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##OWV,;à"X ';;';\IY,,3 De. LA GUÀNTDI!!E ET L..URS t.;r,s i)'Af)f)rTTOH AV1IC 13 ACIDES HT LïUR P..UJ:-/. D": PRODUCTION.
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La présente invention concerne dans son ensemble des dérivée nouveaux de la guanidine répoudant à la formule!
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dans laquelle R représente au moins un membre du groupe com- prenant l'hydrogène, les halogènes, les radicaux alcoyles inférieurs et les radicaux alooxyles inférieurs, R1 est un alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, B est un alcoylène inférieur en C2 à C5 et A est un alcoylène infé- rieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides non toxiques,.
Le nombre de substituants possibles dans le radical phényle est arbitraire Le substituant, s'il existe, est habituellement dans la posi- tion para du radical phényle,mais il peutoégalement être pré- sent en position ortho.
Comme exemples de substituants R, R1, A et B dans les formules mentionnées ci-dessus, on peut oiter: pour R: l'hydrogène, le chlore, le brome, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, ieobutyle, butyle secondaire, tertiobutyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, butoxy secondaire, isobutoxy; pourR1:les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, iscbutyle, butyle seoon- daire et tertiobutyle; pour B:
les radioaux 1,2-éthylène,
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1,3-Propylènef 1-mêthyl-1#2-êthy:Léner 2'-méthyl-l,2-ethylenet 1,4-butylène i,..d,méthy,.â,xêth,,ylan, mdtly.-1 prop.
Ibneè l-aéthyl-1,5 propylena, le 3 méthyl-l 3-propylène, le 1,5-pentylène et le 1 mEthY,wl,4-'butylne3 pour Ai les radi- caux 1,2-éthylène, l*3¯propylène, lHtaéthyl-4i2-"éthylène, 2- mdtzri-,;3-èthy.ëne, l,4-"butylèni 2rméth,Y,l,3prop'ns, 1,5-pentylène, 1-méthYl-.,4-butyl.ne, 4méthyl-lr4wbuty.éns,
Les composes spécifiques correspondant à la formule donnée ci-dessus sont mentionnés dans les exemples,
Suivant les conditions utilisées, les nouveaux
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dérives de la guanidine conformée à l'invention peuvent être obtenus sous la forme de leurs bases libres ou de leurs sels, Les sels peuvent être transformé)!! d'une manière connue en leurs bases libres correspondantes par exemple en les faisant réa- gir avec une substance basique,
*;elle qu'un hydroxyde d'un métal alcalin ou un carbonate d'un métal alcalin. La base li- bre peut être transformée en ses sels d'addition avec les aci- des, par exemple en la faisant réagir avec un acide minéral ou organique conformément aux procédés bien connus (par exem- ple le procédé du brevet américain n 2 928 829 déposé le 31 août 1959). Un solvant peut être présent pendant l'opération de formation du sel. Des échangeurs d'ions peuvent aussi être utilisés pour effectuer les transformations mentionnées ci- dessus.
Les nouveaux dérivés de la guanidine ainsi que leurs sels mentionnés ci-dessus, notamment les sels d'addition des
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mono-aoidoai raonurent un effet de blocage début rapide sur le système nerveux sympathique de longue durée cane effet essentiel sur le système nerveux parasympathique.
Ce sont
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par conséquent des alunis particulièrement z.,.^.,u ,b..aar.nt la pression sanguine*
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Les nouveaux composas de l'invention peuvent être administrés sous leur forme propre ou sous la forme-de leurs sels, au besoin après les avoir mie en composition avec des adjuvante et des supports à usage pharmaceutique, par voie parenthérale ou orale,pour l'administration par voie orale, on peut mentionner les tablettes et les dragées en lesquel- les les composés sont transformés par mélange de ces derniers avec les supporte classiques tels que le lait,le sucre$ l'a- midon,
la gomme adragante et le stéarate de magnésium* On peut employer tcut procède connu de préparation ou d'administra- tion des médicaments (of. brevet américain mentionne ci-des- sus). l'our obtenir les nouveaux dérivés de guanidine con- formes à l'invention on traite un premier réactif, qui est une aminé de formule!
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dans laquelle R, R1,A et B ont chacun la définition donnée ci-dessus, avec un second réactif capable de former, aveo le groupe amino primaire du premier réactif, par condensation ou addition, le groupement guanidino et de transformer ensuite, si on le désire, le produit de réaction qui en résulte en ses sels d'addition avec les acide$ minéraux ou organiques.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. Les parties et les pourcentages sont exprimés en poids, les températures sont en degrés Celsius, la température sans autre Indication eet la température ambian- te et la pression est atmosphérique. Ces exemples ne sont
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évidemment pas limitatifs, car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre de l'invention, EXEMPLE 1.
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N-(2-anidinoéthyl)!-méyl hén .amine A N-mdthyl-N-oYanomd¯thyl3 laminet On plaça dans un flacon un mélange de 1996 g (0,26 mole) de ah.axoacét,.an.trl3.e et 1799 g (0,13 mole) de carbonate le sodium dans 200 ml de benzène et on ajouta à ce
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mélange, goutte à goutte, une solution de 39 g de M¯méthyl- 3- phénylpropylamine dans 90 ml de benzène Le mélange fut ohauf- ; fé à reflux pendant 10 heures.
Apres filtration, le solvant fut ohaosé du filtrat et le résidu fut distille sous vide, et . on recueillit une fraction ayant un point d'ébullition de 118
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à 12000 sous 1,0 mm de mercure e': un indice n. 200 égal à lo5l32# Le rendement de N.mêthyl.-N..oyanaméthyl-3-phény3pxap- aminé fut de 28,5 g (58 ?6).
B *- 2-méthr,-N- -ami.no6th, -' -é"n,p,ro 3.an.
Une solution de 28#5 g (0,15 mole) de B-méthyl-H- oyano-méthyl-3-phénylpropylamine dans 50 ml d'éther anhydre fut ajoutée goutte à goutte à 8,7 g (0,23 mole) d'hydrure de lithium-aluminium disperses dans 400 ml d'éther anhydre.
Le mélange fut chauffé à reflux pondant 4 heures. Après hydro- lyse et filtration de l'aluminate formé de cette manière, puis évaporation du solvant du filtrat, le résidu fut distille
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tout en recueillant une fraction ayant un point d'ébullltion de 139 à 14400 sous 8 mm de mercure, avec un indice n 20 égal à 1,5158. Le rondement de K-méthyl-N (2-aminoéthyl)-3- ph6nylpropylamine fut de 14 g (48,5 bzz
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c- - 2-'"UO:Clidinoé thyl)...N -m6 tNrl."',"'j)hé1\yI>r.oI1l.1m1no,.
DliJ1S un flacon, on plaça 5,4 g (0,028 mole )/!Ide :-ththyle"'N'...( 2-rnnin06thyl )-,-ph nylpropylnmine et 3,9 g (0,014 mole' de sulfate do i...méthyl thiooo.rbl1mide, dissous dans 25 ml d'eau et la solution fut oliauffée à reflux pen- dent 5r5 hevree Au l'efroidif.1oement, 3 a orintnlliaation ne pro- duisit et le produit de cristallisation fut ensuite reoris- tallisé dans l'aloool éthylique.
Le rondomont de sulfate de
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bie--N-{2-êuanidinothyl)..N-mQthyl-'-ph6nylproPYlamin.-7 fut de 6,5 g (82%), le produit fondant entre 163 et 164*0.
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Analyse 2-! Hj4
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<tb> calculé <SEP> 55,06 <SEP> 8,18 <SEP> 19,77 <SEP> 5,66
<tb>
<tb> trouvé <SEP> 55,46 <SEP> et <SEP> 55,59 <SEP> 8,37 <SEP> 20,04 <SEP> et <SEP> 20,16 <SEP> 5,45 <SEP> et <SEP> 5,34
<tb>
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....- N-( 2-.:;ua.nid:t lloétbY;b) -N-mé t1:-2héw.-.l::m.!ftwn1nfJ.
A .. N-cla.no.ê:th11-N-1U6thYl-2-Vhényl...1-m.éthyâ.am:1,n!.
3C g (0,2 mole) de N-méthyl-2-phênyl-l-mdthyl'thyl- aminé dissous dans 60 ml de bonzènep furent ajoutée à un mé- lange de 15,1 g (0,2 mole) de chloroacdtoonitrile dans 100 ml de benzène et 10,6 g (0,1 mole) de carbonate de sodium pendant environ 30 minutes et le mélange fut chauffé à reflux pendant 4 heures. Au refroidissement, tous les solides furent séparés par filtration et le filtrat fut évapore. Le résidu fut dis- tillé sous vide.
On obtient ainsi une fraction ayant un point
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dtdbullitiott de 165*0 sous 10 mm de mercure, avec un indice n- 200 égal h 1#5179, Le rendement de U-oyanomd thyl-U-m6thyl- 2-phényl-l-tiêthyléthylamine fut de 28 g 81,5 '<),
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B - !:l2-aminotÀY1)-N-métDll-2wtYlêïfam1ne.
28 g de N-cyanomêthyl-N-méthyl-2-phênyl-1-méthyléthyl- amine (0,159 mole) furent dissous dans 100 ml d'éther anhydre et la solution fut ajoutée goutte à goutte à 9,5 g (0,25 mole) d'hydrure de lithium aluminium disperses dans 400 ml d'éther anhydre. Le mélange fut chauffé à reflux pendant 5 heures, Après hydrolyse, la filtration de l'aluminate formé comme résultat de cette hydrolyse, le séchage du filtrat et l'éva-
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porntionde ce dernier, le résidu fut distillé sous vide tout en recueillant une fraction ayant un point d'ébullition de 125 à 135 C sous 10 mm de mercure.
Le rendement de N-(2-ami-
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noéthyl)-N-méthyl-2-phényl-l-mé'thyléthylamine fut de 19 g, soit 62e/'Oo 0 - h-.(2,-uanidinoéthyl N-méthyl-2 phézpl-7.-mét,yléthylam3.ne, 19 g (0,105 mole) de N-(2-aminoëthyl)-N-méthyl-2- phényl-l¯méthyl8thylamine et 13,9 g (0,053 mole)de sulfate de S-méthylcarbamide furent dissous dans 200 ml d'eau et la solution fut chauffée à reflux pendant 4 heures. Au refroidis- sement, une cristallisation se produisit* Le produit de cris-
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tallisation fut recristallisé dans l'alcool éthylique.
Le res- dement de sulfate de bis N'(2-guanidoéthyl)-N-méthyl-2-phd. ny1-7-méthy.cthylanine"" fut de 22 g (74 e)o le point de fuoion étant compris entre 176 et 178 C.
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Analyse 0 H % N % S 1> calculé 55,10 8,18 19,77 5,66 trouvé 55,44 8,37 19,96 et 19,92 5,56
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EXEMPLE,3.
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zr-! p-.:uH.inoétl -H-!!léthXl-:2-I>hén;:(léthylami.
A - -!!létfl-N-(panoéthl1-2-hénléhylamin.
55 g (0,4 mole) de *T. réthyl.-2 phényltay.auine fu- rent dissous dans 100 ml de benzène et la solution fut versé goutte à goutte dans un mélange de 31 g (0,4 mole) de ohloro- acétonitrile et 22 g (0,2 noie) de carbonate de sodium. Le mé- lange fut chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidis- sement, le carbonate de sodium fut séparé par filtration et le filtrat fut soumis à l'évaporation, puis le résidu fut dis- tillé soue vide et on recueillit une fraction ayant un point d'ébullition compris entre 105 et 125 C sous 0,3 mm de mercure,
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avec un indice nD 200 égal à 1,5186.
Le rendement de N-m6thyl- N-oyanomé1;hyl-2-phényléthylamine fut de 60 g (86 6), B - ïï-méthyl-N-( 2-aminonéthyl)i-2-phényléthylamine .
30 g (0,18 mole) de r'-mëthyl-N-oyanométhyl..2-phényl.. ethylamine furent dissous dans 100 ml d'éther anhydre et la solution fut ajoutée à 8,5 g (0,23 mole) d'hydrure de lithium- aluminium disperses dons 500 ml d'éther anhydre.
Le mélange fut chauffé à reflux pendant 10 heures. Apres hydrolyse et séparation de l'aluminate par filtration, le filtrat fut sou - mis à 1 ' évaporation et le résidu fut distillé nous vide pour donner une fraction ayant un point d'ébullition oompris
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entre 129 et .3 0 sous 10 mm de mercure avec un indice n 20* ' j égal à ip5212 Le rendement de o i:-méthyl-N-( 2-ami.na athyl )--2- phényléthylaL1ine fut de 28,0 (87,5 5') 0 - N- 2- luanidinoth 1 -:L ratHrl-2- hén l3tY1 lam.ne" 28 g (0,15 mole) de U-m6thyl-U-( 2-amihoéthyl)-2- phenyléthylactine et 21,75 (0,075 mole)^de sulfate de S- mëthyl-thiooarbamide furent dissous dans 130 ml d'eau et la c solution formée fut chauffée à reflux pondant 4 heures.
Une
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oriatB]liDt1on se produis!4, lois du refroidissement. Le pro- duit cristalline fut rcorintallisd dans un mélange d'alcool et d'dthor. le rendement le suliate de bi8¯/¯N-(2¯guanidlno- éthyl)-H-m îthyl-2-phényl'5thylajaiao-7 fut de 32,5 g (81,5 %), '
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ce produit ayant un point de fusion de 167 à 168*0.
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Analyue ,.' 56 Jt S 1 calcul'' 53,91 7,'2 20,21 6,00 trouva 53,fi7 "t 55,dl 7,80 et 7,91 20,53 et 20,49 5,92 EXjEL.
K* ( a-uanldlnoéthy 1 ) ¯N-<S thy l-3-iihényl;pg0pyX aminé, A #* N--Kpndthyl-ëthl--phn 26 g (0,16 mole) de M"6thyl-3-phénylppopylamine furent njout6op goutte à goutte, à un mélange de 8,5 g (0,8 mole) de carbonate de sodium et 12,3 g (0,16 mole) de chloro- acètonitrile dans 200 ml d'alcool éthylique absolu. Le mlila.n"" ge fut chauffé à reflux pendant 6#5 heures puis on le laissa )
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au repos pendant une nuit à la température ambiante. Le chlo- rure de sodium formé fut séparé par filtration, le filtrat
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lut 6va.porÓ et le résidu fut diuti11é sous vide en donnant une fraction ayant un point d t él)U11i tion compris entre 165 et 16800 sous 20 mm de mercure, avec un indice n¯ 20 égal à 1#5089, Le rendement de ÎT¯cyanonéthyl-N-éthyl< n5-phénylpropyla mine fut de 28 g (87 ).
B - K¯( 2-aalnoéthyl ) H¯éthyl--3' i?hdnylpropylamine> 28 g (0,13 noie) de ît"oyanom6thyl-N-ethyl--phényl- propylnroine furent dissous dans 50 ml d'éther anhydre et l' solution fut ajoutée goutte à goutte 5, 5p5 g (0,17 mole) d'h.'. drure de lithiua-aluninium dans 500 ml d'éther. Le mélange fut chauffe à reflux pendant 10 heures. Après hydrolyse, l'u--" nute fut oéparé par filtration et le filtrat fut soumis ..'". vaporation, puip 1" '0f1.idu fut distillé sous vide pour o .
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#-#"# ; 4.,=.in ayant un point d'ébullition compris entre 175 " ':;', .'' tl\,)UI1 10 lam de mercure, Lao rondement fut de 24#1 9 do ; .<'-<, "n. me'" thy1 ) -1I-ÓthY 1-3- P héllY 1 pro p y 1um1he . 0 ... -,(.th:t 1,-N:-,"'13uruÜlU110Üthyl )"'2.-})hJn lpl.'op11ne.
24.1 t (0,117 mole) de N-(2 crnl,ncc'ttty.)wN'dttylw3.. rh6nylp:t.'o1Jlm;"inc et 16,1 b (0.0;13, mole) de sulfate de S- :1,A;th;l thioQt\l'ba.mide furent d1sIJour dans 200 ml d'oau ut la solution fut chauffée pendant 6,5 leureo bzz reflux. La cristal- lisation su produisit au refroidissement et les cristaux fu-
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rent séparée par filtration. lA furent recristallindu dôme un mélange d'alcool éthylique et d'eau pour donner 18 g de gul fate de 'bi3-'N-ethyl-N-(2'-<:;uanidinodtIiyl)'*3-phenylpropylami- neayant an point de fusion compris entre 73 et 75 C.
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BXBftLB, 5.
N(-uani,âinaprapyl).T;-mdthy..3phdny.prapylamina.
A - 1\,,:.{2-:i.anoéthy1)..N-r.tth1-....phénxlprOPYl8.mne.
17 e (0,115 mole) do l.mdtx>¯,y2 3.-phénylpropy3autine furent ajoutés, goutte à goutte, à 6,1 g (0,115 mole) d'aorylo- nitrile à la température ambiante. Le élance fut ensuite chauffé au bain-narie pendant 4 heures et on le laissa au re- pos pendant une nuit. Le produit fut distillé nous vide pour donner un fraction ayant un point d'ébullition compris entre
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175 et 17'7 0 sous 10 mm de mercure, avec un indioe n 20' égal à 1,5132. Le rendement de N-(2-oyanoethyl)-I<- méthyl-3-phényl. propylamlae fut de 20 g (86 ).
B " :; -atino ra .N.méth 1- . hcn 1 a n 20 g (O,C99 mole) de N-(2....oyano.h11)-N-mÓthyl-3- phé21ylpropylamine furent dissous dans 50 ni d' 6ther anhydre et on ajouta à la solution une dispersion de 4,95 g (0,13 mo- le) d'hydrure de lithium-aluminium dans 300 ml d'éther anhydre,
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Le mélange réactionnel fut chauffa à reflux pendant 6 heures, puis on le laissa au repos pendant une nuit à la température ambiante. Après l'hydrolyse, l'hydroxyde fut sépare par fil- tration et le filtrat fut soumis à l'évaporation. Le résidu fut distillé sous vide et on recueillit une fraction ayant un point d'ébullition compris entre 154 et 156"C sous 10 mm de mercure, ce produit ayant un indice nD20 égal à 1,5140.
Le
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rendement de H aminopropyl) -N¯méthyl¯3"-phénylpropylamine fut de 11 g.
.N(3-uicLinop,rQyl)¯N 11 g (0,0535 mole) de N -(3¯aminopropyl)-N-méthyl-3- ph6nylpropylainine'et 7,4 g (0,0368 mole) de sulfate de 8-mé- thyl thiooarbnmide furant dissous dans 75 ml d'eau et la solu- tion fut chauffée à reflux pendant 6 heures. Après le refrci-
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diasoment, le produit fut raoristallïeé dans l'alcool. Le rendement de sulfate de bi8CN..{,-gUanidinOPOPY1)-N-méthyl- 3-phénylpropylnmine fut de 14 g, le point de fusion de ce piro- duit étant'oompris entre 109 et 11400,, BXmPM N-( 2"'Gua.nidinoôthyl )-N...múthyl...'",,( p-mdthoxyp1uSnyl )-propylamine.
N-cyQa4t,lN-mé.thyl3-(.E.--mj:.hMQ Un mélange de 23,6 g (0,315 mole) de ohlo roe.o4to - nitrile et 16,8 g (0,158 mole) de carbonate de sodium dans 500 ni d'alcool absolu fut ajouté, goutte à goutte à 56 g
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(O.31!;1 "ole) de iJ*mij;thyl 'î5-(p-aétho5Q'phényl)-"propylRrainef Le !31;6 eut à reflux pendant 6 heures.
Apres l'ef'roidl:,H36!jOnt, le aliloi-ure de .sodium 1'Ol"m fut séparé par l'il trution. Le filtrat fut soumie à l'évaporation et le résidu Cut 'Hl3tillÓ aous vide (,n donnant une fraction ayant un point d'ébullition compris entre 155 et .l6).C, aouf 0,? de raerouve. Le rendement de N-oyanométhyl-N-mwthyi--Cp-Kt'ho
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y.yphén-1)-propylamine fut de 59 I'"(2--anlnoéthyX)¯N A 59 g (0,27 mole) de N¯oyanométhyl-H-méthyl-3-(p- #éthoxyph.énylj-propy lamine, on ajouta 12,5 z-(0933 mole) d'hydrurll de lithium-aluminium dispersés dans 1000 ml d'éther anhydre, en versant goutte à goutte. Le mélange rdactionnel fut chaulf6 à reflux pe'ndant 8,5 heures pour provoquer l'hydro- lyse.
L'hydroxyde fut eépurd par filtration, le filtrat lut
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soumis à l'évaporation et le résidu fut distillé soue vide
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pour donner une fraction bouillant entre 108 et 11190 noue 10 mm de mercure, avec un indice 20' égal à 1#5203, le ren- dement de N-'(2-'Bt)ainoethyl)'-N-mëthyl'<'3-'(p-'aëthoxyphenyl)"pro- pylumine fut de 23,5 ë;.
0 ]M 2-fiuanldinoéthyl )-N'"!nth.Yl¯3 ( F- roéthQxypho'nryl )?J>J!±Mr laïag.e 23,5 g (0,111 mole) de N¯(2-aainoéthyl)¯N raéthyi-3 (p-méthoxyph<5nyl)-pro pylamine et 15$2 g (0,055 mole) de sul- fate de 2-mdtliylthiocarbaniïde furent dissous dana 150 ml d'eau et le mélange fut chauffé pendant 8 heures. Aprèn refroidi - semant. le produit relationnel fut cristallladt Après récris talliaation de oe produit, on obtint 6 g de oultnt. de bîe" N'-( Z-'guanidinoethyl ) -Jf-mdthyl-'3-( p'-N<S thophenyï ) "propyl&" mine.7ayant un point de fueion compris entre 149 et 15100, N-mdthyl-(a-KuanidinQdthyl)3-(p-oh A - N.-cyMont thyl-Ime th.vl-3-.
( n-ohi oro n.Yl ) -'BM y Mine Un mdlmieo do 29,6 g de chloroaodtonitrile et 29,8 (0,19 mole) de carbonate de sodium dans 500 mil d'alcool éthy- lique absolu fut ajeutd goutte à goutte à 42 g (0,392 mole) de K raut3riyl-3-(p -unloroi)h!5nyl)-propylamine Le mélange reao- tionnel fut chuuff reflux pendent 7 heures,, Après r 8frOidia-1 f10L"wnt, lu ';Mo.'n.;-.... i.adiu-i ut e6par6 par filtration. Le
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filtrat fut soumis à Ildvitpurtttîcen et le résidu fut distillé sous vide pour donner une fraction bouillant entre z.53 et 157 C sous 0,2 mm de mercure. Le rendement de N-cyanom6thyl. ÏI -méthyl-3-.(p-.chlorophényl)-propylamine fut de 81,5 g.
(,2-MinothylN-m -propyl amine A 8.,5 e (Ot377 mole) de Zâ .cye.naméthy7. N-mêthyl-¯ (p-chloropl,6,lyl)-pr)-,Jylar,iïnoi on ajouta goutte à goutte 23,0 g (0,55 noie) d'IlYdruro 'le lithluo-'aluminium, dispersés dans 1500 ml d'dthfr ruchyara. Le mélange reaotionnel fut chauffé à reflux pendant 8,5 heures, puis on effectua l'hydrolyse, L'hydroxyde fut séparé par filtration, le filtrat fut soumis à l'évaporation et le résidu fut distillé soue vide en donnant une fraction bouillant entre 164 et 168 C sous 10 mm de mer- cure, avec un indice nD20 égal à 1,5288, Le rendement de N-
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(2-arainoéthyl)-N- méthyl--(p-ch7,arophény.)-proprlamine fut de 4,5 g.
...,.......,........:.,......,.............¯....x..?..:..¯.. aminé.
45#5 g (0,201 mole) dot N-(2aminoéthyl)-ll-méthYl-3- (p-eliloroph6nyl)-propylamïne et 27,8 g (0,100 mole) de aul- fate de S-méthylthiocarbamide furent dissous dans 250 ml d'eau t et le mélange fut chauffé à l'ébullition pendant 5 heures. Le . produit de réaction cristallisa en se refroidissant. Apres recristallisation de ce produit, on obtint 52 g de sulfate
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de b.r-.tt-.t2-uu.,.dinaéthy7.)--méthyl-.3-(p-.ahlorophényl.j.= r- pylEunine¯7fondant entre 161 et 163 "0.
EXEMPLE 8, N- 2- txnidina -a-méth 1.- 2-bronophén.yl)-propY..ain$, A - S-qyanométhyl-Nmé thyl 3--(, 2-bromophényl ) -propylan j ne 14 g (0,0614 mole) de N-.méthy..-3 ( 2. bxamoptlé:7. v propylamine dissous dans 50 ni 3.'alcool éthylique absolu
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ajoutés à 3,3 g (0,0307 mole de carbonate de sodium et 4,64
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(0,0614- mole) de ohloroaootonitrile dans 150 ml d'aloool 6thy¯ liquc absolu* Le mélange fut chauffe à reflux tout en agitant pendant 17 heures, Après refroidif3sementp lo chlorure de ao- dl\ n fut m*, paré pn.r filtration et on ohaasa l'alouol 6tllyli- que,. Le résidu fut dinsoua dans l'éthor de diL4thylt., ot lavtl l'eau. La phase étli r fut séchue, pais lu solvant fut chus. ad.
Le produit fut distille pour donner une fraction bouillant entre 148 et 15200 sous 0,5 NN de mercuro, avec un indice nD 200 égal à l,5439o Le rondement de NCj'EitORlEthy. ip1'ttl,.- 3-( 2-broraaphny. )-pxapy.amirie fut de 13,5 g ( e 5 ).
B ht. 2-aminoth i -tnith 1- - 2-b rom gph6ayl,) r2j&l MSIBU 13<5 g (0,0505 mole) de N-oyanométhyl-N''-!ntltyl-3- (2-bromophënyl)-propylanine, dissous dans 50 ml d'éther anhy- dre, furent ajoutés goutte à goutte à 2,48 g (0,065 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dispersés dans 200 ml d'éther anhydre. Le pélange fut chauffé à reflux avue agitation pon- dant 18 heures. Après hydrolyse, l'aluminate fut sépare par filtration et lavé quatre fois avec de l'éther, les extraits à l'éther furent séchée et soumis à l'évaporation. Le résidu fut distillé sous vide et on obtint une fraction bouillant entre 125 et 130 0 sous 0,3 mm de mercure, avec un indice
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nid 200 égal à 1,5451.
Le rendement de li-(2-àminc4Àthyl)-N- méthyl-3-(2-bromophényl)-propylcuNin9 fut de 11,5 g (84 9)0 C - ?- 2- uanidihoéth 1 -id-mt 1- .- 2-broma hn ï . xo 1.. amine.
11,5 g (0,0425 molo) de N-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-
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3"(2-broEiophényl)-propylaaine et 5,9 g (0,0212 mole) de oulta- te de a-métliyl-i6oillioc rbamïdeldissous dans 50 ml d'eau furent chauffés à reflux pendant 6 heures., Le produit réactionnel
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cristallisa en se refroidissant. Le produit de cristallisa- tion fut d'abord recristallisé* dans l'eau puis dans un aéion- se de -méthanol et d1 acétone Le rendement de sulfate de bis- CU-( 2""r.";u±1.nidinoéthyl) -U-méthyl-,...( 2-bromophényl) ..propyla!!1ine ayant un point de fusion de 162 à 16400 fut de 10,2 g.
(.!.f',lYMI 0 H y N ' S % Br % théorie 43910 6,12 15,47 4,42 22,06
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trouvé 43,16 6,15 15,46 4,78 21,81 EXEMPLE 9.
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N- (2-{Íuanid,inoéthyl) -N-méth:'(l-;i- ( 2-ohlo rophdnvi) -pronylamine , NcyRnométIiyl- :2-chlorQphényl )-propyl'amine 42#3 g (0,232 mole) de N-mdthyl-3-(2-ahlorophényi)- propylamine dissous dnna 50 ml d'alcool éthylique absolu iu- rent ajoutés goutte à goutte à 17t5 g (0,232 mole) de ohloro- acétonitrile et l2o3 g (0,116 soie) de carbonate de sodium dans 450 ml d'alcool éthylique absolut Le melatige fut chauff6 à re-
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flux pendant 8 heures Boas agitation. Après refroidissement, le chlorure de sodium fut séparé par filtration et on chassa
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l'alcool êthylïque, Le résidu fut dissous dans de l'éther de dicthylp et on rinça à l'eau. La phase d'éther fut aéohde et on 01.:.1.;:;0. 1 t éthe:t'.
La résidu fut distillé soue vide et on wie fraction bouillait entre 172 et 176"C sous 10 ma: 'ï'j uvZi-u:-> zycc un indice "D cWo 3{:1'.1 à 1$5269 Le rendement de '"'.'uu!!' l' i 1yl-1, -n'h: thyl-3... ( 2-01110 rophényl ) -pl'O py1a,;;ine fut de 42 r (82 :..').
B - >* ( 2">.t : :ino 6 thy¯l ) -I. -mé thyl .;? ;.-cllorQhç,&l) "''proi(.ïlar.1e A2 ;', (U,l"9 solo) d<5 N-cy.omJ'shyl-N-aJt .yi--(2- 3hlcropii''nyl)¯piV:pyï&;:ane 4in?ous -r.:.:' lu', -:ù l'0-t--,- '.- . tnylo se furent cjoutwo goutte ,¯:gutti j, , ..-" sa') d'hydrure de lithium...aluminiu.:n dïsj)ero1-3 l .
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<3tLyliq'j!9 Tnhydre* Le mélange fut chauffé à reflux pendant 8 >:# ..'?s. Apres l'hydrolyse, l'ulmalnate force fut séparé par filtr&tioK et rincé quatre fçi.- avec do l'éther de diéthyle.
Les phases d'éther furent rassemblées et séchées. L'éther fut chasse et le résidu fut distilla sous vide pour donner une
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fraction bouillant entre 153 et 15700 nouc 10 mm de mercure avec un indice nD200 égal à 1,5292. Le rendement de N-(2- aminoéthyl)-lii¯îaéthyle-'5-(2-chlorophdnyl)-propylamine fut do 35,5 g (84 ?i).
C - N-(2-fidinodthyl)-N- 2-chlQrophénYl )-pr,o!?;'(la- mine .
17,9 g (0,0792 mole) de 1f-(2-aminoéthyl)-U-méthyl- 3'-(2-ctilorophényl)'-propylaNine et 11 g (0,0396 mole) de sul- fate de 8-m6thylisothïocarbamide furent dissous dans 50 ml d'eau et la solution fut chauffée à reflux pendant 7 heures.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.