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nouveaux dériva xteroïdat.
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La prient, invention * tnlt à de no"eawc 44n"" gt6rgldog à action phar#acolo1qu..
Les oomposés sont des dérivé$ 44 1anarcsrnr et de J.'.and1'O.tène de tomul. générale 1
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dans laquelle
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11. It 1-""' " 1',p,'irltent ,818 B2e R3# lî4 - drtirents reprétintent 1 f! 46.
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cun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur aloenyle intérieur, hydroxy-alcoyie inférieur, ph6nyJ.alayi,d à radical -alcoy"- le inférieur ou un radical cyoloalcoyle mononucléaire contenant de U à 8 atomes de carbone (de préférence cyo1oh.xyl')J 1\1 et R2 en a aibl e ou Il et 1\4 enesmble, soit chacun, soit tous les deux pouvant former avec 1 atome d*aMte auxquels il* sont respectivement attaah6s un heterocyole saturé mononucléaire à ,,6 ou 7 atomes pouvant contenir un second atone d'ata, ce
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second atome d'azote pouvant porter un radical alcoyle inférieur,
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l'un au moins des groupements R1R2HJ"\.II et R,R4N. représentant un heterocyole saturé mononucléaire à 5, 6 ou 7 atomes) Tl' T2, T, représentant des atomes d'hydrogène, ou 5! et fi ensemble ou T2 et T 3 ensemble représentent une liaison simple le symbole T3 ou 11, respectivement représentent un atome d'hydrogène)
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ainsi que leurs sels d'addition avec les acides*
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Naturellement quand T2 représente un atome d'hydrogène celui-ci peut être en configuration au ou 91 de mime le groupe en
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position 3 du noyau stérolde peut être également en configuration
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0. ou .
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Le tome inférieur employé dans le présent texte signi- fie que le groupe auquel il s'applique ne contient pas plus de 6 atomes de carbone.
Corne exemple des-, radicaux entrant dans les définitions
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de Rxi Rx, B3 et ki4 on peut citer les radicaux aéthyle, éthyle, allyle, h1droxythyl., benzyle, cyclohexyle.
Co!1U:1e exeaple de radicaux hét1'OOlo11quel que peuvent représenter les groupements R &21:1\1 et R,1i.4N.., on peut citer les groupements pyrrolidino, pipéridino, p1ér4zino; H-mitnylp1p4ral1no et hexsaathy3.ëne,,ra,no.
Les composés de formule 1 possèdent d'intéressantes propriétés phamacologiques ce sont en particulier amoebicides et
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des stimulants centraux.
Les composés de formule X préférés sont ceux pour les-
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quels Ad NRÍ\2 et -NR)R4 sont des hétérocycles définis comme pré-
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cédeaaent spécialement des groupes pyrrolidine, pipéridinôt et hexÓlène1m1no.
Sont particulièrement intéressant! coma Mt0 bieide< les dipipéridino-3a, 17 androstanto5a dipipërid,no3i 7 androntant-5a di (haxamdthyènoimino)3ai, 17 Androst*n -5Q di (hoxaaéxhylneimino).3i 17 androstane-5 di(pyrrolidinyl-1t)-3o,o 17 androstant-50 di(pYrrol,idinyl.li)-3Ai 17p rdrotxne3ct et leurs sels d'addition avec les acides, le premier de o-o1 possédant une activité amoebic1de spécialement intéressante*
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Les composé, de formule 1 peuvent être préparés par
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amination réductive d'un groupe cétOne en position 3 ou 17 ou de groupes cétone en position 3 et 17 d'un dérivé androstàne ou androstène de formule
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(dans laquelle Ti, T2# T3 sont définis comme pr''d8#f4entJ X représente un atome d'oxygène, un radical amino Ri ou un radical
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hydroxy,
les symboles T représentant alors des atomes d'hydrogène et
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Xi un atome d'oxygène ou un groupe aaino NR3Et4, l'un au Moins des symboles X et X, représentant un atome d'oxygène, R.1 A2 Rj R4 étant
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définis comme ci-dessus) de façon à introduire sur le noyau
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stérolde au moins un des substituants Rl H2N et -UR 3h41 suivi si X représente un radical hydroxy et Tl T2 23 représentent des atomes d'laydbgàns dans le produit obtenu de la conversion de cet androstan ol-3 par les méthodes connues, en reste acide d'un ester rdectif convenable (par exemple en un atome d'halogène ou groupe mêthanesultonate ou p.
toluènaeultonate3 puis réaction de
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l'aster stérolde résultant avec une amine de formule uuRIP20 L'amination réduotive peut être faite par la réaction de Leuokart Wallach en utilisant de l'ammoniac ou une main@ HNR1Ra ou ENX3R4 ou son dérivé tormylé en présence d'acide fornique (R., R2, R, Ri étant défini comme précédemment)
Il est particulièrement indiqué que les etdroldes et les produits de départ soient choisis de telle façon qu'au moins l'une des positions en 3 ou 17 du stérolde résultant final porte un groupe hétérocyclique azoté défini comme précédemment
Il est avantageux de chauffer le stérolde cétonique de départ avec par exemple 8 équivalents d'acide formique et 8 à 10 équivalents de l'amine pendant 10 a 100 heures au reflux ou en tube scellé à 160-200 ,
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On peut encore effectuer l'amination réduotive par l'hy- drogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation convenable tel que l'oxyde de platine (Platine d'Adams) en présence d'ammoniac ou
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d'une amine HNhlR2 ou FiNIR.
On peut conduire l'aaination réductive en deux stades en faisant d'abord réagir le composé de formule II avec une amine se- condaire ANH1R ou HNR3X4 de façon à former une enaroine puis réduire cette examine par, par exemple, l'aoide fornique dans le benzène ou le borohydrure de sodium dans le méthanols Lorsque les groupements R1R2N"'" ou UBR,4 représentent un groupe amino primaire on peut on variante faire réagir le stérol de cétonique en 3 ou 17 de formule II avec l'hydroxylam1nl puis réduire l'oxime produit par le sodium et un alcool tel que l'étha- nol, par une hydrogénation catalytique ou par l'hydrure de lithium aluminium.
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Lorsque l'on a effectué l'amination réduotive d'un com- posé de formule II dans laquelle X représente un radical hydroxyle, Xl un atome d'oxygène et 1'1 T2 T 3 des atomes d'hydrogène il est nécessaire de convertir le radical hydroxyle, comme 11 l'a été dit plus haut, en un reste d'escer réactif convenable puis de faire réa-
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gir l'ester obtenu avec une amine HNR1R2' de préférence en chauffant.
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Le groupe hydroxyle peut être converti en un atome
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d'halogène ou groupe sat2anesu.t'anste ou toluène p. w1.tot. par les méthodes connues en soie On fait par exemple réagir le dériva androltan ol-3 avec un chlorure de p.toluenesulfonyle en présence de pyridine, on obtient un para toluène sulfonate en position 3 du
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noyau stérolde.
Les composés de formule 1 dans lesquels Ti et T2 enserale ou T2 et T3 tn8t'1Sbl. forment une simple liaison (o'e.t-b.-d1r. les androotene-4 ou 5) peuvent 4tre ensuite convertit en composés dans lesquels t T2# T3 sont des atomes 4'hYc1rol"t (o'ett-A-dlre les androstanes) par les méthodes connues en soi# par exuaple, par hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine dans des conditions convenables*
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L'expression "Méthodes connues en soi" utilisée dans le présent texte désigne les méthode. utilisées habituellment comme telles ou décrites dans la littérature chimique.
Quand on utilise les stéroïdes de formule I due des buts thérapeutiques tous forme de sels d'addition avec les acides il est bien évident que l'on n'emploi. pratiquement que ceux dont les anions sont relativement Inoffensifs pour l'organisme animal lorsqu' on l'emploie aux doses thérapeutiques et tel que l'effet bénéfique du composé n'est pas contrarié par les effets secondaires due à des unions. En pratique on n'envisage que les sels non toxiques.
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Comme sels d'addition on peut citer les hW,ohydrates (par exemple chlorhydrates)., phosphates$ nitrates., sulfates, oaléates, fuaarates, citrates, tartrates, méthanesulfonates, loéthionates, éthaned1lUltonates. On peut obtenir ces sels à partir des bases de torasule 1 par les méthodes connues en soi.
Les sels d'addition peuvent par exemple être obtenue en
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mélangeant le atérolde base avec une quantité équivalente d'un acide non toxique dans un solvant et en isolant le sel résultant par filtration après, si nécessaire, évaporation de tout ou partie du solvant* On peut les purifier par cristallisation ou toute autre méthode usuelle.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la
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limiter.
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X&\# 1\,-
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On chauffe en tube scellée 170 + 1010 pendant 16 heure* un aélange de 2,5 g d'androstan5a dione-3,17 de 7,5 c 3 de pipéri- dîne et 2*5 cm3 d'acide formique* On refroidit et verse dans de la soude diluée.
On isole la pertie solide par filtration, on la lave à
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l'eau et on la fait cristalliser successivement dans l'aeétone et l'acétate d'éthyle. On obtient le dipipéridino-30, 170 artdrostane- 5a tondant à 1'8-1608 (son chlorhydrate ne fond pas en dessous de 330 ) On évapore les liqaeurs mères et on chroutoaraph,1' le rl.1-' du sur alumines On obtient des dipipridino..3a, 17A androstane-5a fondant à b6..1b8 (son d1méane8ultonite fond Avec décomposition; à 242-2490) et le piperidino''3P androstan-5a ana..l7 fondant à 167-169*.
On prépare de la même façon les
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di (pyrrol3diny7.-1)-3, 170 6ndrosUn-5o fondant 1 1-136' (son chlorhydrate fond aU-dessus de 310*)
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di(pyrrolidinyl-l)-3a,, 17 androstane-5a fondant à 1$0-132 di (hexcunét.hyl&neimino -3y 170 dro8tane-5Q fondant à 102-104* di(méthyl-4 pipéra%inyl-l)-3, 17p androatane-5a fondant à 170-172' di(méthyl-4 pipérazinyl-l)-3o, 17p androstane-5a fondant à 193-19" :XEIPLE 2.- On chauffe au reflux à 1?'0 * 10* pendant 20 heures 5,0 1 d'androstân-5a dione-3,17, 10,0 cia3 d'acide formique et 30,0 cm3 de pyrrolidine, on refroidit et verse dans de la soude aqueuse diluée. On recueille par filtration le solide qui se sépare on le
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lave à l'eau et on le dissout dans de l'acide méthanesulfonique dilué.
On filtre la solution résultante et on 1'a:.C±l1n18., on re- cueille par filtration l'aminé qui se-sépare, on la lave à l'eau
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on la sèche et on la fait cristalliser dans l'acétate d'ethyle. On obtient le d. (pyrral,idinyl-1)-3S, 17p audroutanr3o fondant à 153-15810 (son chlorhydrate fond au-dessus de 320*) identique au produit pré- paré à l'exeaple 1.
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Après élimination du produit principal, le di(pyrrolidî. nyl-1) 3A 17p ndrostna.5a on évapore les liqueur* *bras et chromatographie le résidu sur alumine., On obtient le di (py rrolidinyl-1) - 3ci 17p androut-an-3 fondant à 151-154* non déprimé par un 4chan tillon préparé selon I*o exemples 1 et 8.
On obtient de la =%me façon les diipridino-3o, 17p *ndroatan¯5a fondant à 158 -160 dipipérid.now,3, 17P androutan-5a tondant à 165*166* identiques aux produits décrits dans 1'exemple le On chauffe au reflux (température du bain 16Ô-180") pen- dant 20 heures 20 g d'androsten-5 ol-3P one-17, 20 en) d'aoide for- mique à 93"100% et 60 cm3 de pyrrolidine. On refroidit et ajoute en agitant à 300 Cfa3 de soude aqueuse à 20%. On dilue la suspension
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résultante avec de l'eau et on la sépare des produits non basiques
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par dissolution dans une solution d'acide methaneaulfonique puis filtration.
On Isole la base de la solution acide par alcaliniaation
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avec un excès d'alcali, on la cristallise dans l'acétone et on
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obtient 2OeO6 g de (pyrrolldinyl-l)-17p andmoten-5 cl-JO fondant à 196-1980, Son chlorhydrate fond à 3X8-3U* et son acétate à 146-14800 On prépare de la mimo façon le pipdridlno-170 ndrosten-5 ol-3P fondant à 178-180* (son chlorhydrate fond à 286-2930).
On réduit 3p23 g de (pyrrolidinyl'-l)-17p ndrotten-5 01.. préparé précédemment dissous dans 1J4 oa3 d'acide acétique gla- oial, en présence d'oxyde de platine (0081 g) à 23' par l'hydrogène à une pression de 5 lcc/cnL2.
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Après réduction on filtre le mélange et on évapore le fil- trat sous pression réduite.
On alcalinise le résidu et on Isole par filtration la partie solide; on la lave et on la sèche* On hydrolyse et produit
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brut en le maintenant au reflux avec de la potassa éthanoliquo et on
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purifie l'aminé résultante par chromatogr&phie sur alumine et cristallisation d&ns l'acétate d'éthyle. On obtient le (pyrrolidinyl-
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l)-17p androstan-5a ol-3P fondant à 2d1,208.
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On prépare de la mené façon le pipéridlno 17p .n4ro.- sa Par oxydation de 19 <! de (pyrrolidinyl-1) androltan-sa ol-3P dans 60 ca3 d'acide acétique par une solution de 0,6 g d'anhydride chromique dans 20 co3 décidé Acétique et Oeµ em3 d'eau on obtient la (pyrrol,dinyl-l)-17 androotan-3a onc-3 qui après chromatographie sur alumine et cr1etal11ut1on dans l'l4oltat, d$dthyle fond à 180-182*.
On prépare de la même façon la p1pér1eS1no-17Jt sundroatan 5a one-3 fondant à lgt1,5 Le traitement de la (pyrrai41ny31 17 andro'tan-5a
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one-3 par la pyrrolidine et lucide formique donne le di(pyrroli-
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diny.-1).3, bzz androstan-5a fondant à 1S4"1$6' Identique au pro-
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duit des exemples 1 & 2. On obtient de la mène façon le
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d1(p1p'r11no-', 17 androsUn-5a fondant a. l58*lc0't - On chauffe au reflux à 160-1800 pendant 16 heures un mé- lange de bzz g d'andraatxnr5a olo one-17 de 2e5 cra3 d'acide fornique et 7,5 g de pipêridiné puis on verso dans un excée de soude à 20%. Il se sépare un solide que l'on recueille par filtra- tion, on le lave, on le sèche et on le fait cristalliser dans X 'acé- tone. On obtient le p1pér1d1no-17tJ androstan-5o 4,w3 fondant à 174-176'.
On prépare de la mêuie f&çon le (pyrrolidinyl-l)-17p ndrostan-5ci ol-3p fondant à 206-2090.
Ces amines sont converties respectivement en dip1pdr1d1- no-3±, 17 androsttne-5a et d.(Pyrralidizy.ï)-3, 170 androstan-5a
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corne décrit dans l'exemple 3.
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RXEMPLF Ij...
On chauffe en tube scellé à 1700 + 10 pendant 18 heures un Mélange de 2,' 5 C d'xndror :an-5a o1..3 one-17 de 2 an3 d'acide formique et 7,5 cin3 de pipdridines Le produit obtenu Isolé comme
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dana l'exeaple 4# et cristallisé dans l'acétone, est le pipéridino- j z androot&n-5a ol-30 que l'on converti en d,yip6ïdina-3 170 androot&n-5a coma décrit dans l'exemple On chauffe au reflux à 170* pendant 16 heures un mélange de 5 g d'androetm-30 dione 3jl7# 20 co3 d'acide fornique et 20 on? de pipéridint On refroidit et verte dans de l'eau.
On alcalinise 141 eolution et on l'extrait au benzène* On lave llextraitj on le sèche et on 1#ivaporop reprend à l'tfthtr et trait* par une solution d'acide chlorhydrlque dans lièthore Le chlorhydrate brut et dri*tal liée dans l* au en Ajoutant du chlorure de sodium puis reconverti en base et successivement Cristallisé dans l'éth4r de pétrole léger (fraction 80-100*) et ltacdtata d'éthyle* On obtient le piperidino- 3P anârost&n 5o one-17 fondant à 167-169*.
Les liqueurs mères aqueux
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ces de cristallisation du chlorhydrate donnent encore un produit
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basique dont on sépare par chromatographie sur alumine les dipipiri.* dino-3aà, 17p androst&no-5a fondant à 165-1660 et dipiperidino- 30, 17p androst&n-5 fondant à 158-1600# On chauffe au reflux à 1706 pendant 22 heurts 0#8 a de pipirtdino-3P andrartan-5a ont 17 1$0 =3 d'acide fornique et 310 cn3 de pyrrolidine. On obtient une base que l'on isole comme décrit dans 1#exemple 1 cristallise dans l'acétate d'éthyle et qui est le pipéridlno¯30 (pyrrolidlnyl-1) 17P and roi tan- 5 a fondant à 168.170*.
On obtient de la mbm4 façon en employant les intermddiai- ree Approprier le dia4thylamino-30 (pyrrolidinyl-l)-17p Mdroettne- Sa fondant à 80-1'.
±K&ffîJiK.2s.* On traite une solution de 1 g de (pyrroltdUW1-1)-11$ androeUn-5a ol-'3P (préparée comae à l'exemple 4) dans 10 ca3 de pyridine sèche par 1 g de chlorure de ptolubnésultonyiet On laisse
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reposer une nuit., dilue avec de l'eau et alcalinité la solution avec de la coude. On obtient un produit solide que l'on lave et
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fait cristalliser dans le methanol on obtient le tosylate-) fondant
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à 140-1430, On mélange 250 mg du totylate prêchent et 2 ='de pyrrolidine et chauffe à 100* au reflux pendant 24 heures. On dilue à IPeau, alcalinise et filtre. On obtient un produit basique qui lavé à l'eau et cr1st.111é dans l'Aoétat. d'éthyle purifia donne le di (pYrro,xdinyl-l 3, 17P &ndro8t&n- fondant à 1t,83,0e.
On convertit le piperidino-17p androntan-50 ol-3p (pré-
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paré comme à l'exemple 4) en toaylate fondant à 146-148* puis, par
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traitement avec la pipéridine en dipiplridino 3û 170 Andro.tan-50 fondant à 1661689 identique au produit préparé aux exemples 1 et 2 ou par la cyol",,exylsI1\1no en c)'cloh'X116Idno-,a pipéridino-170 androatan-.5a fondant à 114-115*' mLEj- On agite une solution de 5 g d'draston. dont-3,,17 et de lt5 ca3 de pyrrolidine redietillée dans 100 cor d'méthanol (distillé en présence de Nickel Kaney) avec de 1 'hydrogène en pré- sence de palladium sur charbon (prépara à partir de 190 ag de chlo-
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rure de palladium et 900 mg de charbon lavé à l'acide). La quantité
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d'hydrogène absorbé est de 830 cm3# On filtre la solution, on 1#èva-
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pore et fait cristalliser le résidu dans le atethenol.
On obtient l* (pyrï'olidinyl'-l)-3 andr08ta.n"5 one 17 fondât à 179"180* (son chlorhydrate fond au-dessus de 2956), Par 4v4poratJ.on des liqueur.
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zéros et chromatographie du résidu sur alumine active on obtient
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une quantité suppll.:1entl.ire de l'haine et du (pyrrolidinyl-l)-3o &ndrottM"5a ont-17 fondant à 11.8.1..
On chauffe &u reflux à 1?0. t 104 pendant 16 heures un mélange de 0,5 g de cette (pyrrolidlnyl-l)*3 androst&n-3# ont-17j 105 g de pyrrolidine et Oj5 ca3 décide formique. On refroidit et verte dans de la soude diluée. On filtre le solide qui se s4p*ref on le lava 11 l'eau et on le cristallise dans 1$acétonet On obtient 1* dj (?yrrolidinyl-l)-3>170 &n41'O.tan.5 fondant à 120-121% 5.
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W.1#"E 2.. -
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On dissout dans 45 cm3 ds , cyolohexanone distillée et 355 cm3 de toluène anhydre Sj$6 g de (pyrrolidinyl-l)-17J5 androuten -5 ol"3p et l'on distille 100 om3 du toluène k travers une colonne à fractionner courte. On ajoute une solution d'isopropoxyde d'alu- minium (3,10 g fraîchement distillé) dans 89 cm3 de toluène anhydre et on distille lentement la solution en 2 heures et demie en faisant passer encore 1,33 1 de toluène sec pour remplacer celui qui dis-
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tille. )près une demi-heure supplémenttire on .ntra1ne la solution à la vapeur, alcalinise et extrait .au chloroto."':. On lave et sèche l'extrait chloroforaique et on fait bouillir le résidu pendant 2 minutes avec 100 cl3 de méthanol et 10 cm3 de pyrrolidium. On re- froidit et filtre.
On obtient 5,3 g de (pyrrolidinyl. ,).1 androsten-4 one-3 pyrrolidine enamine fondant à 158-164't On agite une suspension de 1 g de cette (pYrxolidinyi. 1)- ' 17A ,sndroaten-h one-3 pyrrolidine enamine dans 50 cm3 de méthanol tandis qu'on ajoute lentement en 4 heures 1,0 g de borohydrure de sodium puis on verse dans de l'acide dilué. On filtre la solution, on l'alcalinise et on l'extrait par le benzène On lave et sèche l'extrait et on l'évaporé.
La cristallisation du résidu dans l'acé- '
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tate d'éthyle donne le di(pyrrolldinyl-l)-3 170 androsten< 5 fondant à 179-180 dont le dichlorhydrfete fond à 3000# EXEMPLE 11.-
On agite à température ambiante pendant 6 heuresune
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solution de 0,7 g de di (Pyxro.3dinyl-1)-3, 17P androsten-5 (préparé . comme à l'exemple 10) dans 10 cm3 d'acide acétique contenant 0,2 g d'oxyde de platine en présence d'hydrogène à pression atmosphérique.
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La quantité d'hydrogène tb sorbe est de 80 jazz. On filtre la solu- tion, on l'évapore et on alcalinise la solution aqueuse du résidu.
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Le résidu solide recristal11sé dans l'acétate d'éthyle puis purifié par chromatographie sur Alumine active donne le di(pyrrolidinyl-l)-3 17P &ndrostan-5a fondant à lµ6-160* non dé- primé par un échantillon préparé selon l'exemple 1.
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14tJ.z... - On Agite une solution de 1 g d'&ndrostan-5û d1one-',17 \
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dans 70 em3 d'éthanol et 0,33 am3 de pyrrolidine et 0#µ g d palla- dium sur charbon en présence d'hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'à ce que La quantité absorbée soit de 80 cm3.
Le produit basique, isolé comme d'habitude est ohromato-
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graphié surduaine activée donnant la (p)'l'ro11d1n)tl-l)-Ja androitan.
5a one-l? tondant à 146-148 et la (pyrralid.inyll)3 androutan-5a one-17 fondant à 162-163 .
On chauffe au reflux un mélange de 0,5 g de (pyrrolidi-
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nyl-l)-3a androstan-5a one-17 1,3 em3 de pyrrolidine et 015 em3 d'acide formique au reflux à 170. t 10 pendant 8 heures* Le pro- duit basique isolé comme dans l'exemple 1 est cristallisé dans l'acétone. On obtient le di (pyrrolidinyl-1) -3o, lez androstan-5a fondant à 150-153 non déprimé par un échantillon préparé selon l'exemple 7.
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On convertit de la même façon la (pyrrolidinyl-l)-3P androutan-5a one-17 en di-pyrrolidinyl-1) androstan-5a., EXEMPLE 13.
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On chauffe en tube scellé à 180. + - 10. pendant 16 heures un mélange de 0, g d'androstan-5p dione.3,l'i, 3 cm3 de pyrrolidine et 1 cm3 d'acide formique. On refroidit et verse dans de la soude diluée. On fait cristalliser dans l'acétone le produit solide obte-
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nu. On obtient le di(pyrrol3,dinyl-1)-3,17 >androstan-5Ë fondant à 122-124* déprimé en dessous de 100 par la diamine isomère fondant
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à 120-121 ,' décrite dans l'exemple 9.
EXEMPLE 14,-
On maintient au reflux pendant 18 heures, 6,0 g d'andro-
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.tan-5 ol-30 one-17, 10 em3 d'acide formique et 10 om3 de N,N- d3mêthylformamide et verse la solution dans de la soude à 20%. On filtre le solide obtenu et on le recristallise dans l'acétate d'éthy. le. On obtient le dîméthylamino-170 androstan-5 ol-3p fondant à 205-2070* Par conversion en tosylate (fondant à 151-15511) et réac- tion avec la pyrrolidine selon la méthode de l'exemple 7 on obtient le diméthylamino¯17P (pyrrolidiny:.-1)a anârostan-5a fondant à 170-174 .
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EMI14.1
f,'iP.u.,.1-' On u1nUent au reflux pendant 16 heures 40 g de p. tolutt'
EMI14.2
ne sultanat. d'Andro.tan-50 yl-33 one-17 avec 130 ea3 de pipéridi- na.
On concentre la solution diluée à l'eau et &oid1ri. , l'acide acétique* On élimine par filtration le produit non basique puis
EMI14.3
alcalinise le filtrat avec de la eoude a ?0% en poids, On fait recristalliser la base dans l'acétone Aqueux et on obtient la piprridino-3a androstan 5a one-17 fondant à 143,5e* 146, â*. Par réaction avec la p1p'r1d1n. et zoïde formique selon la méthode de l'exemple 1 on obtient le dipipérldino-3a, 17p #androstan-Ja ldanti-0 que au produit décrit dans l'exemple 6,
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LZIZZLL IL- On maintient au reflux pendant 1 heure et demi*# 308 de pip<ridino''3P androstan-5o one-17 iprépord commet Ji.*<x<Mp3.< 6) 4an. 7 cm3 d'dthanol avec 3,8 g de chlorhydrate d'h)'droX11wn. et 3j8 g d'acétate de sodium@ On dissout dans 25 c 3 d'eau et on obtient l'oxl#e-17 correspondant* fondant à 481* (des.).
On dissout 3,5 g de cette oxime dans 75 cm) d'ethoxy-2 éthanol et on la traite par 17,5 g de sodium métal au reflux* Lors- que tout le sodium est dissous on dilue avec 500 cm3 de méthanol, refroidit et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On élimine par filtration le chlorure de sodium forme et évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans l'eau puis clarifie et
EMI14.5
Alcalinité la solution avec de la soude à $0% en poids puis on extrait au benzène' On concentre les extraits et on les traite par
EMI14.6
de l'acide chlorhydrique ethere. On filtre le sol formé et on le recristallise dans un mélange de méthanol acétone et éthers On ob- tient le chlorhydrate dtmino-17# pipéridino-3p andxoatru- ne fondant pas en dessous de 300 .
On maintient au reflux pendant 20 heures un mélange de
EMI14.7
1,5 g d'androsten-4 dlone-3,17, z cm3 de pyrrolidine et 1, x cm3 d'acide formique puis on évapore à petit volume. On traite le rialdu à l'eau on l'acidifie par de l'acide m4th=esultonique puis
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filtre. On alcalinise le filtrat et recueille le produit solide*
Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient le di(pyrro- lidinyl-l)-3,17p Androsten-4 fondant à 155-157 .
EXEMPLE 18. -
On traite une solution de 15 g de (phyrrolidinyl-1)-17ss androsten-4 one-3 pyrrolidine enamine (préparé comme à l'exemple 10) dans 100 cm3 de benzène anhydre, agite et maintient au reflux pen- dant 1 heure. On évapore le benzène, dissout le résidu dans l'eau et alcalinité la solution. @n base libérée est extraite au ohloro. forme, le produit isolé par évaporation des extraits et cristalli- sé dans l'éthanol. On obtient le dipyrrolidinyl-1 androsten-4 fondant à 157-159 identique au produit prépare comme dans l'exemple 18. Ce chlorhydrate fond au-dessus de 300 .
Les composés décrits présentant des propriétés pharmaco- logiques intéressantes peuvent être utilités comme médicaments. On peut donc les utiliser pour la préparation de compositions pharma- ceutiques qui comme telles font partie de l'invention.
Ces compositions comprennent comme produit actif au moins un dérivé stéroïde formule I soit tel quel soit sous sa forme de sel d'addition avec les acides non toxiques en association avec un véhicule pharmaceutique. Les compositions pour voie orale ou paren- térale sont spécialement visées par l'invention. Pratiquement les composés de la présente invention sont plus généralement administrés par voie orale, de sorte que de telles compositions sont considérées comme préférentielles.
Les compositions pour administration par voie orale peu- vent être mises tous toutes formes pharmaceutiques usuelles en par- ticulier tablettes, comprimés, pilules, poudres dispersables, granu- lés.
Ces préparations préparées comme d'habitude comprennent généralement un ou plusieurs composés actifs en mélange avec au moins un diluant inerte tel que carbonate de calcium, aidons, acide alginique, lactose. Ces compositions peuvent naturellement compren- dre des produits autres que les diluants inertes tels que des agents lubrifiants par exemple le stéarate de magnésie.
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Les compositions pour administration orale peuvent éga- lement être présentes sous forme liquide telles que les émulsions, solutions* suspensions, sirops et élixirs, acceptables pharmaceuti- quement et qui contiennent des diluants utilisés habituellement tels que l'eau ou l'huile de paraffine Evidemment ces Compositions peuvent comprendre également des adjuvants tels qu'agents mouillants ou dispersants, édulcorants et aromatisants
Les compositions pour administration orale selon l'in- vention comprennent également les capsules ou cachets d'un matériau absorbable tel que la gélatine;
ces capsules ou cachet. peuvent contenir un ou plusieurs produits actifs avec ou sans Addition de diluants ou d'excipients.
Les préparations selon l'invention comprennent également les compositions pour administration parentérale sous forme de solu- tions ou suspensions stériles dans un milieu aqueux ou non aqueux.
Comme exemple de milieu non aqueux on peut citer le propylène glycol le polyéthylène glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive ou des esters organiques injectables tel que l'olétate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir des Adjuvants tels qu'agents mouillants, émulsionnants ou dispersants.
Ces compositions peuvent être stérilisées par exemple par filtration sur filtre retenant les bactéries, par incorporation à la solution d'agents stérilisante par irradiation ou par chauffage. On peut les préparer sous forme de composition stérile solide que l'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable*
Le pourcentage des produits actifs dans les compositions selon l'invention peut varier, à condition seulement que leur pro- portion soit telle qu'une dose convenable puisse être administrée normalement. Naturellement on peut Administrer plusieurs doses uni- taires, même sous différentes formes, au même moment.
En général les préparations selon l'invention contiennent de 0,01 à 10% en poids de produit actif dans le cas des préparations liquides, et de 1 à 90% pour les préparations solides.
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Les extzples suivants illustrent une eoapoaition selon 1'invention.
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UW.9 AM-
EMI17.3
<tb> Solution <SEP> injectable
<tb>
EMI17.4
d1l11éthan.sultonat8 de 4121pédd1no-'a, 170 androltan-fo 'l 0 g eau distillée Q$8#poto i6oo ca3
EMI17.5
On dissout le cU,m4t.han.aultonat. dans 1"&\& distîlliè.
On filtre la solution et on remplit de$ ampoulée que l'on stérilise à l'autoclave.
EXEMPLE B. -
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<tb> Comprimés
<tb>
EMI17.7
diméthanesulfonate de d1p1pér1d1no-)a,17p androitan-5 10 os
EMI17.8
<tb> lactose <SEP> 49,5 <SEP> mg
<tb>
<tb> amidon <SEP> 20 <SEP> 1It&
<tb>
<tb> dextrine <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
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stéarate de magndwiua OJ5 mg pour un oopr1m4 de 100,0 Mg On mélange intimement le chlorhydrate, le lactose, l'amidon et la dextrine et l'on passe le mélange au tamis Tyler de
60. On ajoute le stéarate de magnésium, on granule le mélange puis comprime le granulé pour former des comprimés de 100 mg.
On peut employer tout Autre dérivé de formuleI ou tout autre sel de ces produits de façon analogue pour réaliser de sem- blables formulations.
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new xteroidate derivatives.
EMI2.2
The pray, invention * tnlt to no "eawc 44n" "gt6rgldog to action phar # acolo1qu ..
The compounds are derived from $ 44 1anarcsrnr and J. '. And1'O.tene of tomul. general 1
EMI2.3
EMI2.4
in which
EMI2.5
11. It 1- "" '"1', p, 'irltent, 818 B2e R3 # lî4 - drtirents repeats 1 f! 46.
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EMI3.1
cun a hydrogen atom, a lower alkyl radical interior aloenyl, lower hydroxyalkyl, ph6nyJ.alayi, d to -alkoy "radical - the lower or a mononuclear cyoloalkyl radical containing from U to 8 carbon atoms (preferably cyo1oh. xyl ') J 1 \ 1 and R2 in abl e or II and 1 \ 4 together, either each or both of which can form with 1 aMte atom to which a saturated mononuclear heterocyole at ,, 6 is respectively attacked. or 7 atoms which may contain a second atone of ata, this
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second nitrogen atom which may bear a lower alkyl radical,
EMI3.3
at least one of the groups R1R2HJ "\. II and R, R4N. representing a mononuclear saturated heterocyole with 5, 6 or 7 atoms) T1 'T2, T representing hydrogen atoms, or 5! and fi together or T2 and T 3 together represent a single bond the symbol T3 or 11, respectively represent a hydrogen atom)
EMI3.4
as well as their addition salts with acids *
EMI3.5
Naturally, when T2 represents a hydrogen atom, the latter can be in the configuration or 91 of the same group in
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position 3 of the steroid nucleus can also be configured
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0. or.
EMI3.8
The lower volume used in this text means that the group to which it applies does not contain more than 6 carbon atoms.
Horn example of-, radicals included in the definitions
EMI3.9
of Rxi Rx, B3 and Ki4, mention may be made of the aethyl, ethyl, allyl, hydroxythyl., benzyl and cyclohexyl radicals.
Co! 1U: 1e example of radicals hét1'OOlo11quel which can represent the groups R & 21: 1 \ 1 and R, 1i.4N .., one can quote the groups pyrrolidino, piperidino, p1ér4zino; H-mitnylp1p4ral1no and hexsaathy3.ëne ,, ra, no.
The compounds of formula 1 have interesting phamacological properties, they are in particular amoebicides and
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central stimulants.
Preferred compounds of formula X are those for
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which Ad NRÍ \ 2 and -NR) R4 are heterocycles defined as pre-
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Especially the pyrrolidine, piperidinot and hexÓlene1m1no groups yield.
Are particularly interesting! coma Mt0 bieide <dipiperidino-3a, 17 androstanto5a dipipërid, no3i 7 androntant-5a di (haxamdthyènoimino) 3ai, 17 Androst * n -5Q di (hoxaaéxhylneimino) .3i 17 androstane-5 di (pyrrolid) -3, ot 17 androstant-50 di (pYrrol, idinyl.li) -3Ai 17p rdrotxne3ct and their addition salts with acids, the first of o-o1 having a particularly interesting amoebic1de activity *
EMI4.2
The compounds, of formula 1 can be prepared by
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reductive amination of a ketOne group in position 3 or 17 or of ketone groups in position 3 and 17 of an androstane or androstene derivative of formula
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EMI4.5
(in which Ti, T2 # T3 are defined as pr''d8 # f4entJ X represents an oxygen atom, an amino radical Ri or a radical
EMI4.6
hydroxy,
the symbols T then represent hydrogen atoms and
EMI4.7
Xi an oxygen atom or an aaino group NR3Et4, at least one of the symbols X and X, representing an oxygen atom, R.1 A2 Rj R4 being
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defined as above) so as to introduce on the core
EMI4.9
steroid at least one of the substituents Rl H2N and -UR 3h41 followed if X represents a hydroxyl radical and Tl T2 23 represent laydbgàns atoms in the product obtained from the conversion of this androstan ol-3 by known methods, into an acid residue of a suitable rectifying ester (for example in a halogen atom or methanesultonate group or p.
toluènaeultonate3 then reaction of
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the resulting steroid aster with an amine of formula uuRIP20 Reduotive amination can be done by the Leuokart Wallach reaction using ammonia or a main @ HNR1Ra or ENX3R4 or its tormylated derivative in the presence of fornic acid (R. , R2, R, Ri being defined as above)
It is particularly indicated that the etrols and the starting products are chosen such that at least one of the positions in 3 or 17 of the final resulting steroid carries a nitrogenous heterocyclic group defined as above.
It is advantageous to heat the starting keto steroid with for example 8 equivalents of formic acid and 8 to 10 equivalents of the amine for 10 to 100 hours at reflux or in a sealed tube at 160-200,
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Reductive amination with hydrogen can also be carried out in the presence of a suitable hydrogenation catalyst such as platinum oxide (Adams platinum) in the presence of ammonia or
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of an amine HNhlR2 or FiNIR.
Reductive aaination can be carried out in two stages by first reacting the compound of formula II with a secondary amine ANH1R or HNR3X4 so as to form an enaroin and then reducing this examination by, for example, fornic aid in benzene or sodium borohydride in methanols When the groups R1R2N "'" or UBR, 4 represent a primary amino group, one can alternatively react the ketone sterol in 3 or 17 of formula II with hydroxylamine then reduce l The oxime produced by sodium and an alcohol such as ethanol, by catalytic hydrogenation or by lithium aluminum hydride.
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When the reduotive amination of a compound of formula II in which X represents a hydroxyl radical, X1 an oxygen atom and 1'1 T2 T 3 hydrogen atoms has been carried out, it is necessary to convert the hydroxyl radical, as stated above, to a suitable reactive escer residue and then to make
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gir the ester obtained with an amine HNR1R2 'preferably by heating.
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The hydroxyl group can be converted into an atom
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halogen or sat2anesu.t'anste or toluene group p. w1.tot. by known methods in silk For example, the derivative androltan ol-3 is reacted with a p.toluenesulfonyl chloride in the presence of pyridine, a para toluene sulfonate is obtained in position 3 of the
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steroid nucleus.
The compounds of formula 1 in which Ti and T2 enserale or T2 and T3 tn8t'1Sbl. form a single bond (o'e.tb.-d1r. androotene-4 or 5) can then be converted into compounds in which t T2 # T3 are atoms 4'hycrol "t (o'ett-A-dlre les androstanes) by methods known per se # for example, by catalytic hydrogenation in the presence of platinum oxide under suitable conditions *
EMI6.3
The expression "Methods known per se" used in the present text denotes the methods. usually used as such or described in the chemical literature.
When the steroids of formula I are used for therapeutic purposes any form of addition salts with acids is evidently not used. practically than those whose anions are relatively harmless to the animal organism when used in therapeutic doses and such that the beneficial effect of the compound is not thwarted by side effects due to unions. In practice, only non-toxic salts are considered.
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As addition salts, mention may be made of hW, ohydrates (for example hydrochlorides)., Phosphates $ nitrates., Sulphates, oaleates, fuaarates, citrates, tartrates, methanesulphonates, loethionates, ethanedlUltonates. These salts can be obtained from the bases of torasula 1 by methods known per se.
The addition salts can for example be obtained by
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mixing the atérolde base with an equivalent quantity of a non-toxic acid in a solvent and isolating the resulting salt by filtration after, if necessary, evaporation of all or part of the solvent * They can be purified by crystallization or any other usual method.
The following examples illustrate the invention without the
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limit.
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X & \ # 1 \, -
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A mixture of 2.5 g of androstan5a-3,17 dione, 7.5 c 3 of piperidin and 2 * 5 cm3 of formic acid is heated in a sealed tube 170 + 1010 for 16 hours *. poured into diluted soda.
The solid part is isolated by filtration, washed with
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water and crystallized successively from acetone and ethyl acetate. Dipiperidino-30, 170 artdrostane-5a is obtained, mowing at 1'8-1608 (its hydrochloride does not melt below 330). The mother liquors are evaporated and the liquid is chromatographed on alumina. obtains dipipridino..3a, 17A androstane-5a melting at b6..1b8 (its d1méane8ultonite melts With decomposition; at 242-2490) and piperidino''3P androstan-5a ana..l7 melting at 167-169 *.
We prepare in the same way
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di (pyrrol3diny7.-1) -3, 170 6ndrosUn-5o melting 1 1-136 '(its hydrochloride melts above 310 *)
EMI7.5
di (pyrrolidinyl-1) -3a ,, 17 androstane-5a melting at 1 $ 0-132 di (hexcunét.hyl & neimino -3y 170 dro8tane-5Q melting at 102-104 * di (4-methyl pipera% inyl-1) -3 , 17p androatane-5a melting at 170-172 'di (4-methyl piperazinyl-1) -3o, 17p androstane-5a melting at 193-19 ": XEIPLE 2.- Heated to reflux at 1?' 0 * 10 * 5.0 l of androstan-5a-dione-3.17, 10.0 cc of formic acid and 30.0 cc of pyrrolidine for 20 hours, the mixture is cooled and poured into dilute aqueous sodium hydroxide. solid that separates it
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washed with water and dissolved in dilute methanesulfonic acid.
The resulting solution is filtered and heated to: C ± l1n18. The amine which separates is collected by filtration, washed with water.
EMI7.7
it is dried and crystallized from ethyl acetate. We get the d. (pyrral, idinyl-1) -3S, 17p audroutanr3o melting at 153-15810 (its hydrochloride melts above 320 *) identical to the product prepared in example 1.
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After removal of the main product, the di (pyrrolidî. Nyl-1) 3A 17p ndrostna.5a the liquor * * arm is evaporated and the residue is chromatographed on alumina., We obtain di (py rrolidinyl-1) - 3ci 17p androut- an-3 melting at 151-154 * not depressed by a sample prepared according to Examples 1 and 8.
We obtain from the =% me way the diipridino-3o, 17p * ndroatan¯5a melting at 158 -160 dipiperid.now, 3, 17P androutan-5a mowing at 165 * 166 * identical to the products described in the example 1. at reflux (bath temperature 16 ° -180 ") for 20 hours 20 g of androsten-5 ol-3P one-17, 20 in) of 93" 100% formal acid and 60 cm 3 of pyrrolidine. Cooled and added with stirring at 300 Cfa3 of 20% aqueous sodium hydroxide. The suspension is diluted
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resulting with water and separated from non-basic products
EMI8.3
by dissolution in a solution of methaneaulfonic acid then filtration.
The base is isolated from the acid solution by alkalinization
EMI8.4
with an excess of alkali, it is crystallized in acetone and
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obtains 2OeO6 g of (pyrrolldinyl-1) -17p andmoten-5 cl-JO melting at 196-1980, Its hydrochloride melts at 3X8-3U * and its acetate at 146-14800 One prepares in the same way the pipdridlno-170 ndrosten- 5 ol-3P melting at 178-180 * (its hydrochloride melting at 286-2930).
3p23 g of (pyrrolidinyl'-1) -17p ndrotten-5 01 .. prepared previously dissolved in 1J4 oa3 of glacial acetic acid, in the presence of platinum oxide (0081 g) at 23 'is reduced by the hydrogen at a pressure of 5 lcc / cnL2.
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After reduction, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
The residue is basified and the solid part is isolated by filtration; it is washed and dried * It is hydrolyzed and produced
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crude by maintaining it at reflux with ethanolic potassa and
EMI8.8
purifies the resulting amine by chromatography on alumina and crystallization from ethyl acetate. This gives (pyrrolidinyl-
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l) -17p androstan-5a ol-3P melting at 2d1.208.
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The pipéridlno 17p .n4ro.- sa is prepared in this way. By oxidation of 19 <! of (pyrrolidinyl-1) androltan-sa ol-3P in 60 ca3 of acetic acid by a solution of 0.6 g of chromic anhydride in 20 co3 decided acetic and Oeµ em3 of water is obtained (pyrrol, dinyl- l) -17 androotan-3a onc-3 which after chromatography on alumina and cr1etal11ut1on in l4oltat, d $ dthyle melts at 180-182 *.
The p1pér1eS1no-17Jt sundroatan 5a one-3 melting at lgt1.5 is prepared in the same way. The treatment of (pyrrai41ny31 17 andro'tan-5a
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one-3 by pyrrolidine and lucid formic gives the di (pyrroli-
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diny.-1) .3, bzz androstan-5a melting at 1S4 "1 $ 6 'Same as
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resulting from examples 1 & 2. We obtain in the same way the
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d1 (p1p'r11no- ', 17 androsUn-5a fondant a. l58 * lc0't - A mixture of bzz g of andraatxnr5a olo one-17 of 2e5 cra3 d is heated under reflux at 160-1800 for 16 hours fornic acid and 7.5 g of piperidin, then poured into an excess of 20% sodium hydroxide. A solid separates which is collected by filtration, washed, dried and crystallized in X 'acetone This gives p1per1d1no-17tJ androstan-5o 4, w3, melting at 174-176'.
The same f & çon is prepared (pyrrolidinyl-1) -17p ndrostan-5ci ol-3p, melting at 206-2090.
These amines are converted respectively into dip1pdr1d1- no-3 ±, 17 androsttne-5a and d. (Pyrralidizy.ï) -3, 170 androstan-5a
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horn described in Example 3.
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RXEMPLF Ij ...
A mixture of 2.5 C of xndror: an-5a o1..3 one-17 of 2 an3 of formic acid and 7.5 cin3 of pipdridines is heated in a sealed tube at 1700 + 10 for 18 hours. got Isolated as
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in example 4 # and crystallized from acetone, is piperidino-jz androot & n-5a ol-30 which is converted into d, yip6idina-3 170 androot & n-5a coma described in the example. 170 * for 16 hours a mixture of 5 g of androetm-30 dione 3jl7 # 20 co3 of fornic acid and 20 oz? of piperidint is cooled and green in water.
The solution is alkalized and extracted with benzene * The extract is washed, dried and evaporated, taken up in tfthtr and treated with a solution of hydrochloric acid in lièthore The crude hydrochloride and dri * tal bound in l * to by adding sodium chloride then reconverted to base and successively crystallized in light petroleum eth4r (fraction 80-100 *) and ethyl acetate * We obtain piperidino- 3P anârost & n 5o one-17 melting at 167- 169 *.
Aqueous mother liquors
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these crystallization of the hydrochloride still give a product
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basic which is separated by chromatography on alumina the dipipiri. * dino-3aà, 17p androst & no-5a melting at 165-1660 and dipiperidino- 30, 17p androst & n-5 melting at 158-1600 # Heated to reflux at 1706 for 22 hours 0 # 8a of pipirtdino-3P andrartan-5a have 171 $ 0 = 3 fornic acid and 310 cn3 of pyrrolidine. A base is obtained which is isolated as described in Example 1 crystallizes from ethyl acetate and which is piperidlnō30 (pyrrolidlnyl-1) 17P and king tan- 5a, melting at 168.170 *.
The mbm4 is obtained by using the intermediates. Appropriate dia4thylamino-30 (pyrrolidinyl-1) -17p Mdroettne- Sa, melting point 80-1 '.
± K & fîJiK.2s. * A solution of 1 g of (pyrroltdUW1-1) -11 $ androeUn-5a ol-'3P (prepared as in Example 4) in 10 ca3 of dry pyridine is treated with 1 g of sodium chloride. ptolubnesultonyiet We leave
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stand overnight., dilute with water and alkalinity the solution with elbow. A solid product is obtained which is washed and
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crystallizes in methanol to obtain the tosylate-) melting
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at 140-1430, 250 mg of the preached totylate and 2 = 'of pyrrolidine are mixed and heated at 100 ° under reflux for 24 hours. Diluted with water, basified and filtered. A basic product is obtained which washed with water and crystallized in the state. ethyl purified gives di (pYrro, xdinyl-13, 17P & ndro8t & n- melting at 1t, 83.0e.
The piperidino-17p androntan-50 ol-3p (pre-
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prepared as in example 4) by toaylate melting at 146-148 * then, by
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treatment with piperidine in dipiplridino 3û 170 Andro.tan-50 melting at 1661689 identical to the product prepared in Examples 1 and 2 or with cyol ",, exylsI1 \ 1no in c) 'cloh'X116Idno-, a pipéridino-170 androatan- .5a melting at 114-115 * 'mLEj- A solution of 5 g of draston, of which-3,, 17 and lt5 ca3 of pyrrolidine redietilled in 100 cor of methanol (distilled in the presence of Nickel Kaney) is stirred with of hydrogen in the presence of palladium on carbon (prepared from 190 ag of chlorine
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palladium ride and 900 mg of acid washed charcoal). The amount
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of hydrogen absorbed is 830 cm3 # The solution is filtered, 1 # eva-
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pore and crystallizes the residue from atethenol.
L * (pyri'olidinyl'-1) -3 andr08ta.n "5 one 17 melted at 179" 180 ° (its hydrochloride melts above 2956).
EMI11.7
zeros and chromatography of the residue on active alumina one obtains
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an additional quantity of haine and (pyrrolidinyl-1) -3o & ndrottM "5a have-17 melting at 11.8.1.
Heat & reflux to 1? 0. t 104 for 16 hours a mixture of 0.5 g of this (pyrrolidlnyl-1) * 3 androst & n-3 # ont-17j 105 g of pyrrolidine and Oj5 ca3 decides formic. Cool and green in dilute soda. The solid which separates is filtered off, washed with water and crystallized from 1 $ acetonet. 1 * dj (? Yrrolidinyl-1) -3> 170 & n41'O.tan.5, melting point 120- is obtained. 121% 5.
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W.1 # "E 2 .. -
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Dissolve in 45 cc of distilled cyolohexanone and 355 cc of dry toluene 6 g of (pyrrolidinyl-1) -17J5 androuten -5 ol-3p in 45 cc and 355 cc of toluene and distill off 100 uM3 of toluene through a short fractionation column. add a solution of aluminum isopropoxide (3.10 g freshly distilled) in 89 cm3 of anhydrous toluene and the solution is slowly distilled over 2.5 hours, passing a further 1.33 l of dry toluene to replace that who say-
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tille. ) after a further half an hour the solution is steamed, basified and extracted with chloroto. "': The chlorofora extract is washed and dried and the residue is boiled for 2 minutes with 100 cl 3 of methanol and 10 cm3 of pyrrolidium, cooled and filtered.
5.3 g of (pyrrolidinyl.,). 1 androsten-4 one-3 pyrrolidine enamine are obtained, melting at 158-164 '. A suspension of 1 g of this (pYrxolidinyi. 1) -' 17A, sndroaten-h is stirred. one-3 pyrrolidine enamine in 50 cm3 of methanol while 1.0 g of sodium borohydride is slowly added over 4 hours and then poured into dilute acid. The solution is filtered, alkalinized and extracted with benzene. The extract is washed and dried and evaporated.
Crystallization of the residue in ac- '
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ethyl tate gives di (pyrrolldinyl-1) -3 170 androsten <5 melting at 179-180, the dihydrochloride of which melts at 3000 # EXAMPLE 11.-
Stirred at room temperature for 6 hours
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solution of 0.7 g of di (Pyxro.3dinyl-1) -3, 17P androsten-5 (prepared. as in Example 10) in 10 cm3 of acetic acid containing 0.2 g of platinum oxide in presence of hydrogen at atmospheric pressure.
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The quantity of hydrogen tb sorb is 80 jazz. The solution is filtered, evaporated and the aqueous solution of the residue is made alkaline.
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The solid residue recrystallized from ethyl acetate and then purified by chromatography on active alumina gives di (pyrrolidinyl-1) -3 17P & ndrostan-5a melting at lµ6-160 * not depressed by a sample prepared according to the example. 1.
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14tJ.z ... - Stir a solution of 1 g of & ndrostan-5û d1one - ', 17 \
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in 70 em3 of ethanol and 0.33 am3 of pyrrolidine and 0 # µg of palladium on charcoal in the presence of hydrogen at atmospheric pressure until the amount absorbed is 80 cm3.
The basic product, isolated as usual is ohromato-
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spelled surduaine activated giving the (p) 'l'ro11d1n) tl-l) -Ja androitan.
5a one-l? mowing at 146-148 and the (pyrralid.inyll) 3 androutan-5a one-17 melting at 162-163.
A mixture of 0.5 g of (pyrrolidi-
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nyl-1) -3a androstan-5a one-17 1.3 em3 of pyrrolidine and 015 em3 of formic acid under reflux at 170. t 10 for 8 hours * The basic product isolated as in Example 1 is crystallized in acetone. The di (pyrrolidinyl-1) -30, lez androstan-5a, melting at 150-153, not depressed, is obtained by a sample prepared according to Example 7.
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(Pyrrolidinyl-1) -3P andrutan-5a one-17 is converted in the same way to di-pyrrolidinyl-1) androstan-5a., EXAMPLE 13.
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A sealed tube is heated to 180. + - 10. for 16 hours a mixture of 0. g of androstan-5p dione.3, 1, 3 cm3 of pyrrolidine and 1 cm3 of formic acid. Cooled and poured into dilute soda. The solid product obtained is crystallized from acetone.
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naked. The di (pyrrol3, dinyl-1) -3.17> androstan-5E melting at 122-124 * is obtained depressed below 100 by the diamine isomer melting.
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to 120-121, 'described in Example 9.
EXAMPLE 14, -
6.0 g of andro- is maintained at reflux for 18 hours.
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.tan-5 ol-30 one-17, 10 em3 of formic acid and 10 om3 of N, N-d3methylformamide and pour the solution into 20% sodium hydroxide. The solid obtained is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. the. We obtain dî-methylamino-170 androstan-5 ol-3p melting at 205-2070 * By conversion to tosylate (melting at 151-15511) and reaction with pyrrolidine according to the method of example 7, dimethylaminō17P is obtained. (pyrrolidiny: .- 1) has anârostan-5a melting at 170-174.
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f, 'iP.u.,. 1-' We u1nUent at reflux for 16 hours 40 g of p. tolutt '
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do sultanate. of Andro.tan-50 yl-33 one-17 with 130 ea3 of piperidina.
Concentrate the diluted solution with water and acid. , acetic acid * The non-basic product is filtered off and then
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The filtrate was made alkaline with 0 wt% water. The base was recrystallized from aqueous acetone to give piprridino-3a androstan 5a one-17, mp 143.5 * 146%. By reaction with p1p'r1d1n. and formic zoid according to the method of Example 1, dipiperldino-3a, 17p # androstan-Ja ldanti-0 is obtained than the product described in Example 6,
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LZIZZLL IL- We maintain at reflux for 1 hour and a half * # 308 of pip <ridino''3P androstan-5o one-17 iprépord commits Ji. * <X <Mp3. <6) 4an. 7 cm3 of ethanol with 3.8 g of hydrochloride of h) 'droX11wn. and 3j8 g of sodium acetate @ Dissolved in 25 c 3 of water to give the corresponding oxl # e-17 * melting at 481 * (des.).
3.5 g of this oxime are dissolved in 75 cm 3 of 2-ethoxyethanol and treated with 17.5 g of sodium metal at reflux. When all the sodium is dissolved, it is diluted with 500 cm 3 of methanol, cools and acidifies with concentrated hydrochloric acid. The sodium chloride formed is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in water then clarified and
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Alkalinity the solution with sodium hydroxide at $ 0% by weight then extracted with benzene. The extracts are concentrated and treated with
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hydrochloric acid ethere. The sol formed is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol acetone and ethers. The hydrochloride dtmino-17 # piperidino-3p andxoatru- is obtained, not melting below 300.
A mixture of
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1.5 g of androsten-4-dlone-3,17, z cm3 of pyrrolidine and 1, x cm3 of formic acid then evaporated in small volume. The rialdu is treated with water, acidified with m4th = esultonic acid then
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filtered. The filtrate is made alkaline and the solid product is collected *
By crystallization from ethyl acetate, Androsten-4 di (pyrrolidinyl-1) -3.17p is obtained, melting at 155-157.
EXAMPLE 18. -
A solution of 15 g of (phyrrolidinyl-1) -17ss androsten-4 one-3 pyrrolidine enamine (prepared as in Example 10) in 100 cm3 of anhydrous benzene is treated, stirred and maintained at reflux for 1 hour. The benzene is evaporated off, the residue dissolved in water and the solution alkalinity. @n freed base is extracted with ohloro. form, the product isolated by evaporation of the extracts and crystallized from ethanol. This gives 1-dipyrrolidinyl androsten-4 melting at 157-159, identical to the product prepared as in Example 18. This hydrochloride melts above 300.
The disclosed compounds exhibiting valuable pharmacological properties can be used as medicaments. They can therefore be used for the preparation of pharmaceutical compositions which as such form part of the invention.
These compositions comprise as active product at least one steroid derivative of formula I either as such or in its form of addition salt with non-toxic acids in association with a pharmaceutical vehicle. The compositions for oral or parenteral route are especially targeted by the invention. Practically the compounds of the present invention are more generally administered orally, so that such compositions are considered preferential.
The compositions for oral administration can be used in all the usual pharmaceutical forms, in particular tablets, tablets, pills, dispersible powders, granules.
These preparations prepared as usual generally comprise one or more active compounds in admixture with at least one inert diluent such as calcium carbonate, aidons, alginic acid, lactose. These compositions may of course include products other than inert diluents such as lubricating agents, for example magnesia stearate.
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The compositions for oral administration can also be present in liquid form such as emulsions, solutions * suspensions, syrups and elixirs, which are pharmaceutically acceptable and which contain diluents usually used such as water or paraffin oil. these compositions can also comprise adjuvants such as wetting or dispersing agents, sweeteners and flavorings
Compositions for oral administration according to the invention also include capsules or cachets of an absorbable material such as gelatin;
these capsules or cachet. may contain one or more active products with or without addition of diluents or excipients.
The preparations according to the invention also comprise the compositions for parenteral administration in the form of sterile solutions or suspensions in an aqueous or non-aqueous medium.
As examples of non-aqueous medium, mention may be made of propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil or injectable organic esters such as ethyl oletate. These compositions can contain adjuvants such as wetting agents, emulsifiers or dispersants.
These compositions can be sterilized for example by filtration through a filter retaining the bacteria, by incorporation into the solution of sterilizing agents by irradiation or by heating. They can be prepared in the form of a solid sterile composition which can be dissolved extemporaneously in sterile water or any other sterile injectable medium *
The percentage of active products in the compositions according to the invention may vary, provided only that their proportion is such that a suitable dose can be administered normally. Of course, several unit doses can be administered, even in different forms, at the same time.
In general, the preparations according to the invention contain from 0.01 to 10% by weight of active product in the case of liquid preparations, and from 1 to 90% for solid preparations.
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The following extzples illustrate an embodiment according to the invention.
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UW.9 AM-
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<tb> Injectable <SEP> solution
<tb>
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d1l11ethan.sultonat8 de 4121pédd1no-'a, 170 androltan-fo 'l 0 g distilled water Q $ 8 # poto i6oo ca3
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We dissolve the cU, m4t.han.aultonat. in 1 "& \ & distîlliè.
The solution is filtered and filled with an ampoule which is autoclaved.
EXAMPLE B. -
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<tb> Tablets
<tb>
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d1p1per1d1no-) a, 17p androitan-5 10 os dimethanesulfonate
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<tb> lactose <SEP> 49.5 <SEP> mg
<tb>
<tb> starch <SEP> 20 <SEP> 1It &
<tb>
<tb> dextrin <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
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magndwiua stearate OJ5 mg for an oopr1m4 of 100.0 Mg The hydrochloride, lactose, starch and dextrin are mixed intimately and the mixture is passed through a Tyler sieve of
60. The magnesium stearate is added, the mixture is granulated and then the granule is compressed to form 100 mg tablets.
Any other derivative of formula I or any other salt thereof can be employed in an analogous manner to make similar formulations.