BE640160A

BE640160A -

Info

Publication number: BE640160A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Nouveaux <ulfMtid  <t procédé pour leur préparation. 
 EMI1.2 
 



  La prisent* invention est relatives 3a prépa- ration de nouveaux nU..14e. l'fp0A4ct , la fcmau1e g#w adrale (X) 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 due laquelle fh représente un reste phdawle ua-lÛni- tué ou substitué sitaapt 4'oqa6u, -.10. ripa#r' v ronte alcoyldaique SAt'1'1.UJI qui <<pâr$ a 4" O upe 8II1Ao"Dt par au 801u 20 de prdrirme a è 3 ttoMt 4  4 carbone# et % et la repr4autent dot at08" 4'br4JO" ou des groupti alcoyles intiritura ou forment ooujoînto-o ment un note a10071'Aiqut 1Dt'I'1tV, aou-ou-l.1oo,l'. nique ou aOl1o-a.l..aloo71'n1que. na rente ph6zyle Ri substitué et   pt 4' oq- 4600 est ta ,.I1;

  1cul181' un rente ph<ayl< ptéttntiat aa ou pliMi<M'w nht1 tuut. idutiques pu titt',...', 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 exempts d'oxygène, de préférence un ou deux atout* diha. logène tels que des atomes de fluor, de chlore ou de brom moi des groupée trifluorométhyles ou des groupes alcoyles inférieure comme les groupes méthyle# éthyle, a-propyl* ou isopropyle, n-butvie ou inobut7let Le reste alcoylônique intérieur "#le* peut être A chaîne droite ou ramifiée et représente en parti- culier un reste 1,2-éthylène, 1,2-, 2,'- on l,3"propylène, 1,2-, 2#3-# >#4-$ 1#3-t 2,4- ou 1.4-but7,lène, 1,2-, lt>.t 2>3-j 2,4- ou l,4 p nçylèae, 2,4-, 3 *11" ou 2,5-kexylèae, 2,4-, 2,5- ou 3,5-heptylèn&, 1,1- ou 2t2-dînêtbyl-102- éthylène, 101-e 2,2- ou ',}-dim6thyl-l,'-propyl'ne, ou 1,1-dlm6th11-1.2propylbnet 3- 6th11-1.2-but.71n't 2,3*  dim6thyl-2,;

  -butl no, 1,1- ou 2,2-di4thyl-l,2-ethylene ou 2-m6thyl-'étvl-2,3-butylbne. le groupe  >KCj) représente en particulier un groupe aminogéne ncn*8ubstitu4 i toutefois, il peut 'salement r6préeont,r groupe Mono- ou 41-aloo,1(1at'r1- eur)- jsino6èn  tel qu<? le groupe tethylaminogene, 'tbrl- amiacgAne, 4im4t18IAinogc\ne ou 41'th11wnopn., un groupe tel que le croupe 'tb11.nelm1no6bn., pyrrol14iuo. ou pipèridino, de *ta* qu'un groupe morpholinoe pipéralino ou N-Béthyl pipér*iino, Les nouveaux oapoaea possèdent de prioieunes propriétés phareacclogiques. C'est ainsi qu'ils présentent 
 EMI2.2 
 des effets d'inhibition du système nerveux central sur,404 souris, les rate, les lapina, les Chats et les chiens, par leur action sédative et narcotique.

   Il* présentent, 
 EMI2.3 
 en outre, des propriétés ant1convu181ve.. 00#ot pourquoi on les utilise* par exemple, oomm..'dat1t., woeootiques ou comme Al\ti-convule1ta. Ils sont également appropriée 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 âemnt pft4ui'. ift,.,.4diait.. pour la ,,,,.ra"tft .. 



  .4d1oamtntl. 



  Des oompoode parttoijl1'ttltft' ,rIos.ua weat ceux répondant à la formule II 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 dans laquelle Pht représente un reste phényle noncs4ubstî,       tué ou un reste   halogéno-phényle,   en   particulier     le     reste   
 EMI3.4 
 m-ohloroph'nyl, B3 et R4 représentent d.4ro.   gène   ou des groupes   méthyles,   et n   est   égal à zéro ou à   l'unité.   On mentionnera   spécialement     le   N-(1-méthyl-2- 
 EMI3.5 
 ph'nyl'thyl)-lulram1dt le N-/"l-Héthyl-2-(m-ohloro- phênyi) éthyl.7 -sulfamide et le N.1-m4th11-2.(..tr1.

   tluoro-m'thY1Ph'nyl)-'thy17-lultam14e, 
Les nouveaux   componée   sont   préparée   d'une manière connue en   sois     C'est   ainsi qu'on peut taire réagir ensembles par exemple, des   composa   répondant aux formule.

   (III) et (IV) 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 dan. lesquelles Ph, "aiv", R1 et Ra ont 1& .iti'.'i.ft indiquée ai-de.auI, et Y représente un graipt ggr6mqué libre ou modifié afin qu'il entre trbe taetlemnt en tl. action, en particulier un Itou,. 8Uf.ni4uI &114. ou ha. logéné, par exemple   chloré*   
 EMI3.8 
 Une méthode de préparation t".

   1w*ntu** de et composé consiste à faire réagir entemblé des oompo.', répondant aux formules      

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 dans lesquelles Phi 04100 0 Il et 12 Mtt là xia-ticAtion indiquée au   début.@   
La réaction indiquée est effectuée en la pré- sence ou en   l'absence   de   solvants   ou   d'agent    de dilu- tion, par exemple   d' eau   ou de   solvants     organiques,   par exemple,   d'alcool$     comme     l'éthanol   ou l'isopropand, 
 EMI4.3 
 d'éthers comme le dioxanne ou le tétra-hydrofuramie, de formamides comme le diméthylforaamide, ou d'hydrocarbu-   res   comme l'hexane, le   cyclohexane,

     le benzène ou le to- luène, ou aussi en la présence ou en l'absence d'agents de condensation, par exemple de bases tertiaires azotées telles que la pyridine ou la triéthylamine, à la tempé- rature ambiante,à chaud ou à basse température, sous une pression réduite, normale ou élevée, 
Un autre procédé pour la   préparation des   nou- veaux composée consiste à saponifier un composé répondant à la formule 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 dans laquelle Ph# *alo"o 31 et R2 on* la .,1t1o..t1on 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   indiquée   et R'   représente   un rente acyle d'un acide 
 EMI5.1 
 carboxylique aliphatique inférieur ou aromatique, par  îanm ple un reste alcanoyle inférieur tel qu'un reste t lqlt ou   acétyla   ou un rente benzoyle.

   
 EMI5.2 
 l'hydrolyse * lieu d'une amière Wlu.l1e, par exemple en présence d'acides aqueux 4111.1", 00... l'ac14, oh1orbl41qu ou sulfurique, éventuellement en ohauffaot, Suivant les conditions et 180 oub#t#Aoto de d'part qui sont dhololég pour la r444tiOAt oa tbtt4tt lot nouveaux composés nous torts. libre ou *ou# le tOt1l. de leurs tels qui tout 4galoa nt parti* de l'1aYt10A. 



  A partir des nospoode libre.. en peut obtenir 48...1. 



  "'VA...111h'. utuellt, par ,...p18 par rda4tion sur dot   bases     fortes,   en   particulier   sur   celles   qui sont appre- 
 EMI5.3 
 priées pour la préparation des tels th'r.pt1u...n' utilisables, par exemple sur dit métaux alcalits ou do* ..'taux: alcallno4rr,wc ou leurs b14roXJ4... <0o!<!a<  1< des métaux alcalin. ou alcaliao-terreux, on tuytatge il) particulier les sels de sodium , de pot ait lui, 4.... 



  81ua ou de calciua. lie...1. obtenu* sont transformable a en les composé* libre., par e.88pl, avec des ao1'4 Ces selse ou d'autres sels des nouveaux oespo-   ses   peuvent aussi servir à la purification des   composés   libres   obtenue,   tandis qu'en transforme   les     composés   li- bres en   sels,   sépare ceux-ci et qu'en   .et .   nouveau les composée libres en liberté à partir des sels.

   Par   suit*   du rapport étroit   existant   entre   Ion   nouveaux   composée   loue forme libre et sous la   forme   de   leurs sels,   il y a lieu dans le   aime     sens   d'entendre dans ce qui   précède   et dans ce qui suit, par   composée   libre*,   éventuellement   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 aussi les sels correspondants. les nouveaux composée peuvent se présenter nous la forme de racémates, qui se laissent décomposer d'une manière usuelle en les antipodes optique,. 



   L'invention concerne également les   formes   d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un com- posé obtenu comme produit intermédiaire à   un   stade quel- conque du procédé et effectue les   phases   encore manquan- tes dudit procédé, ou   interrompt   ce   dernier à   l'un   quel    conque des stades, ou bien   dans   lesquelles les   substances   de départ sont formées dans les conditions de la   tête-     tien,   ou dans lesquelles lea composante de la   réaction     tout   étalement   présente   tout la   forte   de leurs sels. 



   Pour les réaction*   conformes   à l'invention, on utilise avantageusement des   substances   de départ suscep-   tiblea   de conduire aux composts préférés qui ont été in- diqués ci-dessus. 



   Les substances de départ sont connues ou   peu*   vent être préparées selon des méthodes   connues   en   elle@-   mêmes, par exemple celles indiquées dans les exemples. 



   Les nouveaux sulfamide$ peuvent être utilisée comme médicaments   tous   la forme de préparations pharma- ceutiques renfermant ces composés en mélange avec des ma- tières de support   pharmaceutiques,   organiques ou inorga- niques, solides ou liquidée, qui sont appropriées pour une application entérale, par exemple orale ou parenté- raie.

   Pour la formation de ces matières de support, on   envisage   des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple   l'oau,   la gélatine, le lac- tose, l'amidon, le   stéarate   de magnésium, le tala, les 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   huile.     végétales  les alcool$ benzyliques, des   gommes,   
 EMI7.1 
 des polyalcoyiane-61700100 la oholeateriae et d'autres excipients connus.

   Les   préparations     pharmaceutiques   peu- vent se présenter, par exemple, à   l'état   de   comprimés,   de dragées$ de capsulée, ou   sous   forme liquide à   l'état   de   solutions,   de   suspension.,ou   d'émulsions.

   Le   cas   échéant$ elles sont   stérilisées   et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conserva- tion, de stabilisation, des agents   mouillante   ou   émulai*     fiants,   des cela servant à faire varier la   pression   osmo- tique, ou des tampons.   Elles   peuvent   aussi     renfermer   en- 
 EMI7.2 
 cor* d'autres substances th4raptu.1qu...a, joi$ut , Les nouveaux ooapol" peuvent égalotent tire utilités et .f4601AI vétérinaire, par exemple 1ft. l'un* des formes indiquées ci-dessus, ou tous la fera  4' 8U.- conte eu d'adjuvante à la nourriture des #Aisttix  à cet effet, en Utilise par enuple 1.....at. de coupage et de dilution, ou les l1ia.A'.

   qui sont utuelot 
L'invention   concert*     également,   à   titre   de produite industriels nouveaux, les   composés     obtenue   par la mise en oeuvre du   procède     défini     ci-dessus           L'invention     est     décrite     plus   en   détail   dans les   exemples     non-limitatifs   qui suivent,   dans     lesquels     les     températures   sont   indiquée*   en   degrés     centigrades.   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  EXEMPLE 1 
 EMI8.1 
 t \" : -'..'##' ... '!'f:;1 '##: 
On dissout 20 g de   l-phényl-2-amino-éthane   et 15 g de sulfamide dans 10   car   d'eau et   chauffe   pendant 
 EMI8.2 
 6 heures à 95* On ajoute ensuite de l'acide chlorhydri" que dilué, sépare par filtration le   précipité   qui s'est déposé et le recristallise dans un mélange d'éthanol et 
 EMI8.3 
 d'eau.

   On obtient ainsi le N-(2-phényléthyl)-sultamide de formule 
 EMI8.4 
 qui fond à 68 ,
EXEMPLE 2 
On agite pendant 5 heure.,   dans   un bain d'hui- 
 EMI8.5 
 le à-UO', 20 1 de et lois de ittlftaid* et, après l'etro14t....0'à, ajoute 0 4110 d'acide chlorhydrique binormals Après avoir -lit4 visou- . reusement pendant environ 30 minutes,le produit réac- tionnel initialement huileux précipite sous forme cristal-' line. On l'essore, le lave avec de l'eau, le   sèche   et le 
 EMI8.6 
 vecristallite dans du benzène. On obtient ainsi le 3-(l- m'th71-2-ph'n71&thyl)-aultam14e de formule 
 EMI8.7 
 fondant à   79-80'.   



   EXEMPLE 3 
 EMI8.8 
 Si l'on chauffe pendant 5 heure$# à 906# 26#3 g de l-phényl-3-amino-propane avec 18,9 9 de 1$ultdid. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 eut traite le .flans. r'ao'1oAft.l co... 4fortt 4&A8 'Mf plus 2, on obtient alors le I3pws'iâw de formule 
 EMI9.2 
 qui fond à 65-67 . 



   EXEMPLE 4 
 EMI9.3 
 Tout en agitant, on chauffe pendut 5 h.U1'.' à 90-, 13#7 s de l-pb'1-3"aa1no-buta.n. avec 8,9 e de sultamide, ajoute après retroldi"..ent ,0 oW 4-1*0î" chlorhydrique binoraal et continue d'agiter le    élance   réactionnel pendant une nuit. On reprend   dans   l'éther l'huile qui reste, chromatographie   l@   solution sur une 
 EMI9.4 
 quantité trentuple d'oxyde d'aluaiaiue (act1vit' 1) et élue avec des mélanges de benzène et   d'acétate   d'éthyle d'une concentration croissante en   acétate   d'éthyle.   On   
 EMI9.5 
 obtient ainsi le N-(l-aéthyl¯?-phényl-propyl)-8ulfaaide de formule 
 EMI9.6 
 qui fond à   70-72*.   



   '   EXEMPLE 5   
 EMI9.7 
 rarlrwrrlrl6arr On agit* peadMt ? heurta# à 90*, 840* 1t r ¯ l-.phén7i-2-amino¯but an* et 1$,6 g de <lf<miâ$ 40ute après refroidlaeeinôat 100 cas' 1'so,dt oh3.e?!dyiq< bzz normal et continue 4'agittr vigourtmestat le "Iffle obtenu p<adMt 2 heures encore, Os  prud ensulté du* 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 du chloroforme le produit huileux,   sèche   la solution sur 
 EMI10.1 
 du iulfs-te d...gn,.1um et évapore  on r.oi.t.l11.. d'abord le résidu dans un aélangt de benzène et d"ih.. de pétrole (ltl)o puis due de l'eau, et l'ea obtient le î?-(l-éthyl-2-phényl*th7l)-8ulfamid  do formule 
 EMI10.2 
   qui fonda   86-87 . 



     EXEMPLE   6 
On agite pendant 5 heures, à 90 ,   29,8 g   de 
 EMI10.3 
 l-amino-2-phénylbutane et 19, 2 g de sulfamide, ajoute après refroidissement   100   cm3 d'acide chlorhydrique bi- normal et continue d'agiter jusqu'à ce que la cristallin cation démarre. On sépare le précipité par essorage, le 
 EMI10.4 
 lave à l'eau, le sèche et le raoriatIl.aa deux repri- ses dans de l'éther di-isopropylique.

   On obtient le N- (2-phénylbutyl)-sulfamido de formule 
 EMI10.5 
 
 EMI10.6 
 qui fonda 75-76* . '':'-." EXEMPLE 
 EMI10.7 
 à une température du bain d'ïmm 4t 901, Olâ agite, pendant 48 heures, 60$0 g de l¯phén?l-2-ttéthyl 2  amino-propane et 3St7 a de sulfamide, pr 'rd. cent, on ajoute au mélange réMtionnel obtenu 200  3   d'acide   chlorhydrique   binons !,     agité     vigoureusement   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 pendant une heur. , la température ambiante 84P*r* PU filtration le sulfamide cristallin 41Iubl'1tv' qu1 . pré- eipité (point de tusion 1 10J-10? ) et 411\\8 l, filtrat avec un litre 4' .au. on cep!?ead tau du 8i1Wttl" 1 'huilé qui 814et t4pafé9 effet la itlustot, 466  la solution et 1"''',,1''.

   Aprbi avoir l'.pti. la rtoitu 4a&i du benzène, on chromatogx'aphie sur une quantité tr4ntupit d'oxyde 4'alwa1n1wa (activité 1) et élue <9 At< m" ces de bontêne et d'éthanol dtue teneur  foitsi&U #& 6thanol (inittalement ôoll)i On obtient 81nl1 le 1-(1,1- 41m'tbJl.a-ph'n11'th11)-.ultasi48 de toraul. 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 qui fond à 56-580* mxmxs ou agit* pendant heur4es à 100#t J1.' . 4, l-ph'D71-2-aaino-pentane et 2201 e de 1,,1td14., puis ajoute, après refroidissament. 100 en d'aide ehlor drique binorul. On reprend dans du ohloroforme le pro 
 EMI11.4 
 duit réactionnel et le chromatographie comme indiqué 
 EMI11.5 
 dans l'exemple 7. On obtient ainsi le N-d-ppyl'-" ph&D11&tnrl)-aultamido de formule 
 EMI11.6 
 
 EMI11.7 
 tondant 1 79-ao* (dans le c1clohex8J1e). 



  . 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 mteum ., - t3 r.:, Si l'en fait réagi*1 à 110*  ooaae indiqué dans Itexesple 8, >et) e de lMayl'.a"M6iae!!<l*M< eue M,$ g oultatide et traite le %il=$@ ''1 d'un* mstîiièïé Mélèze, ea ti<a alôïi 1< 9 pyi-8"phayl.hyl)-eulfMtide de fôrflule 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 fondant à 99-100" (dans le .'thJ1C701éh.....,.   EXEMPLE 10    ========== A une   température   de 100  du bain   d'huile,     est   
 EMI12.4 
 agit* pendant 24 heures 5#4 g de l¯ajsirio¯2-4thyl-2¯ ph'D11-butane et 96#1 g de .ultami4., ajoute après re- froidissement 150 OM3 d'acide chlorhydrique binormal et continue d'agiter pendant une heure encore.

   On   sépare   par filtration le produit qui a cristallisé, le lave avec de 
 EMI12.5 
 l'eau et le sèche (point de fusion 1 6'70'). ta .ori8- tallisant dans du cyclchexane, le sulfamide dieubutîtud précipite au début (point de fusion : 102-103 ). On éva- pore la   liqueur-mare,   reprend le résidu dans du benzène et chromatographie comme indiqué dans l'exemple 7. A par- tir de l'éluat, on obtient le N-(2-éthyl-2-phénylbutyl)- sulfamide de formule 
 EMI12.6 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 qui fond à 66-7ole ' -'.;;f;-',;;'-,'., On chauffa pendant 5 heures# à 90', ,6 d4 l<.(p-chloMpMnyl)-2-M!ino-<Mh&n< et 9,6 (s dpu,'ei,d et traite le aélanga réaotlonnol obtenu comme indiqué dans l'exemple 2. On obtient le N-X-(p-choropMny!.)- étbylJ7-aulfaaide de tormule 
 EMI13.2 
 
 EMI13.3 
 qui fond à 100-101*. lu. 



  EXEMPLE 12 . 



  81 l'on agite pendant ? heures, à 90*  ..2 ï , de l-(w-cMLoroph<nyl)'-2-Mino''<thMe avec 13,4 g de Sul. famide et ajoute, après rotrolialonouentt 90 es' d1 acide 0410by&ique binonal, il cristallise alors le Bzz due fo ul* 
 EMI13.4 
 
 EMI13.5 
 après 1..,C' ''''0 do l'eau et "0118..., IOA4 à 65- EJ#KPLK 1| On sait$ pe4ant 'heure'f à 9060 17,J-,'4' l-(o chlorcphérl)-2-8LMlno-éthwe  t 11,0 d* iulf* id . 



  L  produit r'act1onn81. a441t10=' après refroidissement de 50 033 d'acide chlorhydrique b1no1'l\a1. rente huileux 
 EMI13.6 
 et on le reprend par conséquent dans du chloroforme et 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 le chromatographie, comme indiqué dan$ Iléxtaple7"'Cn dissout le produit obtenu à partir des fractions prinµi- pales dans une solution binormale d'hydroxyde de aodiua, filtre la solution et acidifie le filtrat avec de #oi: de .acétique binormal. Il précipite alors le  -/"2-(¯ ohloropMnyl)-éthyl¯7-eulfaaide de formule 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 #'-' :1'( - . qui fond à 56-570 après avoir été séparé par filtration, avoir été lavé à l'eau et néché. 



  EXEMPLES '"f/;J  #<####### *# ##### .'.-##.-### # ' 
 EMI14.4 
 Tout en agitant, on chauffe pendant 5 heures' 
 EMI14.5 
 à C ep 17#0 et de l-(p-ohloropMnyl)-2-aainc-pMpae et 9 6 g de sulfamide . On ajoute au produit réactionnel ob   ' tenu ,0 oa5 d'acide chlorhydrique binora,," et *trait '#;'# avoo du oblorotormes on chromatographie tniuite it.ielu- tien obtenu  oeuf décrit due i'  t apl  7 et oient Ml-t4ethyi<.(p oha.oï'6phenyl)etayleulf&tide de fçnattlt '# \.;"-". ' -.. 
 EMI14.6 
 
 EMI14.7 
 fendant 03-85* (due le "111.'41)' . "#;"".:"# 'rï&'$'t'±ïfy EXEMPLE 15 " '-.'.*"'''''''.'."'', i''."' 
 EMI14.8 
 On agite pendant $ heures, une 
 EMI14.9 
 du bain d'huila de go', 22,8   de (eMphenyi).; mîto-propane et 13,0 8 de suif  aide.

   Tout en agitant, on ajoute au mêlango réactionnel obtenu 100 cm' d'acide 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 chlorhydriqut '1110118&1, extrait avec du chlomteft4 l'huile qui.. précipité et évapore 1'wxtMitt &t ehâ* tant, on dissout l'huile épaisse   dans   25 cm3 d'eau et 
 EMI15.2 
 laisse reposer la solution pendant 2 .taa18t. , la te.. p6rature ambiantes Dans et cas, le If  /*l-séthyl #±-< # ohlorOph6J211)-,ttqlj.aultea1dt obtenu, de tortNl. 
 EMI15.3 
   cristallise ;  il fond à   68-70'     après   avoir été   séparé   par filtration, avoir été lavé avec de   l'eau   et avoir été séché.

   A partir de la liqueur-mère évaporée, on peut en- core isoler d'autres quantités du produit qu'on purifie      par chromatographie (comme indiqué dans l'exemple 7). 



   EXEMPLE 16 
Si, tout en   agitant,   on chauffe d'abord pen-   dant 5   heures à 90 , puis pendant 4 heures à 130 ,16,2 g 
 EMI15.4 
 de l-(p-chlorophenyl)-2-amino-butane avec 8#5 g de tu. famide et traite le mélange   réactionnel   obtenu   coma*   in-   diqué   dans l'exemple 14, on obtient alors le N-[l-éthyl- 
 EMI15.5 
 8<'(p-ehlOï'ophéByl)-<thyl-<ulfMide de formule 
 EMI15.6 
 qui fond à 106-108 . 



   EXEMPLE 17 
 EMI15.7 
 D'une amière analogue à l'<t9c<apl<t 16, on cb" tient, à partir de 20,4 g de l-(2',4'-diohleMjpMayl)- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 2-aaino-jpropaût  t 4e 9,6 1 4. ault.148" 11 %< ±*%* /'#:/',-/. m*thyl-2 (a,4 dioiaôropliéûyl)-4tiiylj'' tuil ttid<i 'to' mule 
 EMI16.2 
 qui fond à 99-101  (dans le   benzène).   



   Les nouvelles substances de départ   utilisées   dans les exemples 15 et   16   peuvent, par exemple, être préparées coma suit 
 EMI16.3 
 Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte, au cours de 15 minutes, une solution de 0,5 g de 3. t- ohlorophényl)-2-nitro-l-propène dans 300 car de tétra-   hydrofuranne   absolu à une suspension   de 50   g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2.000 cm3 de tétrahydro- furanne absolu et chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à l'ébullition au   réfrigérant à   reflux. 
 EMI16.4 
 



  Ensuite, tout en refroidissant à la glace, on ajoute successivement 50 cm' d'eau dans 250 car de #feétrahydro- turanne,   200   cm3 d'une solution   binormale   d'hydroxyde de sodium et 100 cm3 d'eau, sépare par essorage le   préci-   
 EMI16.5 
 pite qui #font formé, le lave avec du t't ot\#ann. ' et évapore le filtrat   à   sec.

   On   reprend   le résidu dans 200   car   de chloroforme et   extrait   la solution avec 200   car   d'acide chlorhydrique binormal.   On     alcalinise   l'ex- 
 EMI16.6 
 trait avec 60 OM3 d'une solution d6canormate d'hydroxyde de sodium, reprend dans du chloroforme le 1.(*-chlorophé- n11)-2-amiho-propane qui s'est séparé, évapore la sols-   tion   séchée et distille le résidu sous pression réduite il bout à   120-122*   sous une pression de   15   mm de mercure. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 



  D'une sanlére analogue, on Obtient partir au 1<paic7.aruph61- al,tro..1-butè,ca le 1-(p-cuerophdivl)- 2-nmino-butane qui bout A 1260 nous une praaaioû d< là sa de mercure. " . / .?/' ''",' BOOCPLE 18 '*<l a -1lNi11111 On *cite 3,00*i pendant 5heures  40#0 8'te et 5116 e de 1 w''r après que le rxauar n'est ura pou rtfroidi, on ïjtutô '1W es' d'acide oblorbydrîquo 4ii On rop ,r"d 4<MM , j du ohlomre de aithylène le produit rdaotîouul l<# et le OhMMt06P*P< comme Indiqué du$ l'Mtt)il$ 7  Où ' obtient ainsi le N-'l-thy(p.teluyi)*< tuide de formule 3 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 qui fond à 59-60" (dans Tether dii,llprtr, ,,q'ti f "/ Le l-(p-toluyl)-2-MiM<'prop<ne utilité arm têtière de départ peut être préparé com* autb  1 ,' ' Au cours d'une heure, et ajoute gouU -à-fOT3ttt une solution de 90,0 6 de 1.n1tro.l..tb11...(p-tfl1)., 'th1lin,

   dama 200 ça" de t6trah1drofurann..,..i.' .. ;,... , suspension de 50 g d'hydrure de lithium 8t' d/a1W1iÍ11a.' t." dans 1.250 om de t'tradrotu.r&lU1' oboolu# /ait équité bouillir le mélange réactionnel au rlut3 . zoa et le traite comme indiqué dans l'excepte 17* 11- p-toluyl-2'-amino'-propaRe obtenu bout à 104-106* août une pression de 12 mm de eercure.. 



  .If <. ' A . 4* 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 "; . ' ' BOMPLE 19 ".:f:;::. bzz D'une manière analogue 6. celle de l!exezple ::' 18, on obtient, è. partir de 18,0 g de 1-a-'rirttr phézryl).-2-rmiao-propaxre et de 16,1 g de rlU&1te., ,f'" ',':,' , ',-méthyl-2-(m-triluoroéthylphényl)-éth."lJ7-sul'de -. de formule '"'* i:' #"''''. ..;. s:y  ".. . 
 EMI18.2 
 
 EMI18.3 
 qui fond à '9dâ' (duo VA milialle de ,.61'11 .';-'t,":""', :',' V eyelohexane3< '':'-#'#' \\yx $%?&,#'#--<.?. 



  , . l' l," ,.,<,,'' .......tri!If'llll JIIIIo : r .,/;: t:.<:" "1 '. 



  2ggu±&l "..',"-"J 1....,.,t 1 ' ............ .d.i3.... , On ajoute soutte.t-soutte, au cour* ,'Oj.1<, "/ nutea, à une température de li ordre dé lÔ-t;lè,5'it :#: de îr-sulfoohloruï1  dt pîpèridint dama 50jeir;'lrj|d| fj;:.,- a'baoue une solution de 12,1 g de 1-phrX..ïi.tpi,... pane dans 100 OM3 de pyridine absolue, agit* le ; mélange réactionnel pendant 5 heurea à 100'.: le ....: .,:,<>.: "'" '" 1 . , ! . - '"'# après refroidissement dans 1.500 025 d'eau, t,péÏ1 :;dt.n8c ,/: ../...'...'j 
 EMI18.4 
 de l'éther le produit réactionnel huileux de teinte: brun- ,)' 
 EMI18.5 
 #;"'#': rouge et le chromatographie comme indiqué 4ans':1.' ...m..' ." pie 7.

   On obtient ainsi le N-(1-m6t1-2'-én;r16)- ,;' ,,<., 1(' ,N' -pentam'th71ne-8ultamido de .formule '#' J,';'- '"'5' ''* '2-v; ,N'-pentaméthyHne-sulfamide formule r ,/.....:,..:':):' 
 EMI18.6 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 aoue la forme d'une huile de teinte claie*, **;± ':'-, - J 3EXEMPLK21 r;;;'!:r" .. 11 A11l1111111w. /Ir ..,aa  #4MMMHM   VMM  H    * 1#1'"'" -?....... 'Ii On agite pendant 4 heures, dans un bÁf.rt4>' hw:... le à ,50, lot3 de l-(p-chlorophényl)-2-attlïio é"thane et 10,9 g de pip6ridino-sullonmidet Lo.qU.'1..flan!1 "; réactionnel s'est un peu refroidi, on Ajouta 50 car d'acide chlorhydrique binormal, agite V180uréu.Ultnt pen- dant 30 minutes et extrait le produit réactionnel avec du chloroforme. Après évaporât ion du chloJ'Otr.... on reoristallise le résidu, d'abord dans de l'éther di-iso- propyliquo, puis dans du 0101ob'XaAt.

   Or obtient SA8J. le "-.aiorap,t#ayx",i' 't1'bl* 1\121&1148 ai formule 
 EMI19.2 
 
 EMI19.3 
 qui rond à 7"764 BaMM! 28 f.. r* 4, y* <m t<tK<t  < On ajoute soutt'..-8ou,t., au oout. 4* 10 ai* auteng 1864 eu de N-aulfochlorure de pipii3,x &#&# ?5 og&3 de benzène absolu à une solution de 1"a 1 dw 1-( . ahphin'li-amino thetae et de 15 4 de te44belà. zinc absolue dans 100 c%3 de benzène absolu* Inm4tot on 
 EMI19.4 
 agite pendant 6 heures au reflux, laits* reposer pendant 
 EMI19.5 
 une nuit, sépare par tîltration le chlorhydrate de épi- éthylmine qui a précipité, évapore â eieeité la 11qu'.' mère et recr1.tall1.e le résidu dans du .'t1.c7010. hexane. On obtient ainsi le K-/*2-(p- ehleroph4ayï) #thyl(>l7. 



  1f' ,.Nt -pentam&tbyUne-Iult8.llÜda fondant à 77-7* Il est 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 identique au produit obtenu selon le précède décrit dans . Y'' l'exemple 21. -#'.*'' rs:± i7$*L : ' ? : : z l'exemple 21. 



  BEEMPMS 3 ,.':';;,- >'#*###-. ri/-    ,<r , ./#,,' On ajoute goutte-à-goutte au cour  de 30 minu- ' '#/ tee, à une température de 20 & 30*1 lae6 ge e .u.ra- ,*;V chlorure de morpholine dans 75 car de benzène absolu à # :/. une solution de 156 g de 1-p..oh.orpldz,'.:a.i.zso- '.#' éthane et de 15 0%3 de triétfcylamlne absolue dans 75 OM3 
 EMI20.2 
 de benzène absolu, puis on agite le mélange réactionnel 
 EMI20.3 
 au reflux pendant 6 heures, le laisse reposer pendant une ¯" nuit, sépare par filtration le chlorbydrat* do'trtâthyl- mine qui a précipité et évapore la Q sx: jusqu'à tieoite. On etouîte le produit a',=5 huile= cornât diotit 4a&i l(ix mplµ 7 et Oitogt le 0" # -(pl"  îf'-Cï-oxi-jiûtiiBtthylèfii)* ' sulfamide de feraule z 
 EMI20.4 
 
 EMI20.5 
 qui fond à b)-556 (dans 1$ .6tblAo:L). 



  EXEMPLE 14 .--....-.-- "'' 
 EMI20.6 
 On fait bouillir au reflux, pendant une heure, 
 EMI20.7 
 1208 fut de Î.iil ,r"':...r ,wâEl4. 15 01113 d'acide chlorhydrique concentré et 'i'p3 d'rl - ,-#, cool. On évapore ensuite la oclutiea à eee 4ft' .cl'i8tl.l. ' " . '## lise le résidu dans du benzène. On obtient ainsi le 11 ,(1-mthy..2phélth.j.sultemâ ti.ct' 9'. II - est identique au produit obtenu dan. l'exemple 20 Le S-(l-méthyl-2-phényléti3yl)-irSâtîétyl-BUlfa  <-# 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 aide (tondant après rtoI'1.tal1i..tiOD due  4l4fi|  :'; de tâthanol et 48.au , 132-1 10)0 qui est ut111.t esst!. matière de départ, peut être obtenu en faiaa.nt..Xea?':.;" du chlorure sur du l-phényi-2*"*;;/- y Mi&o-pMpome. -" :::¯:;;:j SïS;3 L3 2> '-".'<''*/-<.t.<<.'f-<'.,... 



  ##-trt,,r /4fi .<.-/,'. 



  Des comprimés renfermant 200 me de H-Clmétrhylf 2...pMI'1116th11)-eulta.m1de peuvent être obtenue av <  'i*;'*';1 composition suivante ,,:*:",;: N-(l-a4thyl-2-phényl<thyl)-aulf<M<lde 200 'ig- -"'/î'v  .' Phosphate tricaloique ,,#;;, 40 g ':;,?#±;:'';;; Acide silicique colloïdal renfermant de .,.it,'.:/.Z #';''#:";;.< l'amidon hydrolyse ;:: ;!:,,  : ;;vf ;/;;;#, ;# Amidon de froment ''-'."a",..'"' Amidon de Marante ""#"##' '0"<g? Stéarate de magnésium ## -## -*:#- 3k- mg. '*L #*#*'". 



  Talc '''--'-'-'10'-\< ######.'<.#-...., M**? '.,-,# '''''--'vf*.....,,.V Préparation t -# ## ##..###--,.,#.##.--, -.M >- On Mélange de façon homogène le H-l-mithylr?,,'./ ; 2-phéoyl<thyl)-aulfa)Bide avec le phoiphatl #',tW; l(33tttt * ''...-.."/ avec l'acide ellicique colloïdal re';:'X'R1'1t 4. l'..140'A"" hydrolysé et avec 1* amidon de froment.

   On hu *ote otij '.' , lange avec de l'eau et le Mlaxe jusqu'à ëb%':: masse faiblement plastiques -## -- # w?/,<',' On fait ensuite ,.......,......u.: 1 >1I'f.':::,::';::;>' w tU1B 4tUfJ.t grosseur de 1.1U.. 4* # 9  a *D 1* itVW à 40.!Wll On fait passer la puW.,.OA a.4e t:;--;:-; un tude d'une ereeeew de Baille de 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 te le rente dee'*6eat< 44 dilution, de eliaie fat  t dt linition et après une nouvelle on, que avec elle à là presse . d'une .ani'r."ú8uëiïë:::&tï::':!:"::r;, comprizde d'un diamètre de 9 m et d'un pa:?µ0 : ... - ..;.'-j'<',.'....;.,t'jt!-.-".'.'.t

Claims

EMI23.1

Un proaWé # de nouveau tue 'nUt...,.14., . ,il,,".: ....,ftfdn{ülii"fn!'i1ii"it; EMI23.2 EMI23.3 f,\n.': ""'!:"\'')i"'1;'':'{'f'' dan$ 1"uI118 Ph 1"1'1'6..,. un reste ,,,,.,1; a-< ti< ou 1\11)1111 tu' ¯il 8Xtaptl 4' .""'.' w¯II¯.". reste aieoriénique :l.nf'1'1... "vJ. !\',"'\,, mi no8nu Par au 2..d..n.,tN$ '' pf4eenKnt des atones 4'bI4ros'n, ou des IfOP'I.100'1" inférieurs ou forment oncinmon't ''1",ctm= " inférieur, ranaas,oar.re t'i'btlbtsa, ',' caractérisé par le 'a3 qû"èbf f"iÍ"t4¯\""IÎ' d'te composât répondant aux forituiti (ïïl) e \IY3 .,:"''1.1 - 1 J. ,..,L,):tU,'\.,.l:¯',,¯L EMI23.4 EMI23.5 dans lesquelles Ph, dit '\'II indiqua 01-41.8UI .t t repdxanti un ,cu1 üôïqur .\H, libre ou l"act1.I.et aodif1'. oU.b1 '\1: t11 un oompoui répondant à 1. tomIl' "s's' ' "xîdrxsi.'2x'hr'a '"'", . ,.id" .

I¯'t'I0,.ff'\\'",'lt x EMI23.6 <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 EMI24.2 due laquelle FA.. "alo". 11 et ,a - rr,r,'nïa;i" ..." indiqué s S* ?ap*éif& i ua ftflti âflfii d'ua aaid* z Catbo2O'1iquI a2.Phatl:L4\&' id'J'il"" 8'" UI&4;tt.e;' . ,. 1'4, . # on le 46.11". qu'en 13'1AAI'rlrilt les d"'..,!1 6bte" ' HM si% leurs ..1. eu qu'en transtent lu t'2." en es coltposée libres. , #'; ': ,'.tir. #'##'[ te procédé déliai oi-donnut ."y" ,. tt-ee caract' 1e' par les pointe suivants ;;;;,# 1) On utilisé ootaae eubatrm ee4Á'a4jüt 4.. " composée de armue bzz), dans le.qù.1 .lé pOû,pe 8ul10-;' nique r6activement modifie repréeenta un group* aulfoni- que amid6 ou halogène ,"-:>< j On fait réagir- l\utu.l1..eatr 4'..! 0 bop'ot à à ,'., EMI24.3 EMI24.4 des fopaulea ' .::'::,:

EMI24.5 EMI24.6 dans lesquelles Ph, "r,3a", 31, et 22 ont la signification indiquée nous Is-e EMI24.7 3) On fait réagir mutuellement des composés EMI24.8 don formules , ... V,^.f, y,- Ph-alo-Nua et w0w '"%#,. dans lesquelles Ph et halos ont la r3gaiicr,tion indi- .: -. quée Boue I.-. ' '"/ ' ' 4) On saponifie des composés des foiraules (7) et (VI)j dans lesquelles RI reste for- <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 *7100 acétyle ou bonscylet et dans lesquelles Ph, ll*lc"# ni et 92 ont la eigaifisation indiquée OU$ I<"t 9) On prépare des composée de la forauli (1)# dans laquelle Ph, Il et; R2 ont la ilgnifioatioa indique et dans laquelle le rente alocylenique iadrieur "aie* sépare le rente phényle Ph du groupe aminogène par 2 atomes de carbone.

6) On prépare des composés de la formule (II) EMI25.2 dans laquelle Ph' représente un reste phényle non-substi- tué ou un reste halogéno-phényle, en particulier le res- EMI25.3 te chloyophéaylt, R et 14 représentent dois &tO$44 Il t br- 4rosn. ou des troupes aitbllo et il est égal à *4ro ou l'unité.

?) On prépare le N"(l'$<l*'h4ayMl aulfutidi, 9) On Préparé le N"'lhyl<'(twt& ttyD-étUjrlJ'-iulfaaidif, On préjpwt 1...ûl.Lf.', tout tofts lit"# 10) Ou prépare 1...1.11'..14.. tout là ha. 46 leurs sels* 11) On part d'un composé obtenu come produit intermédiaire à un stade Quelconque du procédé et effec- tue les phases encore manquant$$ dudit procédé , ou. la*'- terrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades,

ou bien forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les Utilise sous la forme de leurs sels <Desc/Clms Page number 26> II.-A titre de produite industriels nouveaux :

- EMI26.1 12) Zoos eoaposés obtenue par le atiae *OU"# du procédé défini $ou* le. et bzz 1... , , #'#-..#[ 1?) Les sulfamides de la formule générale (I) EMI26.2 dans laquelle Ph représente un reste phényle non-substi- tué ou substitué et exempt d'oxygène, "alc" représente ' un reste alcoylénique inférieur qui sépare Ph du groupe EMI26.3 aainogène par 2 atomes de carbone au moins, et ÏL wc ,Rg '.;

représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoy- Ion Inférieurs, ou forment conjointement un rente alcoylé- EMI26.4 nique inférieur, aoao-oxa-alcoylénique ou jBonc'-atM" otlooyle&ique..' 14 boa eaapeaea r4po&dABt à la fec!!Ml< (t) indiqué tout 15), 44M# laquelle ftl XI et 10 a a si* u4ifïoAtîotà indiquée et dane laquelle le tuât* tlaeyléai- que inférieur "aie" cépage le robst phéaylt 9b du poupe taino|4n jbjp S bzz MeM< de carbone* 1 tell 40 0848 de la a3..., \.' . ;-a-.; ''#/; EMI26.5 EMI26.6 : daas laquelle ir'b' un rettt phénol 9e'$M6'àti-' tuf ou un reste haloséao-phmylo 0 au pMiuU ))t*' te a-chicroph4aylet % et repr6ooatmt des ktoiiti <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 d'hydrogène Qu des groupes aethyle, et a est égal à 4ro ou à l'unité.

16) Le N-(l-Bé.thyl-2-ph<nyl<tl).<MdfMtide.

17) Le N-(1-mith,x..-phérlba'r,de. buU aaide .

18) Le H-(2-phênylétihyl) aul*wrid 19) Le N ( -PhixppJ. ) su3l.ea.

20) Le N-(1..a6tb11-,-ph61i11pt'OpJl)-w1ha14..

21) Le N-(1-ithzr-..phdrlithaaxudst 22) Le N-(2-phéaylbutyl)-8ulfwiide, 23) Le N-(3il..d.m$thphxt'iuidm.

24) Le N.(,-prop3....phdrlijwruàrr 2$) Le N-(l-iBopropyl-2-ph*nyl*1:hyl)- uirMdd , 26) Le N-(2-éi;hyl-2-phéaylbutyl)- ulfwld , 27) Le N.ca-(p-oh101-Op²ql)"'1tqlJ"''''ha1'''., 28) Le N-C2-(a-chloropMtql)."f'*r1j4ft1tMt4..

29) Le N-ca-(o-oblOt'OPhftJl)"'lJhat4..

'0) Le N-"l- *thyl-2-<p-<5hloroï>h ttyl)-4thylJ7- 1\11t..14e.

31) Le Nl<(p<MptV7- 1\k'-IuS.'t, JI) h ..C1..'¯1..,<....u81..

.'hr..lr"1a., 3! têt <uMMddM !aU,... U), bzz #eut for µ l1\H.

$4) Iat, ...... DU,..... 11) . It), ## # la '011' de lWt tt3LÊ II) Ut s ot4a 3mâqurs r 3 SI).... la tara. de leui %1 ile #** %l U ft - #l* li * tarxsus. tt) Le .-C'1..'1.......(..-t.t)""-.. <Desc/Clms Page number 28> EMI28.1

>7) te N-/fl-#éthyl-2-(B-tWluorométhylphényl)- 6thl"l.7-su1t'aldd', 38) Le 1-(1-.,thTl-2-ph'nrl'thyl'.I',a'-penta- sétfigrlèae-sulf ami de 39) Le --2-(p-chloropD11)-'tbÍl-.',K'. pentmétbyléne-sulfanme 40) Le y-/"2-(p-chlorophéayl)-4thylj7*'N',N'- C5-w -ï>entaBéthylène)- ulf mid 41) Les sulfamides indiqués sous >6) & 40), EMI28.2 *ou fora libre. EMI28.3

42) 1*% emposés 1D41quê. nous 6) à 40) , tous la ;tor de leur* sels.

43) Les compoode indiqué sont '6) '40), tous la forme de levure 8.1. de -'taux aloa11D' ou a1ta11no- 44) Le nouveaux $MpM4e 4'el':t..t. dani les eoKWppX#0 4$) Le préparations pbanaO.ut:t..qu.. c<nfMiwtl| eo 40i t aettt are une mattbre de support pharmace ti4tief des '08.PO'''' do pu. de cet ±14.,\11. tout EMI28.4 U) , ,,), <Desc/Clms Page number 29> 46) Les préparation! pharmaceutiques rente?* mant, conjointement avec une matière de support pharma- EMI29.1 oeutique, des compoeés du genre de ceux indiqué sou* ;Jt 36) à 40).