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Nouveaux <ulfMtid <t procédé pour leur préparation.
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La prisent* invention est relatives 3a prépa- ration de nouveaux nU..14e. l'fp0A4ct , la fcmau1e g#w adrale (X)
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due laquelle fh représente un reste phdawle ua-lÛni- tué ou substitué sitaapt 4'oqa6u, -.10. ripa#r' v ronte alcoyldaique SAt'1'1.UJI qui <<pâr$ a 4" O upe 8II1Ao"Dt par au 801u 20 de prdrirme a è 3 ttoMt 4 4 carbone# et % et la repr4autent dot at08" 4'br4JO" ou des groupti alcoyles intiritura ou forment ooujoînto-o ment un note a10071'Aiqut 1Dt'I'1tV, aou-ou-l.1oo,l'. nique ou aOl1o-a.l..aloo71'n1que. na rente ph6zyle Ri substitué et pt 4' oq- 4600 est ta ,.I1;
1cul181' un rente ph<ayl< ptéttntiat aa ou pliMi<M'w nht1 tuut. idutiques pu titt',...',
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exempts d'oxygène, de préférence un ou deux atout* diha. logène tels que des atomes de fluor, de chlore ou de brom moi des groupée trifluorométhyles ou des groupes alcoyles inférieure comme les groupes méthyle# éthyle, a-propyl* ou isopropyle, n-butvie ou inobut7let Le reste alcoylônique intérieur "#le* peut être A chaîne droite ou ramifiée et représente en parti- culier un reste 1,2-éthylène, 1,2-, 2,'- on l,3"propylène, 1,2-, 2#3-# >#4-$ 1#3-t 2,4- ou 1.4-but7,lène, 1,2-, lt>.t 2>3-j 2,4- ou l,4 p nçylèae, 2,4-, 3 *11" ou 2,5-kexylèae, 2,4-, 2,5- ou 3,5-heptylèn&, 1,1- ou 2t2-dînêtbyl-102- éthylène, 101-e 2,2- ou ',}-dim6thyl-l,'-propyl'ne, ou 1,1-dlm6th11-1.2propylbnet 3- 6th11-1.2-but.71n't 2,3* dim6thyl-2,;
-butl no, 1,1- ou 2,2-di4thyl-l,2-ethylene ou 2-m6thyl-'étvl-2,3-butylbne. le groupe >KCj) représente en particulier un groupe aminogéne ncn*8ubstitu4 i toutefois, il peut 'salement r6préeont,r groupe Mono- ou 41-aloo,1(1at'r1- eur)- jsino6èn tel qu<? le groupe tethylaminogene, 'tbrl- amiacgAne, 4im4t18IAinogc\ne ou 41'th11wnopn., un groupe tel que le croupe 'tb11.nelm1no6bn., pyrrol14iuo. ou pipèridino, de *ta* qu'un groupe morpholinoe pipéralino ou N-Béthyl pipér*iino, Les nouveaux oapoaea possèdent de prioieunes propriétés phareacclogiques. C'est ainsi qu'ils présentent
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des effets d'inhibition du système nerveux central sur,404 souris, les rate, les lapina, les Chats et les chiens, par leur action sédative et narcotique.
Il* présentent,
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en outre, des propriétés ant1convu181ve.. 00#ot pourquoi on les utilise* par exemple, oomm..'dat1t., woeootiques ou comme Al\ti-convule1ta. Ils sont également appropriée
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âemnt pft4ui'. ift,.,.4diait.. pour la ,,,,.ra"tft ..
.4d1oamtntl.
Des oompoode parttoijl1'ttltft' ,rIos.ua weat ceux répondant à la formule II
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dans laquelle Pht représente un reste phényle noncs4ubstî, tué ou un reste halogéno-phényle, en particulier le reste
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m-ohloroph'nyl, B3 et R4 représentent d.4ro. gène ou des groupes méthyles, et n est égal à zéro ou à l'unité. On mentionnera spécialement le N-(1-méthyl-2-
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ph'nyl'thyl)-lulram1dt le N-/"l-Héthyl-2-(m-ohloro- phênyi) éthyl.7 -sulfamide et le N.1-m4th11-2.(..tr1.
tluoro-m'thY1Ph'nyl)-'thy17-lultam14e,
Les nouveaux componée sont préparée d'une manière connue en sois C'est ainsi qu'on peut taire réagir ensembles par exemple, des composa répondant aux formule.
(III) et (IV)
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dan. lesquelles Ph, "aiv", R1 et Ra ont 1& .iti'.'i.ft indiquée ai-de.auI, et Y représente un graipt ggr6mqué libre ou modifié afin qu'il entre trbe taetlemnt en tl. action, en particulier un Itou,. 8Uf.ni4uI &114. ou ha. logéné, par exemple chloré*
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Une méthode de préparation t".
1w*ntu** de et composé consiste à faire réagir entemblé des oompo.', répondant aux formules
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dans lesquelles Phi 04100 0 Il et 12 Mtt là xia-ticAtion indiquée au début.@
La réaction indiquée est effectuée en la pré- sence ou en l'absence de solvants ou d'agent de dilu- tion, par exemple d' eau ou de solvants organiques, par exemple, d'alcool$ comme l'éthanol ou l'isopropand,
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d'éthers comme le dioxanne ou le tétra-hydrofuramie, de formamides comme le diméthylforaamide, ou d'hydrocarbu- res comme l'hexane, le cyclohexane,
le benzène ou le to- luène, ou aussi en la présence ou en l'absence d'agents de condensation, par exemple de bases tertiaires azotées telles que la pyridine ou la triéthylamine, à la tempé- rature ambiante,à chaud ou à basse température, sous une pression réduite, normale ou élevée,
Un autre procédé pour la préparation des nou- veaux composée consiste à saponifier un composé répondant à la formule
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dans laquelle Ph# *alo"o 31 et R2 on* la .,1t1o..t1on
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indiquée et R' représente un rente acyle d'un acide
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carboxylique aliphatique inférieur ou aromatique, par îanm ple un reste alcanoyle inférieur tel qu'un reste t lqlt ou acétyla ou un rente benzoyle.
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l'hydrolyse * lieu d'une amière Wlu.l1e, par exemple en présence d'acides aqueux 4111.1", 00... l'ac14, oh1orbl41qu ou sulfurique, éventuellement en ohauffaot, Suivant les conditions et 180 oub#t#Aoto de d'part qui sont dhololég pour la r444tiOAt oa tbtt4tt lot nouveaux composés nous torts. libre ou *ou# le tOt1l. de leurs tels qui tout 4galoa nt parti* de l'1aYt10A.
A partir des nospoode libre.. en peut obtenir 48...1.
"'VA...111h'. utuellt, par ,...p18 par rda4tion sur dot bases fortes, en particulier sur celles qui sont appre-
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priées pour la préparation des tels th'r.pt1u...n' utilisables, par exemple sur dit métaux alcalits ou do* ..'taux: alcallno4rr,wc ou leurs b14roXJ4... <0o!<!a< 1< des métaux alcalin. ou alcaliao-terreux, on tuytatge il) particulier les sels de sodium , de pot ait lui, 4....
81ua ou de calciua. lie...1. obtenu* sont transformable a en les composé* libre., par e.88pl, avec des ao1'4 Ces selse ou d'autres sels des nouveaux oespo- ses peuvent aussi servir à la purification des composés libres obtenue, tandis qu'en transforme les composés li- bres en sels, sépare ceux-ci et qu'en .et . nouveau les composée libres en liberté à partir des sels.
Par suit* du rapport étroit existant entre Ion nouveaux composée loue forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans le aime sens d'entendre dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composée libre*, éventuellement
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aussi les sels correspondants. les nouveaux composée peuvent se présenter nous la forme de racémates, qui se laissent décomposer d'une manière usuelle en les antipodes optique,.
L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un com- posé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quel- conque du procédé et effectue les phases encore manquan- tes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quel conque des stades, ou bien dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la tête- tien, ou dans lesquelles lea composante de la réaction tout étalement présente tout la forte de leurs sels.
Pour les réaction* conformes à l'invention, on utilise avantageusement des substances de départ suscep- tiblea de conduire aux composts préférés qui ont été in- diqués ci-dessus.
Les substances de départ sont connues ou peu* vent être préparées selon des méthodes connues en elle@- mêmes, par exemple celles indiquées dans les exemples.
Les nouveaux sulfamide$ peuvent être utilisée comme médicaments tous la forme de préparations pharma- ceutiques renfermant ces composés en mélange avec des ma- tières de support pharmaceutiques, organiques ou inorga- niques, solides ou liquidée, qui sont appropriées pour une application entérale, par exemple orale ou parenté- raie.
Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'oau, la gélatine, le lac- tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le tala, les
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huile. végétales les alcool$ benzyliques, des gommes,
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des polyalcoyiane-61700100 la oholeateriae et d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peu- vent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées$ de capsulée, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspension.,ou d'émulsions.
Le cas échéant$ elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conserva- tion, de stabilisation, des agents mouillante ou émulai* fiants, des cela servant à faire varier la pression osmo- tique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer en-
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cor* d'autres substances th4raptu.1qu...a, joi$ut , Les nouveaux ooapol" peuvent égalotent tire utilités et .f4601AI vétérinaire, par exemple 1ft. l'un* des formes indiquées ci-dessus, ou tous la fera 4' 8U.- conte eu d'adjuvante à la nourriture des #Aisttix à cet effet, en Utilise par enuple 1.....at. de coupage et de dilution, ou les l1ia.A'.
qui sont utuelot
L'invention concert* également, à titre de produite industriels nouveaux, les composés obtenue par la mise en oeuvre du procède défini ci-dessus L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquée* en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1
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t \" : -'..'##' ... '!'f:;1 '##:
On dissout 20 g de l-phényl-2-amino-éthane et 15 g de sulfamide dans 10 car d'eau et chauffe pendant
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6 heures à 95* On ajoute ensuite de l'acide chlorhydri" que dilué, sépare par filtration le précipité qui s'est déposé et le recristallise dans un mélange d'éthanol et
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d'eau.
On obtient ainsi le N-(2-phényléthyl)-sultamide de formule
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qui fond à 68 ,
EXEMPLE 2
On agite pendant 5 heure., dans un bain d'hui-
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le à-UO', 20 1 de et lois de ittlftaid* et, après l'etro14t....0'à, ajoute 0 4110 d'acide chlorhydrique binormals Après avoir -lit4 visou- . reusement pendant environ 30 minutes,le produit réac- tionnel initialement huileux précipite sous forme cristal-' line. On l'essore, le lave avec de l'eau, le sèche et le
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vecristallite dans du benzène. On obtient ainsi le 3-(l- m'th71-2-ph'n71&thyl)-aultam14e de formule
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fondant à 79-80'.
EXEMPLE 3
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Si l'on chauffe pendant 5 heure$# à 906# 26#3 g de l-phényl-3-amino-propane avec 18,9 9 de 1$ultdid.
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eut traite le .flans. r'ao'1oAft.l co... 4fortt 4&A8 'Mf plus 2, on obtient alors le I3pws'iâw de formule
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qui fond à 65-67 .
EXEMPLE 4
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Tout en agitant, on chauffe pendut 5 h.U1'.' à 90-, 13#7 s de l-pb'1-3"aa1no-buta.n. avec 8,9 e de sultamide, ajoute après retroldi"..ent ,0 oW 4-1*0î" chlorhydrique binoraal et continue d'agiter le élance réactionnel pendant une nuit. On reprend dans l'éther l'huile qui reste, chromatographie l@ solution sur une
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quantité trentuple d'oxyde d'aluaiaiue (act1vit' 1) et élue avec des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle d'une concentration croissante en acétate d'éthyle. On
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obtient ainsi le N-(l-aéthyl¯?-phényl-propyl)-8ulfaaide de formule
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qui fond à 70-72*.
' EXEMPLE 5
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rarlrwrrlrl6arr On agit* peadMt ? heurta# à 90*, 840* 1t r ¯ l-.phén7i-2-amino¯but an* et 1$,6 g de <lf<miâ$ 40ute après refroidlaeeinôat 100 cas' 1'so,dt oh3.e?!dyiq< bzz normal et continue 4'agittr vigourtmestat le "Iffle obtenu p<adMt 2 heures encore, Os prud ensulté du*
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du chloroforme le produit huileux, sèche la solution sur
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du iulfs-te d...gn,.1um et évapore on r.oi.t.l11.. d'abord le résidu dans un aélangt de benzène et d"ih.. de pétrole (ltl)o puis due de l'eau, et l'ea obtient le î?-(l-éthyl-2-phényl*th7l)-8ulfamid do formule
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qui fonda 86-87 .
EXEMPLE 6
On agite pendant 5 heures, à 90 , 29,8 g de
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l-amino-2-phénylbutane et 19, 2 g de sulfamide, ajoute après refroidissement 100 cm3 d'acide chlorhydrique bi- normal et continue d'agiter jusqu'à ce que la cristallin cation démarre. On sépare le précipité par essorage, le
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lave à l'eau, le sèche et le raoriatIl.aa deux repri- ses dans de l'éther di-isopropylique.
On obtient le N- (2-phénylbutyl)-sulfamido de formule
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qui fonda 75-76* . '':'-." EXEMPLE
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à une température du bain d'ïmm 4t 901, Olâ agite, pendant 48 heures, 60$0 g de l¯phén?l-2-ttéthyl 2 amino-propane et 3St7 a de sulfamide, pr 'rd. cent, on ajoute au mélange réMtionnel obtenu 200 3 d'acide chlorhydrique binons !, agité vigoureusement
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pendant une heur. , la température ambiante 84P*r* PU filtration le sulfamide cristallin 41Iubl'1tv' qu1 . pré- eipité (point de tusion 1 10J-10? ) et 411\\8 l, filtrat avec un litre 4' .au. on cep!?ead tau du 8i1Wttl" 1 'huilé qui 814et t4pafé9 effet la itlustot, 466 la solution et 1"''',,1''.
Aprbi avoir l'.pti. la rtoitu 4a&i du benzène, on chromatogx'aphie sur une quantité tr4ntupit d'oxyde 4'alwa1n1wa (activité 1) et élue <9 At< m" ces de bontêne et d'éthanol dtue teneur foitsi&U #& 6thanol (inittalement ôoll)i On obtient 81nl1 le 1-(1,1- 41m'tbJl.a-ph'n11'th11)-.ultasi48 de toraul.
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qui fond à 56-580* mxmxs ou agit* pendant heur4es à 100#t J1.' . 4, l-ph'D71-2-aaino-pentane et 2201 e de 1,,1td14., puis ajoute, après refroidissament. 100 en d'aide ehlor drique binorul. On reprend dans du ohloroforme le pro
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duit réactionnel et le chromatographie comme indiqué
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dans l'exemple 7. On obtient ainsi le N-d-ppyl'-" ph&D11&tnrl)-aultamido de formule
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tondant 1 79-ao* (dans le c1clohex8J1e).
.
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mteum ., - t3 r.:, Si l'en fait réagi*1 à 110* ooaae indiqué dans Itexesple 8, >et) e de lMayl'.a"M6iae!!<l*M< eue M,$ g oultatide et traite le %il=$@ ''1 d'un* mstîiièïé Mélèze, ea ti<a alôïi 1< 9 pyi-8"phayl.hyl)-eulfMtide de fôrflule
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fondant à 99-100" (dans le .'thJ1C701éh.....,. EXEMPLE 10 ========== A une température de 100 du bain d'huile, est
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agit* pendant 24 heures 5#4 g de l¯ajsirio¯2-4thyl-2¯ ph'D11-butane et 96#1 g de .ultami4., ajoute après re- froidissement 150 OM3 d'acide chlorhydrique binormal et continue d'agiter pendant une heure encore.
On sépare par filtration le produit qui a cristallisé, le lave avec de
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l'eau et le sèche (point de fusion 1 6'70'). ta .ori8- tallisant dans du cyclchexane, le sulfamide dieubutîtud précipite au début (point de fusion : 102-103 ). On éva- pore la liqueur-mare, reprend le résidu dans du benzène et chromatographie comme indiqué dans l'exemple 7. A par- tir de l'éluat, on obtient le N-(2-éthyl-2-phénylbutyl)- sulfamide de formule
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qui fond à 66-7ole ' -'.;;f;-',;;'-,'., On chauffa pendant 5 heures# à 90', ,6 d4 l<.(p-chloMpMnyl)-2-M!ino-<Mh&n< et 9,6 (s dpu,'ei,d et traite le aélanga réaotlonnol obtenu comme indiqué dans l'exemple 2. On obtient le N-X-(p-choropMny!.)- étbylJ7-aulfaaide de tormule
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qui fond à 100-101*. lu.
EXEMPLE 12 .
81 l'on agite pendant ? heures, à 90* ..2 ï , de l-(w-cMLoroph<nyl)'-2-Mino''<thMe avec 13,4 g de Sul. famide et ajoute, après rotrolialonouentt 90 es' d1 acide 0410by&ique binonal, il cristallise alors le Bzz due fo ul*
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après 1..,C' ''''0 do l'eau et "0118..., IOA4 à 65- EJ#KPLK 1| On sait$ pe4ant 'heure'f à 9060 17,J-,'4' l-(o chlorcphérl)-2-8LMlno-éthwe t 11,0 d* iulf* id .
L produit r'act1onn81. a441t10=' après refroidissement de 50 033 d'acide chlorhydrique b1no1'l\a1. rente huileux
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et on le reprend par conséquent dans du chloroforme et
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le chromatographie, comme indiqué dan$ Iléxtaple7"'Cn dissout le produit obtenu à partir des fractions prinµi- pales dans une solution binormale d'hydroxyde de aodiua, filtre la solution et acidifie le filtrat avec de #oi: de .acétique binormal. Il précipite alors le -/"2-(¯ ohloropMnyl)-éthyl¯7-eulfaaide de formule
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#'-' :1'( - . qui fond à 56-570 après avoir été séparé par filtration, avoir été lavé à l'eau et néché.
EXEMPLES '"f/;J #<####### *# ##### .'.-##.-### # '
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Tout en agitant, on chauffe pendant 5 heures'
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à C ep 17#0 et de l-(p-ohloropMnyl)-2-aainc-pMpae et 9 6 g de sulfamide . On ajoute au produit réactionnel ob ' tenu ,0 oa5 d'acide chlorhydrique binora,," et *trait '#;'# avoo du oblorotormes on chromatographie tniuite it.ielu- tien obtenu oeuf décrit due i' t apl 7 et oient Ml-t4ethyi<.(p oha.oï'6phenyl)etayleulf&tide de fçnattlt '# \.;"-". ' -..
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fendant 03-85* (due le "111.'41)' . "#;"".:"# 'rï&'$'t'±ïfy EXEMPLE 15 " '-.'.*"'''''''.'."'', i''."'
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On agite pendant $ heures, une
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du bain d'huila de go', 22,8 de (eMphenyi).; mîto-propane et 13,0 8 de suif aide.
Tout en agitant, on ajoute au mêlango réactionnel obtenu 100 cm' d'acide
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chlorhydriqut '1110118&1, extrait avec du chlomteft4 l'huile qui.. précipité et évapore 1'wxtMitt &t ehâ* tant, on dissout l'huile épaisse dans 25 cm3 d'eau et
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laisse reposer la solution pendant 2 .taa18t. , la te.. p6rature ambiantes Dans et cas, le If /*l-séthyl #±-< # ohlorOph6J211)-,ttqlj.aultea1dt obtenu, de tortNl.
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cristallise ; il fond à 68-70' après avoir été séparé par filtration, avoir été lavé avec de l'eau et avoir été séché.
A partir de la liqueur-mère évaporée, on peut en- core isoler d'autres quantités du produit qu'on purifie par chromatographie (comme indiqué dans l'exemple 7).
EXEMPLE 16
Si, tout en agitant, on chauffe d'abord pen- dant 5 heures à 90 , puis pendant 4 heures à 130 ,16,2 g
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de l-(p-chlorophenyl)-2-amino-butane avec 8#5 g de tu. famide et traite le mélange réactionnel obtenu coma* in- diqué dans l'exemple 14, on obtient alors le N-[l-éthyl-
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8<'(p-ehlOï'ophéByl)-<thyl-<ulfMide de formule
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qui fond à 106-108 .
EXEMPLE 17
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D'une amière analogue à l'<t9c<apl<t 16, on cb" tient, à partir de 20,4 g de l-(2',4'-diohleMjpMayl)-
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2-aaino-jpropaût t 4e 9,6 1 4. ault.148" 11 %< ±*%* /'#:/',-/. m*thyl-2 (a,4 dioiaôropliéûyl)-4tiiylj'' tuil ttid<i 'to' mule
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qui fond à 99-101 (dans le benzène).
Les nouvelles substances de départ utilisées dans les exemples 15 et 16 peuvent, par exemple, être préparées coma suit
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Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte, au cours de 15 minutes, une solution de 0,5 g de 3. t- ohlorophényl)-2-nitro-l-propène dans 300 car de tétra- hydrofuranne absolu à une suspension de 50 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2.000 cm3 de tétrahydro- furanne absolu et chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à l'ébullition au réfrigérant à reflux.
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Ensuite, tout en refroidissant à la glace, on ajoute successivement 50 cm' d'eau dans 250 car de #feétrahydro- turanne, 200 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et 100 cm3 d'eau, sépare par essorage le préci-
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pite qui #font formé, le lave avec du t't ot\#ann. ' et évapore le filtrat à sec.
On reprend le résidu dans 200 car de chloroforme et extrait la solution avec 200 car d'acide chlorhydrique binormal. On alcalinise l'ex-
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trait avec 60 OM3 d'une solution d6canormate d'hydroxyde de sodium, reprend dans du chloroforme le 1.(*-chlorophé- n11)-2-amiho-propane qui s'est séparé, évapore la sols- tion séchée et distille le résidu sous pression réduite il bout à 120-122* sous une pression de 15 mm de mercure.
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D'une sanlére analogue, on Obtient partir au 1<paic7.aruph61- al,tro..1-butè,ca le 1-(p-cuerophdivl)- 2-nmino-butane qui bout A 1260 nous une praaaioû d< là sa de mercure. " . / .?/' ''",' BOOCPLE 18 '*<l a -1lNi11111 On *cite 3,00*i pendant 5heures 40#0 8'te et 5116 e de 1 w''r après que le rxauar n'est ura pou rtfroidi, on ïjtutô '1W es' d'acide oblorbydrîquo 4ii On rop ,r"d 4<MM , j du ohlomre de aithylène le produit rdaotîouul l<# et le OhMMt06P*P< comme Indiqué du$ l'Mtt)il$ 7 Où ' obtient ainsi le N-'l-thy(p.teluyi)*< tuide de formule 3
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qui fond à 59-60" (dans Tether dii,llprtr, ,,q'ti f "/ Le l-(p-toluyl)-2-MiM<'prop<ne utilité arm têtière de départ peut être préparé com* autb 1 ,' ' Au cours d'une heure, et ajoute gouU -à-fOT3ttt une solution de 90,0 6 de 1.n1tro.l..tb11...(p-tfl1)., 'th1lin,
dama 200 ça" de t6trah1drofurann..,..i.' .. ;,... , suspension de 50 g d'hydrure de lithium 8t' d/a1W1iÍ11a.' t." dans 1.250 om de t'tradrotu.r&lU1' oboolu# /ait équité bouillir le mélange réactionnel au rlut3 . zoa et le traite comme indiqué dans l'excepte 17* 11- p-toluyl-2'-amino'-propaRe obtenu bout à 104-106* août une pression de 12 mm de eercure..
.If <. ' A . 4*
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"; . ' ' BOMPLE 19 ".:f:;::. bzz D'une manière analogue 6. celle de l!exezple ::' 18, on obtient, è. partir de 18,0 g de 1-a-'rirttr phézryl).-2-rmiao-propaxre et de 16,1 g de rlU&1te., ,f'" ',':,' , ',-méthyl-2-(m-triluoroéthylphényl)-éth."lJ7-sul'de -. de formule '"'* i:' #"''''. ..;. s:y ".. .
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EMI18.3
qui fond à '9dâ' (duo VA milialle de ,.61'11 .';-'t,":""', :',' V eyelohexane3< '':'-#'#' \\yx $%?&,#'#--<.?.
, . l' l," ,.,<,,'' .......tri!If'llll JIIIIo : r .,/;: t:.<:" "1 '.
2ggu±&l "..',"-"J 1....,.,t 1 ' ............ .d.i3.... , On ajoute soutte.t-soutte, au cour* ,'Oj.1<, "/ nutea, à une température de li ordre dé lÔ-t;lè,5'it :#: de îr-sulfoohloruï1 dt pîpèridint dama 50jeir;'lrj|d| fj;:.,- a'baoue une solution de 12,1 g de 1-phrX..ïi.tpi,... pane dans 100 OM3 de pyridine absolue, agit* le ; mélange réactionnel pendant 5 heurea à 100'.: le ....: .,:,<>.: "'" '" 1 . , ! . - '"'# après refroidissement dans 1.500 025 d'eau, t,péÏ1 :;dt.n8c ,/: ../...'...'j
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de l'éther le produit réactionnel huileux de teinte: brun- ,)'
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#;"'#': rouge et le chromatographie comme indiqué 4ans':1.' ...m..' ." pie 7.
On obtient ainsi le N-(1-m6t1-2'-én;r16)- ,;' ,,<., 1(' ,N' -pentam'th71ne-8ultamido de .formule '#' J,';'- '"'5' ''* '2-v; ,N'-pentaméthyHne-sulfamide formule r ,/.....:,..:':):'
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aoue la forme d'une huile de teinte claie*, **;± ':'-, - J 3EXEMPLK21 r;;;'!:r" .. 11 A11l1111111w. /Ir ..,aa #4MMMHM VMM H * 1#1'"'" -?....... 'Ii On agite pendant 4 heures, dans un bÁf.rt4>' hw:... le à ,50, lot3 de l-(p-chlorophényl)-2-attlïio é"thane et 10,9 g de pip6ridino-sullonmidet Lo.qU.'1..flan!1 "; réactionnel s'est un peu refroidi, on Ajouta 50 car d'acide chlorhydrique binormal, agite V180uréu.Ultnt pen- dant 30 minutes et extrait le produit réactionnel avec du chloroforme. Après évaporât ion du chloJ'Otr.... on reoristallise le résidu, d'abord dans de l'éther di-iso- propyliquo, puis dans du 0101ob'XaAt.
Or obtient SA8J. le "-.aiorap,t#ayx",i' 't1'bl* 1\121&1148 ai formule
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qui rond à 7"764 BaMM! 28 f.. r* 4, y* <m t<tK<t < On ajoute soutt'..-8ou,t., au oout. 4* 10 ai* auteng 1864 eu de N-aulfochlorure de pipii3,x &#&# ?5 og&3 de benzène absolu à une solution de 1"a 1 dw 1-( . ahphin'li-amino thetae et de 15 4 de te44belà. zinc absolue dans 100 c%3 de benzène absolu* Inm4tot on
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agite pendant 6 heures au reflux, laits* reposer pendant
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une nuit, sépare par tîltration le chlorhydrate de épi- éthylmine qui a précipité, évapore â eieeité la 11qu'.' mère et recr1.tall1.e le résidu dans du .'t1.c7010. hexane. On obtient ainsi le K-/*2-(p- ehleroph4ayï) #thyl(>l7.
1f' ,.Nt -pentam&tbyUne-Iult8.llÜda fondant à 77-7* Il est
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identique au produit obtenu selon le précède décrit dans . Y'' l'exemple 21. -#'.*'' rs:± i7$*L : ' ? : : z l'exemple 21.
BEEMPMS 3 ,.':';;,- >'#*###-. ri/- ,<r , ./#,,' On ajoute goutte-à-goutte au cour de 30 minu- ' '#/ tee, à une température de 20 & 30*1 lae6 ge e .u.ra- ,*;V chlorure de morpholine dans 75 car de benzène absolu à # :/. une solution de 156 g de 1-p..oh.orpldz,'.:a.i.zso- '.#' éthane et de 15 0%3 de triétfcylamlne absolue dans 75 OM3
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de benzène absolu, puis on agite le mélange réactionnel
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au reflux pendant 6 heures, le laisse reposer pendant une ¯" nuit, sépare par filtration le chlorbydrat* do'trtâthyl- mine qui a précipité et évapore la Q sx: jusqu'à tieoite. On etouîte le produit a',=5 huile= cornât diotit 4a&i l(ix mplµ 7 et Oitogt le 0" # -(pl" îf'-Cï-oxi-jiûtiiBtthylèfii)* ' sulfamide de feraule z
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qui fond à b)-556 (dans 1$ .6tblAo:L).
EXEMPLE 14 .--....-.-- "''
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On fait bouillir au reflux, pendant une heure,
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1208 fut de Î.iil ,r"':...r ,wâEl4. 15 01113 d'acide chlorhydrique concentré et 'i'p3 d'rl - ,-#, cool. On évapore ensuite la oclutiea à eee 4ft' .cl'i8tl.l. ' " . '## lise le résidu dans du benzène. On obtient ainsi le 11 ,(1-mthy..2phélth.j.sultemâ ti.ct' 9'. II - est identique au produit obtenu dan. l'exemple 20 Le S-(l-méthyl-2-phényléti3yl)-irSâtîétyl-BUlfa <-#
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aide (tondant après rtoI'1.tal1i..tiOD due 4l4fi| :'; de tâthanol et 48.au , 132-1 10)0 qui est ut111.t esst!. matière de départ, peut être obtenu en faiaa.nt..Xea?':.;" du chlorure sur du l-phényi-2*"*;;/- y Mi&o-pMpome. -" :::¯:;;:j SïS;3 L3 2> '-".'<''*/-<.t.<<.'f-<'.,...
##-trt,,r /4fi .<.-/,'.
Des comprimés renfermant 200 me de H-Clmétrhylf 2...pMI'1116th11)-eulta.m1de peuvent être obtenue av < 'i*;'*';1 composition suivante ,,:*:",;: N-(l-a4thyl-2-phényl<thyl)-aulf<M<lde 200 'ig- -"'/î'v .' Phosphate tricaloique ,,#;;, 40 g ':;,?#±;:'';;; Acide silicique colloïdal renfermant de .,.it,'.:/.Z #';''#:";;.< l'amidon hydrolyse ;:: ;!:,, : ;;vf ;/;;;#, ;# Amidon de froment ''-'."a",..'"' Amidon de Marante ""#"##' '0"<g? Stéarate de magnésium ## -## -*:#- 3k- mg. '*L #*#*'".
Talc '''--'-'-'10'-\< ######.'<.#-...., M**? '.,-,# '''''--'vf*.....,,.V Préparation t -# ## ##..###--,.,#.##.--, -.M >- On Mélange de façon homogène le H-l-mithylr?,,'./ ; 2-phéoyl<thyl)-aulfa)Bide avec le phoiphatl #',tW; l(33tttt * ''...-.."/ avec l'acide ellicique colloïdal re';:'X'R1'1t 4. l'..140'A"" hydrolysé et avec 1* amidon de froment.
On hu *ote otij '.' , lange avec de l'eau et le Mlaxe jusqu'à ëb%':: masse faiblement plastiques -## -- # w?/,<',' On fait ensuite ,.......,......u.: 1 >1I'f.':::,::';::;>' w tU1B 4tUfJ.t grosseur de 1.1U.. 4* # 9 a *D 1* itVW à 40.!Wll On fait passer la puW.,.OA a.4e t:;--;:-; un tude d'une ereeeew de Baille de
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te le rente dee'*6eat< 44 dilution, de eliaie fat t dt linition et après une nouvelle on, que avec elle à là presse . d'une .ani'r."ú8uëiïë:::&tï::':!:"::r;, comprizde d'un diamètre de 9 m et d'un pa:?µ0 : ... - ..;.'-j'<',.'....;.,t'jt!-.-".'.'.t
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New <ulfMtid <t process for their preparation.
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The present invention relates to the preparation of new nos. 14e. the fp0A4ct, the fcmau1e g # w adrale (X)
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due which fh represents a phdawle ua-lÛni- killed or substituted sitaapt 4'oqa6u, -.10. ripa # r 'v ronte alcoyldaique SAt'1'1.UJI which << par $ a 4 "O upe 8II1Ao" Dt par au 801u 20 de prdrirme at 3 ttoMt 4 4 carbon # and% and the rep4autent dot at08 "4 'br4JO "or alkyl groups intiritura or form ooujoînto-o ment a note a10071'Aiqut 1Dt'I'1tV, aou-or-l.1oo, l'. nique or aOl1o-a.l..aloo71'n1que. na annent phzyl R 1 substituted and pt 4 'oq- 4600 is ta, .I1;
1cul181 'an annuity ph <ayl <ptéttntiat aa or pliMi <M'w nht1 tuut. idutiques pu titt ', ...',
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oxygen free, preferably one or two trump * diha. logene such as fluorine, chlorine or bromine atoms of trifluoromethyl groups or lower alkyl groups such as methyl #ethyl, a-propyl * or isopropyl, n-butvie or inobut7let groups The interior alkyl residue "# the * can be straight-chain or branched and in particular represents a 1,2-ethylene, 1,2-, 2, '- or l, 3 "propylene, 1,2-, 2 # 3- #> # 4- residue $ 1 # 3-t 2,4- or 1.4-but7, lene, 1,2-, lt> .t 2> 3-j 2,4- or l, 4 p nçylèae, 2,4-, 3 * 11 "or 2,5-kexylee, 2,4-, 2,5- or 3,5-heptylèn &, 1,1- or 2t2-enetbyl-102-ethylene, 101-e 2,2- or ',} - dim6thyl -l, '- propylene, or 1,1-dlm6th11-1.2propylbnet 3- 6th11-1.2-but.71n't 2,3 * dimethyl-2 ,;
-butl no, 1,1- or 2,2-di4thyl-1,2-ethylene or 2-methyl-'étvl-2,3-butylbne. the group> KCj) represents in particular an aminogenic group ncn * 8ubstitu4 i however, it can badly repreont, r group Mono- or 41-aloo, 1 (1at'r1- eur) - jsino6èn such as <? the tethylaminogen group, 'tbrl-amiacgAne, 4im4t18IAinogc \ ne or 41'th11wnopn., a group such as the croup' tb11.nelm1no6bn., pyrrol14iuo. or piperidino, from * ta * than a piperalino or N-Bethyl piper * iino morpholinoe group, The new oapoaea possess prioieunes phareacclogiques properties. This is how they present
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central nervous system inhibitory effects on 404 mice, spleen, rabbits, cats and dogs, through their sedative and narcotic action.
It * present,
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in addition, ant1convu181ve properties .. 00 # ot why they are used * for example, oomm .. 'dat1t., woeootic or as Al \ ti-convule1ta. They are also appropriate
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âemnt pft4ui '. ift,.,. 4diait .. for the ,,,,. ra "tft ..
.4d1oamtntl.
Des oompoode parttoijl1'ttltft ', rIos.ua weat those corresponding to formula II
EMI3.2
EMI3.3
in which Pht represents a noncs4ubsti, killed phenyl residue or a halo-phenyl residue, in particular the residue
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m-ohloroph'nyl, B3 and R4 represent d.4ro. gene or methyl groups, and n is zero or one. Mention will especially be made of N- (1-methyl-2-
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ph'nyl'thyl) -lulram1dt N - / "1-Hethyl-2- (m-ohloro-phenyi) ethyl.7 -sulfamide and N.1-m4th11-2. (.. tr1.
tluoro-m'thY1Ph'nyl) - 'thy17-lultam14e,
The new components are prepared in a manner known in itself. This is how we can silently react together for example, composa responding to the formula.
(III) and (IV)
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dan. in which Ph, "aiv", R1 and Ra have the ift indicated as ai-de.auI, and Y represents a free or modified glycated graipt so that it enters tl. action, in particular an Itou ,. 8Uf.ni4uI & 114. or HA. logenated, for example chlorinated *
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A method of preparation t ".
1w * ntu ** of and compound consists in reacting together oompo. ', Corresponding to the formulas
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in which Phi 04 100 0 Il and 12 Mtt there xia-ticAtion indicated at the beginning. @
The indicated reaction is carried out in the presence or absence of solvents or a diluting agent, for example water or organic solvents, for example, of alcohol such as ethanol or alcohol. isopropand,
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ethers such as dioxane or tetrahydrofuramy, formamides such as dimethylforaamide, or hydrocarbons such as hexane or cyclohexane,
benzene or toluene, or also in the presence or absence of condensing agents, for example nitrogenous tertiary bases such as pyridine or triethylamine, at room temperature, hot or cold temperature, under reduced, normal or elevated pressure,
Another process for the preparation of the new compound is to saponify a compound of the formula
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in which Ph # * alo "o 31 and R2 on * la., 1t1o..t1on
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indicated and R 'represents an acyl annuity of an acid
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lower aliphatic or aromatic carboxylic acid, for example a lower alkanoyl residue such as a tlqlt or acetyla residue or a benzoyl annuity.
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hydrolysis * instead of a Wlu.l1e amière, for example in the presence of aqueous acids 4111.1 ", 00 ... ac14, oh1orbl41qu or sulfuric, optionally in heating, Depending on the conditions and 180 oub # t # Aoto from the start which are dhololég for the r444tiOAt oa tbtt4tt batch new compounds we are wrong. free or * or # the tOt1l. of their such which all 4galoa has started * of the 1aYt10A.
From free nospoode .. can get 48 ... 1.
"'VA ... 111h'. Utuellt, by, ... p18 by rda4tion on strong bases, in particular on those which are learned
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required for the preparation of such th'r.pt1u ... n 'usable, for example on said alkalite metals or do * ..' rate: alcallno4rr, wc or their b14roXJ4 ... <0o! <! a <1 < alkali metals. or alkaliao-earthy, one tuytatge il) particular sodium salts, pot has him, 4 ....
81ua or calciua. lie ... 1. obtained * are transformable to the free compounds *., by e.88pl, with ao1'4 These salts or other salts of the new oesposes can also be used for the purification of the free compounds obtained, while transforming them compounds free in salts, separates them and that. again the free compounds in freedom from the salts.
By following * of the close relationship existing between Ion new compounds rents free form and in the form of their salts, there is place in the likes sense to understand in what precedes and in what follows, by free compound *, possibly
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also the corresponding salts. the new compounds can present themselves to us in the form of racemates, which can be broken down in the usual way into the optical antipodes.
The invention also relates to the embodiments of the process in which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases which are still missing from said process, or interrupts the latter afterwards. either of the stages, either in which the starting substances are formed under head conditions, or in which the whole reaction component exhibits all the strength of their salts.
For the reactions * according to the invention, use is advantageously made of starting substances capable of leading to the preferred composts which have been indicated above.
The starting materials are known or can be prepared according to methods known per se, for example those indicated in the examples.
The new sulfonylureas can be used as medicaments all in the form of pharmaceutical preparations containing these compounds in admixture with pharmaceutical carrier materials, organic or inorganic, solid or liquid, which are suitable for enteral application, for example. oral or parenteral example.
For the formation of these carrier materials, substances which do not react with the new compounds, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, tala, salts, are contemplated.
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oil. plant-based benzyl alcohol, gums,
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polyalcoyiane-61700100, oholeateriae and other known excipients.
The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, coated tablets, or in liquid form in the form of solutions, suspension or emulsions.
Where appropriate they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, such as to vary the osmotic pressure, or buffers. They can also contain in-
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cor * other substances th4raptu.1qu ... a, joi $ ut, The new ooapol "may also pull utilities and veterinary .f4601AI, for example 1ft. any * of the forms given above, or all will do so 4 '8U.- tale had of adjuvant to the food of #Aisttix for this purpose, in Uses by enuple 1 ..... at.of cutting and dilution, or the l1ia.A'.
who are utuelot
The invention also concert *, as a new industrial product, the compounds obtained by carrying out the process defined above The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated * in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1
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t \ ": - '..' ## '...'! 'f:; 1' ##:
20 g of 1-phenyl-2-amino-ethane and 15 g of sulfonylurea are dissolved in 10 carbs of water and heated for
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6 hours at 95 * then added hydrochloric acid "which diluted, separates by filtration the precipitate which has deposited and recrystallizes it from a mixture of ethanol and
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of water.
This gives N- (2-phenylethyl) -sultamide of formula
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which melts at 68,
EXAMPLE 2
Stirred for 5 hours in an oil bath.
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the to-UO ', 20 1 of and laws of ittlftaid * and, after the etro14t .... 0'à, adds 0 4110 of binormal hydrochloric acid After having -lit4 visou-. Thoroughly over about 30 minutes the initially oily reaction product precipitates in crystalline form. It is wrung out, washed with water, dried and
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vecristallite in benzene. We thus obtain 3- (l- m'th71-2-ph'n71 & thyl) -aultam14e of formula
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melting at 79-80 '.
EXAMPLE 3
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If heated for 5 hours $ # to 906 # 26 # 3 g of 1-phenyl-3-amino-propane with 18.9% of 1 $ ultdid.
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had treated the .flans. r'ao'1oAft.l co ... 4fortt 4 & A8 'Mf plus 2, we then obtain the I3pws'iâw of formula
EMI9.2
which melts at 65-67.
EXAMPLE 4
EMI9.3
While stirring, we heat for 5 hours U1 '.' to 90-, 13 # 7 s of 1-pb'1-3 "aa1no-buta.n. with 8.9 e of sultamide, add after retroldi" .. ent, 0 oW 4-1 * 0î "hydrochloric binoraal and The reaction mixture continues to stir overnight The oil which remains is taken up in ether, the solution is chromatographed on a
EMI9.4
Thirty-fold amount of aluminum oxide (act1vit '1) and eluted with mixtures of benzene and ethyl acetate of increasing concentration of ethyl acetate. We
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thus obtains the N- (1-ethyl¯? -phenyl-propyl) -8ulfaide of formula
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which melts at 70-72 *.
'EXAMPLE 5
EMI9.7
rarlrwrrlrl6arr We act * peadMt? hit # at 90 *, 840 * 1t r ¯ l-.phen7i-2-aminōbut an * and $ 1, 6 g of <lf <miâ $ 40ute after cooling theeeinôat 100 cases' 1'so, dt oh3.e? ! dyiq <normal bzz and continue 4 'agittr vigourtmestat le "Iffle obtained p <adMt 2 hours more, Os prudently ensulted from *
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chloroform the oily product, dry the solution on
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iulfs-te d ... gn, .1um and evaporated on r.oi.t.l11 .. first the residue in a mixture of benzene and petroleum (ltl) o then due to l water, and the ea obtains the? - (1-ethyl-2-phenyl * th7l) -8ulfamid of the formula
EMI10.2
who founded 86-87.
EXAMPLE 6
Stirred for 5 hours at 90.29.8 g of
EMI10.3
1-amino-2-phenylbutane and 19.2 g of sulfonylurea, add after cooling 100 cm3 of bi-normal hydrochloric acid and continue to stir until the crystalline cation starts. The precipitate is separated by draining, the
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Wash with water, dry it and dry it twice in diisopropyl ether.
N- (2-phenylbutyl) -sulfamido is obtained of formula
EMI10.5
EMI10.6
who founded 75-76 *. '': '-. "EXAMPLE
EMI10.7
at a bath temperature of mm 4t 901, Ola stirred, for 48 hours, 60 $ 0 g of l¯phen-1-2-ttethyl 2 amino-propane and 3St7 a of sulfonamide, pr 'rd. hundred, is added to the reaction mixture obtained 200 3 of hydrochloric acid binons!, stirred vigorously
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
for an hour. , room temperature 84P * r * PU filtration crystalline sulfonylurea 41Iubl'1tv 'qu1. precipitate (melting point 1 10J-10?) and 411 \\ 8 l, filtrate with one liter 4 '.au. we see the tau of the oiled 8i1Wttl "1 'which 814and t4pafé9 effect the itlustot, 466 the solution and 1" "" ,, 1 ".
Aprbi having the .pti. the rtitu 4a & i of benzene, one chromatogx'aphie on a quantity tr4ntupit of oxide 4'alwa1n1wa (activity 1) and eluted <9 At <m "ces of goodness and ethanol low content foitsi & U # & 6 ethanol (unexpectedly ôoll) i We obtain 81n11 the 1- (1,1- 41m'tbJl.a-ph'n11'th11) -. Ultasi48 of toraul.
EMI11.2
EMI11.3
which melts at 56-580 * mxmxs or acts * for hours at 100 # t J1. ' . 4, l-ph'D71-2-aaino-pentane and 2201 e of 1,, 1td14., Then added, after cooling. 100 in aid ehlor drique binorul. We take the pro in ohloroform
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reaction product and chromatography as indicated
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in Example 7. N-d-ppyl'- "ph & D11 & tnrl) -aultamido of formula is thus obtained
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mowing 1 79-ao * (in the c1clohex8J1e).
.
<Desc / Clms Page number 12>
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mteum., - t3 r. :, If in fact reacted * 1 to 110 * ooaae indicated in Itexesple 8,> et) e de lMayl'.a "M6iae !! <l * M <eue M, $ g oultatide and treats the% il = $ @ '' 1 of a * mstîiièïé Larch, ea ti <alôïi 1 <9 pyi-8 "phayl.hyl) -eulfMtide de fôrflule
EMI12.2
EMI12.3
melting at 99-100 "(in .'thJ1C701éh .....,. EXAMPLE 10 ========== At a temperature of 100 of the oil bath, is
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acts * for 24 hours 5 # 4 g of l¯ajsiriō2-4thyl-2¯ ph'D11-butane and 96 # 1 g of .ultami4., add after cooling 150 OM3 of binormal hydrochloric acid and continue to 'shake for another hour.
The product which has crystallized out is filtered off, washed with
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water and dries it (melting point 16'70 '). ta .ori8- tallizing in cyclchexane, the dieubutîtud sulfonamide precipitates at the start (melting point: 102-103). The liquor-pond is evaporated off, the residue is taken up in benzene and chromatography as indicated in Example 7. From the eluate, N- (2-ethyl-2-phenylbutyl) -sulfonamide is obtained. formula
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<Desc / Clms Page number 13>
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which melts at 66-7ole '-'. ;; f; - ', ;;' -, '., Heated for 5 hours # at 90',, 6 d4 l <. (p-chloMpMnyl) -2-M ! ino- <Mh & n <and 9.6 (s dpu, 'ei, d and treats the aelangea reaotlonnol obtained as indicated in example 2. We obtain the NX- (p-choropMny!.) - ethylJ7-aulfaide of tormule
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EMI13.3
which melts at 100-101 *. read.
EXAMPLE 12.
81 we shake during? hours, at 90 * ..2%, of 1- (w-cMLoroph <nyl) '- 2-Mino' '<thMe with 13.4 g of Sul. famide and adds, after rotrolialonouentt 90 es' d1 acid 0410by & ique binonal, it then crystallizes the Bzz due fo ul *
EMI13.4
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after 1 .., C '' '' '0 do water and "0118 ..., IOA4 to 65- EJ # KPLK 1 | We know $ pe4ant' hour'f at 9060 17, J -, '4' l- (o chlorcphérl) -2-8LMlno-ethwe t 11.0 d * iulf * id.
The product reacts 81. a441t10 = 'after cooling 50,033 of hydrochloric acid b1no1'l \ a1. oily annuity
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and it is therefore taken up in chloroform and
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chromatography, as indicated in $ Iléxtaple7 "'Cn dissolves the product obtained from the main fractions in a binormal solution of aodiua hydroxide, filters the solution and acidifies the filtrate with binormal acetic acid. then precipitates - / "2- (¯ ohloropMnyl) -ethyl¯7-eulfaaide of formula
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# '-': 1 '(-. Which melts at 56-570 after being filtered off, washed with water, and chopped.
EXAMPLES '"f /; J # <####### * # ##### .'.- ## .- ### #'
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While stirring, heat for 5 hours'
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to C ep 17 # 0 and 1- (p-ohloropMnyl) -2-aainc-pMpae and 96 g of sulfonylurea. Is added to the reaction product obtained, 0 oa5 of hydrochloric acid binora ,, "and * trait '#;' # avoo of the oblorotormes one chromatography tniuite it.ielutien obtained egg described due to t apl 7 and oient Ml -t4ethyi <. (p oha.oï'6phenyl) etayleulf & tide de fçnattlt '# \ .; "-".' - ..
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fendant 03-85 * (due on "111.'41) '." #; "".: "#' rï & '$' t '± ïfy EXAMPLE 15"' -. '. * "' '' '' ' '.'. "'', i ''." '
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We stir for $ hours, a
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oil bath of go ', 22.8 of (eMphenyi) .; metropropane and 13.0 8 tallow help.
While stirring, one adds to the reaction mixture obtained 100 cm 'of acid
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hydrochloride '1110118 & 1, extracted with chlomteft4 the oil which precipitated and evaporated the wxtMitt & thus, the thick oil was dissolved in 25 cm3 of water and
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let the solution stand for 2 .taa18t. , the ambient temperature In and case, the If / * l-sethyl # ± - <# ohlorOph6J211) -, ttqlj.aultea1dt obtained, of tortNl.
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crystallizes; it melts at 68-70 'after filtering off, washing with water and drying.
Further quantities of the product can be isolated from the evaporated mother liquor which is purified by chromatography (as indicated in Example 7).
EXAMPLE 16
If, while stirring, it is heated first for 5 hours at 90, then for 4 hours at 130, 16.2 g
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of 1- (p-chlorophenyl) -2-amino-butane with 8 # 5 g of tu. famide and treat the reaction mixture obtained as indicated in Example 14, then N- [1-ethyl-
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8 <'(p-ehlOï'ophéByl) - <thyl- <ulfMide of formula
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which melts at 106-108.
EXAMPLE 17
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In a similar way to <t9c <apl <t 16, we cb "holds, from 20.4 g of l- (2 ', 4'-diohleMjpMayl) -
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2-aaino-jpropaût t 4th 9.6 1 4. ault. 148 "11% <± *% * / '#: /', - /. M * thyl-2 (a, 4 dioiaôropliéûyl) -4tiiylj '' tuil ttid <i 'to' mule
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which melts at 99-101 (in benzene).
The new starting materials used in Examples 15 and 16 can, for example, be prepared as follows.
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While stirring, a solution of 0.5 g of 3.t-ohlorophenyl) -2-nitro-1-propene in 300 car of absolute tetrahydrofuran is added dropwise over the course of 15 minutes at a suspension of 50 g of lithium aluminum hydride in 2000 cm3 of absolute tetrahydrofuran and then heat the reaction mixture for 2 hours at boiling in a reflux condenser.
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Then, while cooling with ice, are successively added 50 cm 3 of water in 250 car of # feetrahydro-turan, 200 cm 3 of a binormal solution of sodium hydroxide and 100 cm 3 of water, separating by filtering the precise
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pite which #form formed, washes it with t't ot \ #ann. 'and evaporate the filtrate to dryness.
The residue is taken up in 200 car of chloroform and the solution is extracted with 200 car of binormal hydrochloric acid. The ex-
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treated with 60 OM3 of a solution of sodium hydroxide canormate, taken up in chloroform the 1. (* - chlorophen11) -2-amiho-propane which separated, evaporated the dried solution and distilled the solution. residue under reduced pressure it boils at 120-122 * under a pressure of 15 mm Hg.
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From a similar line, we Obtain from 1 <paic7.aruph61- al, tro..1-butè, ca the 1- (p-cuerophdivl) - 2-nmino-butane which boils At 1260 us a praaaioû d <there its mercury. ". /.? / '' '",' BOOCPLE 18 '* <la -1lNi11111 We * quote 3.00 * i for 5 hours 40 # 0 8'te and 5116 e of 1 w''r after the rxauar n 'is ura pou rtcooled, one ïjtutô' 1W es 'of acid oblorbydrîquo 4ii One rop, r "d 4 <MM, j from the aithylene ohlomer the product rdaotîouul l <# and the OhMMt06P * P <as Indicated from the $ l' Mtt) il $ 7 Where 'thus obtains the N-'l-thy (p.teluyi) * <tuide of formula 3
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which melts at 59-60 "(in Tether dii, llprtr, ,, q'ti f" / Le l- (p-toluyl) -2-MiM <'prop <ne utility arm starting headrest can be prepared as * autb 1, '' Over the course of an hour, and add gouU -to-fOT3ttt a solution of 90.0 6 of 1.n1tro.l..tb11 ... (p-tfl1)., 'Th1lin,
dama 200 that "from t6trah1drofurann .., .. i. ' ..;, ..., suspension of 50 g of lithium hydride 8t 'd / a1W1iÍ11a.' t. " in 1.250 om of t'tradrotu.r & lU1 'oboolu # / ai equitably boil the reaction mixture with rlut3. zoa and treats it as indicated in the exception of 17 * 11- p-toluyl-2'-amino'-propaRe obtained end at 104-106 * August a pressure of 12 mm of eercury.
.If <. ' AT . 4 *
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";. '' BOMPLE 19".: F:; ::. bzz In a similar way 6. that of the example :: '18, we obtain, è. from 18.0 g of 1-a-'rirttr phézryl) .- 2-rmiao-propaxre and from 16.1 g of rlU & 1te.,, f '"', ':,', ', -methyl-2- (m-triluoroethylphenyl) -eth. "17-sul'de -. of formula '"' * i: '#"' '' '. ..;. s: y "...
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which melts at '9dâ' (VA milialle duo of, .61'11. '; -' t, ":" "',:', 'V eyelohexane3 <' ':' - # '#' \\ yx $% ? &, # '# - <.?.
,. l 'l, ",., <,,' '....... sort! If'llll JIIIIo: r., / ;: t:. <:" "1'.
2ggu ± & l ".. '," - "J 1 ....,., T 1' ............ .d.i3 ...., We add soutte.t- soutte, au cour *, 'Oj.1 <, "/ nutea, at a temperature of the order of lÔ-t; lè, 5'it: #: de îr-sulfoohloruï1 dt pîpèridint dama 50jeir;' lrj | d | fj;:., - a'baou a solution of 12.1 g of 1-phrX..II.tpi, ... pane in 100 OM3 of absolute pyridine, acts * le; reaction mixture for 5 hours at 100 '.: on ....:.,:, <> .: "'" '"1.,!. -'" '# after cooling in 1.500 025 water, t, peÏ1:; dt.n8c, /: ../...'...'j
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ether, the oily reaction product of color: brown-,) '
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#; "'#': red and the chromatography as indicated 4 years ': 1.' ... m .. '. " pie 7.
We thus obtain N- (1-m6t1-2'-en; r16) -,; ' ,, <., 1 (', N' -pentam'th71ne-8ultamido of. Formula '#' J, ';' - '"' 5 '' '*' 2-v;, N'-pentamethyHne-sulfonamide formula r, / .....:, ..: ':):'
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aoue the form of a shade-colored oil *, **; ± ':' -, - J 3EXEMPLK21 r ;;; '!: r ".. 11 A11l1111111w. / Ir .., aa # 4MMMHM VMM H * 1 # 1 '"'" -? ....... 'Ii It is stirred for 4 hours, in a bÁf.rt4>' hw: ... le à, 50, lot3 de l- (p-chlorophényl) - 2-attlïio é "thane and 10.9 g of pip6ridino-sullonmidet Lo.qU.'1..flan! 1"; reaction cooled a little, we added 50 because of binormal hydrochloric acid, stirred V180uréu.Ultnt for 30 minutes and the reaction product is extracted with chloroform After evaporating off the chloJ'Otr ... the residue is reoristallized, first in di-isopropyl ether, then in 0101ob'XaAt .
Gold gets SA8J. the "-.aiorap, t # ayx", i '' t1'bl * 1 \ 121 & 1148 have formula
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which round at 7 "764 BaMM! 28 f .. r * 4, y * <mt <tK <t <We add soutt '..- 8ou, t., to oout. 4 * 10 ai * auteng 1864 eu of N -pipii3 sulfochloride, x &# &#? 5 og & 3 of absolute benzene to a solution of 1 "to 1 dw 1- (. ahphin'li-amino thetae and 15 4 of te44belà. absolute zinc in 100 c% 3 of absolute benzene * Inm4tot on
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stirred for 6 hours at reflux, milks * stand for
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overnight, separates by filtration the epi-ethylmine hydrochloride which has precipitated, evaporates and then evaporates. mother and recr1.tall1.e the residue in .'t1.c7010. hexane. We thus obtain the K - / * 2- (p- ehleroph4ayï) #thyl (> 17.
1f ', .Nt -pentam & tbyUne-Iult8.llÜda melting at 77-7 * It is
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identical to the product obtained according to the above described in. Y '' example 21. - # '. *' 'Rs: ± i7 $ * L:'? :: z example 21.
BEEMPMS 3,. ':' ;;, -> '# * ### -. ri / -, <r, ./# ,, 'Add dropwise over 30 minutes'' # / tee, at a temperature of 20 & 30 * 1 lae6 ge e .u.ra-, *; V morpholine chloride in 75 char of absolute benzene at #: /. a solution of 156 g of 1-p..oh.orpldz, '.: a.i.zso-'. # 'ethane and 15 0% 3 of absolute triethylamine in 75 OM3
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of absolute benzene, then the reaction mixture is stirred
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at reflux for 6 hours, left to stand overnight, filter off the trtâthylmine hydrochloride * which precipitated and evaporate the Q sx: to thin. The product was drenched in oil. = cornât diotit 4a & i l (ix mplµ 7 and Oitogt le 0 "# - (pl" îf'-Cï-oxi-jiûtiiBtthylèfii) * 'sulphonamide of willule z
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which melts at b) -556 (in $ 1 .6tblAo: L).
EXAMPLE 14. - ....-.-- "''
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We boil under reflux for an hour,
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1208 was of Î.iil, r "': ... r, wâEl4. 15 01113 of concentrated hydrochloric acid and' i'p3 d'rl -, - #, cool. The oclutiea then evaporated to eee 4ft '. cl'i8tl.l. '". '## read the residue in benzene. Thus obtaining 11, (1-mthy..2phélth.j.sultemâ ti.ct '9'. II - is identical to the product obtained in Example 20 S- (1-methyl-2-phenylethyl) - irSâtîétyl-BUlfa <- #
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help (mowing after rtoI'1.tal1i..tiOD due 4l4fi |: '; of tâthanol and 48.au, 132-1 10) 0 which is ut111.t esst !. starting material, can be obtained by faiaa.nt..Xea? ':.; "chloride on 1-phenyl-2 *" * ;; / - y Mi & o-pMpome. - "::: ¯: ;;: j SïS; 3 L3 2> '-".' <'' * / - <. T. <<. 'F - <'., ...
## - trt ,, r / 4fi. <.- /, '.
Tablets containing 200 ml of H-Clmétrhylf 2 ... pMI'1116th11) -eulta.m1de can be obtained av <'i *;' * '; 1 following composition ,,: *: ",;: N- (l -a4thyl-2-phenyl <thyl) -aulf <M <lde 200 'ig- - "' / î'v. ' Tricaloil Phosphate ,, # ;;, 40 g ':;,? # ±;:' ';;; Colloidal silicic acid containing.,. It, '.: /. Z #'; '' #: ";;. <Hydrolyzed starch; ::;!: ,,: ;; vf; / ;;; # ,; # Wheat starch '' - '. "A", ..' "'Marante starch" "#" ##' '0 "<g? Magnesium stearate ## - ## - *: # - 3k- mg. '* L # * # *' ".
Talc '' '--'-'-' 10 '- \ <######.' <. # -...., M **? '., -, #' '' '' - 'vf * ..... ,,. V Preparation t - # ## ## .. ### -,., #. ## .-- , -.M> - Mixing homogeneously the Hl-mithylr? ,, '. /; 2-pheoyl (thyl) -aulfa) Bide with phoiphatl # ', tW; 1 (33tttt * '' ...- .. "/ with colloidal ellicic acid re ';:' X'R1'1t 4. l '.. 140'A" "hydrolyzed and with wheat starch.
We hu * ote otij '.' , mix with water and Mix it up to ëb% ':: weakly plastic mass - ## - # w? /, <', 'Then, ......., ... ... u .: 1> 1I'f. ':::, ::'; ::;> 'w tU1B 4tUfJ.t size of 1.1U .. 4 * # 9 a * D 1 * itVW to 40. ! Wll We pass the puW.,. OA a.4e t:; -;: -; a study of a Baille ereeeew of
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te the rent dee '* 6eat <44 dilution, de eliaie fat t det linition and after a new one, that with her to there press. of a .ani'r. "ú8uëiïë ::: & tï :: ':!:" :: r ;, comprizde with a diameter of 9 m and a pa:? µ0: ... - ..; .'- i '<', .'....;., t'jt! -.- ". '.'. t