II dans laquelle X représente un radical hydroxyle, Xl un atome d'oxygène et 1'1 T2 T 3 des atomes d'hydrogène il est nécessaire de convertir le radical hydroxyle, comme 11 l'a été dit plus haut, en un reste d'escer réactif convenable puis de faire réa-
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gir l'ester obtenu avec une amine HNR1R2' de préférence en chauffant.
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Le groupe hydroxyle peut être converti en un atome
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d'halogène ou groupe sat2anesu.t'anste ou toluène p. w1.tot. par les méthodes connues en soie On fait par exemple réagir le dériva androltan ol-3 avec un chlorure de p.toluenesulfonyle en présence de pyridine, on obtient un para toluène sulfonate en position 3 du
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noyau stérolde.
Les composés de formule 1 dans lesquels Ti et T2 enserale ou T2 et T3 tn8t'1Sbl. forment une simple liaison (o'e.t-b.-d1r. les androotene-4 ou 5) peuvent 4tre ensuite convertit en composés dans lesquels t T2# T3 sont des atomes 4'hYc1rol"t (o'ett-A-dlre les androstanes) par les méthodes connues en soi# par exuaple, par hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine dans des conditions convenables*
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L'expression "Méthodes connues en soi" utilisée dans le présent texte désigne les méthode. utilisées habituellment comme telles ou décrites dans la littérature chimique.
Quand on utilise les stéroïdes de formule I due des buts thérapeutiques tous forme de sels d'addition avec les acides il est bien évident que l'on n'emploi. pratiquement que ceux dont les anions sont relativement Inoffensifs pour l'organisme animal lorsqu' on l'emploie aux doses thérapeutiques et tel que l'effet bénéfique du composé n'est pas contrarié par les effets secondaires due à des unions. En pratique on n'envisage que les sels non toxiques.
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Comme sels d'addition on peut citer les hW,ohydrates (par exemple chlorhydrates)., phosphates$ nitrates., sulfates, oaléates, fuaarates, citrates, tartrates, méthanesulfonates, loéthionates, éthaned1lUltonates. On peut obtenir ces sels à partir des bases de torasule 1 par les méthodes connues en soi.
Les sels d'addition peuvent par exemple être obtenue en
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mélangeant le atérolde base avec une quantité équivalente d'un acide non toxique dans un solvant et en isolant le sel résultant par filtration après, si nécessaire, évaporation de tout ou partie du solvant* On peut les purifier par cristallisation ou toute autre méthode usuelle.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la
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limiter.
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X&\# 1\,-
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On chauffe en tube scellée 170 + 1010 pendant 16 heure* un aélange de 2,5 g d'androstan5a dione-3,17 de 7,5 c 3 de pipéri- dîne et 2*5 cm3 d'acide formique* On refroidit et verse dans de la soude diluée.
On isole la pertie solide par filtration, on la lave à
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l'eau et on la fait cristalliser successivement dans l'aeétone et l'acétate d'éthyle. On obtient le dipipéridino-30, 170 artdrostane- 5a tondant à 1'8-1608 (son chlorhydrate ne fond pas en dessous de 330 ) On évapore les liqaeurs mères et on chroutoaraph,1' le rl.1-' du sur alumines On obtient des dipipridino..3a, 17A androstane-5a fondant à b6..1b8 (son d1méane8ultonite fond Avec décomposition; à 242-2490) et le piperidino''3P androstan-5a ana..l7 fondant à 167-169*.
On prépare de la même façon les
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di (pyrrol3diny7.-1)-3, 170 6ndrosUn-5o fondant 1 1-136' (son chlorhydrate fond aU-dessus de 310*)
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di(pyrrolidinyl-l)-3a,, 17 androstane-5a fondant à 1$0-132 di (hexcunét.hyl&neimino -3y 170 dro8tane-5Q fondant à 102-104* di(méthyl-4 pipéra%inyl-l)-3, 17p androatane-5a fondant à 170-172' di(méthyl-4 pipérazinyl-l)-3o, 17p androstane-5a fondant à 193-19" :XEIPLE 2.- On chauffe au reflux à 1?'0 * 10* pendant 20 heures 5,0 1 d'androstân-5a dione-3,17, 10,0 cia3 d'acide formique et 30,0 cm3 de pyrrolidine, on refroidit et verse dans de la soude aqueuse diluée. On recueille par filtration le solide qui se sépare on le
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lave à l'eau et on le dissout dans de l'acide méthanesulfonique dilué.
On filtre la solution résultante et on 1'a:.C±l1n18., on re- cueille par filtration l'aminé qui se-sépare, on la lave à l'eau
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on la sèche et on la fait cristalliser dans l'acétate d'ethyle. On obtient le d. (pyrral,idinyl-1)-3S, 17p audroutanr3o fondant à 153-15810 (son chlorhydrate fond au-dessus de 320*) identique au produit pré- paré à l'exeaple 1.
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Après élimination du produit principal, le di(pyrrolidî. nyl-1) 3A 17p ndrostna.5a on évapore les liqueur* *bras et chromatographie le résidu sur alumine., On obtient le di (py rrolidinyl-1) - 3ci 17p androut-an-3 fondant à 151-154* non déprimé par un 4chan tillon préparé selon I*o exemples 1 et 8.
On obtient de la =%me façon les diipridino-3o, 17p *ndroatan¯5a fondant à 158 -160 dipipérid.now,3, 17P androutan-5a tondant à 165*166* identiques aux produits décrits dans 1'exemple le On chauffe au reflux (température du bain 16Ô-180") pen- dant 20 heures 20 g d'androsten-5 ol-3P one-17, 20 en) d'aoide for- mique à 93"100% et 60 cm3 de pyrrolidine. On refroidit et ajoute en agitant à 300 Cfa3 de soude aqueuse à 20%. On dilue la suspension
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résultante avec de l'eau et on la sépare des produits non basiques
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par dissolution dans une solution d'acide methaneaulfonique puis filtration.
On Isole la base de la solution acide par alcaliniaation
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avec un excès d'alcali, on la cristallise dans l'acétone et on
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obtient 2OeO6 g de (pyrrolldinyl-l)-17p andmoten-5 cl-JO fondant à 196-1980, Son chlorhydrate fond à 3X8-3U* et son acétate à 146-14800 On prépare de la mimo façon le pipdridlno-170 ndrosten-5 ol-3P fondant à 178-180* (son chlorhydrate fond à 286-2930).
On réduit 3p23 g de (pyrrolidinyl'-l)-17p ndrotten-5 01.. préparé précédemment dissous dans 1J4 oa3 d'acide acétique gla- oial, en présence d'oxyde de platine (0081 g) à 23' par l'hydrogène à une pression de 5 lcc/cnL2.
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Après réduction on filtre le mélange et on évapore le fil- trat sous pression réduite.
On alcalinise le résidu et on Isole par filtration la partie solide; on la lave et on la sèche* On hydrolyse et produit
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brut en le maintenant au reflux avec de la potassa éthanoliquo et on
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purifie l'aminé résultante par chromatogr&phie sur alumine et cristallisation d&ns l'acétate d'éthyle. On obtient le (pyrrolidinyl-
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l)-17p androstan-5a ol-3P fondant à 2d1,208.
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On prépare de la mené façon le pipéridlno 17p .n4ro.- sa Par oxydation de 19 <! de (pyrrolidinyl-1) androltan-sa ol-3P dans 60 ca3 d'acide acétique par une solution de 0,6 g d'anhydride chromique dans 20 co3 décidé Acétique et Oeµ em3 d'eau on obtient la (pyrrol,dinyl-l)-17 androotan-3a onc-3 qui après chromatographie sur alumine et cr1etal11ut1on dans l'l4oltat, d$dthyle fond à 180-182*.
On prépare de la même façon la p1pér1eS1no-17Jt sundroatan 5a one-3 fondant à lgt1,5 Le traitement de la (pyrrai41ny31 17 andro'tan-5a
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one-3 par la pyrrolidine et lucide formique donne le di(pyrroli-
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diny.-1).3, bzz androstan-5a fondant à 1S4"1$6' Identique au pro-
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duit des exemples 1 & 2. On obtient de la mène façon le
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d1(p1p'r11no-', 17 androsUn-5a fondant a. l58*lc0't - On chauffe au reflux à 160-1800 pendant 16 heures un mé- lange de bzz g d'andraatxnr5a olo one-17 de 2e5 cra3 d'acide fornique et 7,5 g de pipêridiné puis on verso dans un excée de soude à 20%. Il se sépare un solide que l'on recueille par filtra- tion, on le lave, on le sèche et on le fait cristalliser dans X 'acé- tone. On obtient le p1pér1d1no-17tJ androstan-5o 4,w3 fondant à 174-176'.
On prépare de la mêuie f&çon le (pyrrolidinyl-l)-17p ndrostan-5ci ol-3p fondant à 206-2090.
Ces amines sont converties respectivement en dip1pdr1d1- no-3±, 17 androsttne-5a et d.(Pyrralidizy.ï)-3, 170 androstan-5a
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corne décrit dans l'exemple 3.
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RXEMPLF Ij...
On chauffe en tube scellé à 1700 + 10 pendant 18 heures un Mélange de 2,' 5 C d'xndror :an-5a o1..3 one-17 de 2 an3 d'acide formique et 7,5 cin3 de pipdridines Le produit obtenu Isolé comme
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dana l'exeaple 4# et cristallisé dans l'acétone, est le pipéridino- j z androot&n-5a ol-30 que l'on converti en d,yip6ïdina-3 170 androot&n-5a coma décrit dans l'exemple On chauffe au reflux à 170* pendant 16 heures un mélange de 5 g d'androetm-30 dione 3jl7# 20 co3 d'acide fornique et 20 on? de pipéridint On refroidit et verte dans de l'eau.
On alcalinise 141 eolution et on l'extrait au benzène* On lave llextraitj on le sèche et on 1#ivaporop reprend à l'tfthtr et trait* par une solution d'acide chlorhydrlque dans lièthore Le chlorhydrate brut et dri*tal liée dans l* au en Ajoutant du chlorure de sodium puis reconverti en base et successivement Cristallisé dans l'éth4r de pétrole léger (fraction 80-100*) et ltacdtata d'éthyle* On obtient le piperidino- 3P anârost&n 5o one-17 fondant à 167-169*.
Les liqueurs mères aqueux
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ces de cristallisation du chlorhydrate donnent encore un produit
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basique dont on sépare par chromatographie sur alumine les dipipiri.* dino-3aà, 17p androst&no-5a fondant à 165-1660 et dipiperidino- 30, 17p androst&n-5 fondant à 158-1600# On chauffe au reflux à 1706 pendant 22 heurts 0#8 a de pipirtdino-3P andrartan-5a ont 17 1$0 =3 d'acide fornique et 310 cn3 de pyrrolidine. On obtient une base que l'on isole comme décrit dans 1#exemple 1 cristallise dans l'acétate d'éthyle et qui est le pipéridlno¯30 (pyrrolidlnyl-1) 17P and roi tan- 5 a fondant à 168.170*.
On obtient de la mbm4 façon en employant les intermddiai- ree Approprier le dia4thylamino-30 (pyrrolidinyl-l)-17p Mdroettne- Sa fondant à 80-1'.
±K&ffîJiK.2s.* On traite une solution de 1 g de (pyrroltdUW1-1)-11$ androeUn-5a ol-'3P (préparée comae à l'exemple 4) dans 10 ca3 de pyridine sèche par 1 g de chlorure de ptolubnésultonyiet On laisse
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reposer une nuit., dilue avec de l'eau et alcalinité la solution avec de la coude. On obtient un produit solide que l'on lave et
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fait cristalliser dans le methanol on obtient le tosylate-) fondant
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à 140-1430, On mélange 250 mg du totylate prêchent et 2 ='de pyrrolidine et chauffe à 100* au reflux pendant 24 heures. On dilue à IPeau, alcalinise et filtre. On obtient un produit basique qui lavé à l'eau et cr1st.111é dans l'Aoétat. d'éthyle purifia donne le di (pYrro,xdinyl-l 3, 17P &ndro8t&n- fondant à 1t,83,0e.
On convertit le piperidino-17p androntan-50 ol-3p (pré-
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paré comme à l'exemple 4) en toaylate fondant à 146-148* puis, par
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traitement avec la pipéridine en dipiplridino 3û 170 Andro.tan-50 fondant à 1661689 identique au produit préparé aux exemples 1 et 2 ou par la cyol",,exylsI1\1no en c)'cloh'X116Idno-,a pipéridino-170 androatan-.5a fondant à 114-115*' mLEj- On agite une solution de 5 g d'draston. dont-3,,17 et de lt5 ca3 de pyrrolidine redietillée dans 100 cor d'méthanol (distillé en présence de Nickel Kaney) avec de 1 'hydrogène en pré- sence de palladium sur charbon (prépara à partir de 190 ag de chlo-
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rure de palladium et 900 mg de charbon lavé à l'acide). La quantité
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d'hydrogène absorbé est de 830 cm3# On filtre la solution, on 1#èva-
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pore et fait cristalliser le résidu dans le atethenol.
On obtient l* (pyrï'olidinyl'-l)-3 andr08ta.n"5 one 17 fondât à 179"180* (son chlorhydrate fond au-dessus de 2956), Par 4v4poratJ.on des liqueur.
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zéros et chromatographie du résidu sur alumine active on obtient
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une quantité suppll.:1entl.ire de l'haine et du (pyrrolidinyl-l)-3o &ndrottM"5a ont-17 fondant à 11.8.1..
On chauffe &u reflux à 1?0. t 104 pendant 16 heures un mélange de 0,5 g de cette (pyrrolidlnyl-l)*3 androst&n-3# ont-17j 105 g de pyrrolidine et Oj5 ca3 décide formique. On refroidit et verte dans de la soude diluée. On filtre le solide qui se s4p*ref on le lava 11 l'eau et on le cristallise dans 1$acétonet On obtient 1* dj (?yrrolidinyl-l)-3>170 &n41'O.tan.5 fondant à 120-121% 5.
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W.1#"E 2.. -
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On dissout dans 45 cm3 ds , cyolohexanone distillée et 355 cm3 de toluène anhydre Sj$6 g de (pyrrolidinyl-l)-17J5 androuten -5 ol"3p et l'on distille 100 om3 du toluène k travers une colonne à fractionner courte. On ajoute une solution d'isopropoxyde d'alu- minium (3,10 g fraîchement distillé) dans 89 cm3 de toluène anhydre et on distille lentement la solution en 2 heures et demie en faisant passer encore 1,33 1 de toluène sec pour remplacer celui qui dis-
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tille. )près une demi-heure supplémenttire on .ntra1ne la solution à la vapeur, alcalinise et extrait .au chloroto."':. On lave et sèche l'extrait chloroforaique et on fait bouillir le résidu pendant 2 minutes avec 100 cl3 de méthanol et 10 cm3 de pyrrolidium. On re- froidit et filtre.
On obtient 5,3 g de (pyrrolidinyl. ,).1 androsten-4 one-3 pyrrolidine enamine fondant à 158-164't On agite une suspension de 1 g de cette (pYrxolidinyi. 1)- ' 17A ,sndroaten-h one-3 pyrrolidine enamine dans 50 cm3 de méthanol tandis qu'on ajoute lentement en 4 heures 1,0 g de borohydrure de sodium puis on verse dans de l'acide dilué. On filtre la solution, on l'alcalinise et on l'extrait par le benzène On lave et sèche l'extrait et on l'évaporé.
La cristallisation du résidu dans l'acé- '
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tate d'éthyle donne le di(pyrrolldinyl-l)-3 170 androsten< 5 fondant à 179-180 dont le dichlorhydrfete fond à 3000# EXEMPLE 11.-
On agite à température ambiante pendant 6 heuresune
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solution de 0,7 g de di (Pyxro.3dinyl-1)-3, 17P androsten-5 (préparé . comme à l'exemple 10) dans 10 cm3 d'acide acétique contenant 0,2 g d'oxyde de platine en présence d'hydrogène à pression atmosphérique.
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La quantité d'hydrogène tb sorbe est de 80 jazz. On filtre la solu- tion, on l'évapore et on alcalinise la solution aqueuse du résidu.
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Le résidu solide recristal11sé dans l'acétate d'éthyle puis purifié par chromatographie sur Alumine active donne le di(pyrrolidinyl-l)-3 17P &ndrostan-5a fondant à lµ6-160* non dé- primé par un échantillon préparé selon l'exemple 1.
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14tJ.z... - On Agite une solution de 1 g d'&ndrostan-5û d1one-',17 \
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dans 70 em3 d'éthanol et 0,33 am3 de pyrrolidine et 0#µ g d palla- dium sur charbon en présence d'hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'à ce que La quantité absorbée soit de 80 cm3.
Le produit basique, isolé comme d'habitude est ohromato-
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graphié surduaine activée donnant la (p)'l'ro11d1n)tl-l)-Ja androitan.
5a one-l? tondant à 146-148 et la (pyrralid.inyll)3 androutan-5a one-17 fondant à 162-163 .
On chauffe au reflux un mélange de 0,5 g de (pyrrolidi-
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nyl-l)-3a androstan-5a one-17 1,3 em3 de pyrrolidine et 015 em3 d'acide formique au reflux à 170. t 10 pendant 8 heures* Le pro- duit basique isolé comme dans l'exemple 1 est cristallisé dans l'acétone. On obtient le di (pyrrolidinyl-1) -3o, lez androstan-5a fondant à 150-153 non déprimé par un échantillon préparé selon l'exemple 7.
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On convertit de la même façon la (pyrrolidinyl-l)-3P androutan-5a one-17 en di-pyrrolidinyl-1) androstan-5a., EXEMPLE 13.
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On chauffe en tube scellé à 180. + - 10. pendant 16 heures un mélange de 0, g d'androstan-5p dione.3,l'i, 3 cm3 de pyrrolidine et 1 cm3 d'acide formique. On refroidit et verse dans de la soude diluée. On fait cristalliser dans l'acétone le produit solide obte-
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nu. On obtient le di(pyrrol3,dinyl-1)-3,17 >androstan-5Ë fondant à 122-124* déprimé en dessous de 100 par la diamine isomère fondant
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à 120-121 ,' décrite dans l'exemple 9.
EXEMPLE 14,-
On maintient au reflux pendant 18 heures, 6,0 g d'andro-
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.tan-5 ol-30 one-17, 10 em3 d'acide formique et 10 om3 de N,N- d3mêthylformamide et verse la solution dans de la soude à 20%. On filtre le solide obtenu et on le recristallise dans l'acétate d'éthy. le. On obtient le dîméthylamino-170 androstan-5 ol-3p fondant à 205-2070* Par conversion en tosylate (fondant à 151-15511) et réac- tion avec la pyrrolidine selon la méthode de l'exemple 7 on obtient le diméthylamino¯17P (pyrrolidiny:.-1)a anârostan-5a fondant à 170-174 .
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f,'iP.u.,.1-' On u1nUent au reflux pendant 16 heures 40 g de p. tolutt'
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ne sultanat. d'Andro.tan-50 yl-33 one-17 avec 130 ea3 de pipéridi- na.
On concentre la solution diluée à l'eau et &oid1ri. , l'acide acétique* On élimine par filtration le produit non basique puis
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alcalinise le filtrat avec de la eoude a ?0% en poids, On fait recristalliser la base dans l'acétone Aqueux et on obtient la piprridino-3a androstan 5a one-17 fondant à 143,5e* 146, â*. Par réaction avec la p1p'r1d1n. et zoïde formique selon la méthode de l'exemple 1 on obtient le dipipérldino-3a, 17p #androstan-Ja ldanti-0 que au produit décrit dans l'exemple 6,
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LZIZZLL IL- On maintient au reflux pendant 1 heure et demi*# 308 de pip<ridino''3P androstan-5o one-17 iprépord commet Ji.*<x<Mp3.< 6) 4an. 7 cm3 d'dthanol avec 3,8 g de chlorhydrate d'h)'droX11wn. et 3j8 g d'acétate de sodium@ On dissout dans 25 c 3 d'eau et on obtient l'oxl#e-17 correspondant* fondant à 481* (des.).
On dissout 3,5 g de cette oxime dans 75 cm) d'ethoxy-2 éthanol et on la traite par 17,5 g de sodium métal au reflux* Lors- que tout le sodium est dissous on dilue avec 500 cm3 de méthanol, refroidit et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On élimine par filtration le chlorure de sodium forme et évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans l'eau puis clarifie et
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Alcalinité la solution avec de la soude à $0% en poids puis on extrait au benzène' On concentre les extraits et on les traite par
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de l'acide chlorhydrique ethere. On filtre le sol formé et on le recristallise dans un mélange de méthanol acétone et éthers On ob- tient le chlorhydrate dtmino-17# pipéridino-3p andxoatru- ne fondant pas en dessous de 300 .
On maintient au reflux pendant 20 heures un mélange de
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1,5 g d'androsten-4 dlone-3,17, z cm3 de pyrrolidine et 1, x cm3 d'acide formique puis on évapore à petit volume. On traite le rialdu à l'eau on l'acidifie par de l'acide m4th=esultonique puis
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filtre. On alcalinise le filtrat et recueille le produit solide*
Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient le di(pyrro- lidinyl-l)-3,17p Androsten-4 fondant à 155-157 .
EXEMPLE 18. -
On traite une solution de 15 g de (phyrrolidinyl-1)-17ss androsten-4 one-3 pyrrolidine enamine (préparé comme à l'exemple 10) dans 100 cm3 de benzène anhydre, agite et maintient au reflux pen- dant 1 heure. On évapore le benzène, dissout le résidu dans l'eau et alcalinité la solution. @n base libérée est extraite au ohloro. forme, le produit isolé par évaporation des extraits et cristalli- sé dans l'éthanol. On obtient le dipyrrolidinyl-1 androsten-4 fondant à 157-159 identique au produit prépare comme dans l'exemple 18. Ce chlorhydrate fond au-dessus de 300 .
Les composés décrits présentant des propriétés pharmaco- logiques intéressantes peuvent être utilités comme médicaments. On peut donc les utiliser pour la préparation de compositions pharma- ceutiques qui comme telles font partie de l'invention.
Ces compositions comprennent comme produit actif au moins un dérivé stéroïde formule I soit tel quel soit sous sa forme de sel d'addition avec les acides non toxiques en association avec un véhicule pharmaceutique. Les compositions pour voie orale ou paren- térale sont spécialement visées par l'invention. Pratiquement les composés de la présente invention sont plus généralement administrés par voie orale, de sorte que de telles compositions sont considérées comme préférentielles.
Les compositions pour administration par voie orale peu- vent être mises tous toutes formes pharmaceutiques usuelles en par- ticulier tablettes, comprimés, pilules, poudres dispersables, granu- lés.
Ces préparations préparées comme d'habitude comprennent généralement un ou plusieurs composés actifs en mélange avec au moins un diluant inerte tel que carbonate de calcium, aidons, acide alginique, lactose. Ces compositions peuvent naturellement compren- dre des produits autres que les diluants inertes tels que des agents lubrifiants par exemple le stéarate de magnésie.
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Les compositions pour administration orale peuvent éga- lement être présentes sous forme liquide telles que les émulsions, solutions* suspensions, sirops et élixirs, acceptables pharmaceuti- quement et qui contiennent des diluants utilisés habituellement tels que l'eau ou l'huile de paraffine Evidemment ces Compositions peuvent comprendre également des adjuvants tels qu'agents mouillants ou dispersants, édulcorants et aromatisants
Les compositions pour administration orale selon l'in- vention comprennent également les capsules ou cachets d'un matériau absorbable tel que la gélatine;
ces capsules ou cachet. peuvent contenir un ou plusieurs produits actifs avec ou sans Addition de diluants ou d'excipients.
Les préparations selon l'invention comprennent également les compositions pour administration parentérale sous forme de solu- tions ou suspensions stériles dans un milieu aqueux ou non aqueux.
Comme exemple de milieu non aqueux on peut citer le propylène glycol le polyéthylène glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive ou des esters organiques injectables tel que l'olétate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir des Adjuvants tels qu'agents mouillants, émulsionnants ou dispersants.
Ces compositions peuvent être stérilisées par exemple par filtration sur filtre retenant les bactéries, par incorporation à la solution d'agents stérilisante par irradiation ou par chauffage. On peut les préparer sous forme de composition stérile solide que l'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable*
Le pourcentage des produits actifs dans les compositions selon l'invention peut varier, à condition seulement que leur pro- portion soit telle qu'une dose convenable puisse être administrée normalement. Naturellement on peut Administrer plusieurs doses uni- taires, même sous différentes formes, au même moment.
En général les préparations selon l'invention contiennent de 0,01 à 10% en poids de produit actif dans le cas des préparations liquides, et de 1 à 90% pour les préparations solides.
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Les extzples suivants illustrent une eoapoaition selon 1'invention.
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UW.9 AM-
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<tb> Solution <SEP> injectable
<tb>
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d1l11éthan.sultonat8 de 4121pédd1no-'a, 170 androltan-fo 'l 0 g eau distillée Q$8#poto i6oo ca3
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On dissout le cU,m4t.han.aultonat. dans 1"&\& distîlliè.
On filtre la solution et on remplit de$ ampoulée que l'on stérilise à l'autoclave.
EXEMPLE B. -
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<tb> Comprimés
<tb>
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diméthanesulfonate de d1p1pér1d1no-)a,17p androitan-5 10 os
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<tb> lactose <SEP> 49,5 <SEP> mg
<tb>
<tb> amidon <SEP> 20 <SEP> 1It&
<tb>
<tb> dextrine <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
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stéarate de magndwiua OJ5 mg pour un oopr1m4 de 100,0 Mg On mélange intimement le chlorhydrate, le lactose, l'amidon et la dextrine et l'on passe le mélange au tamis Tyler de
60. On ajoute le stéarate de magnésium, on granule le mélange puis comprime le granulé pour former des comprimés de 100 mg.
On peut employer tout Autre dérivé de formuleI ou tout autre sel de ces produits de façon analogue pour réaliser de sem- blables formulations.