<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
##OWV,;à"X ';;';\IY,,3 De. LA GUÀNTDI!!E ET L..URS t.;r,s i)'Af)f)rTTOH AV1IC 13 ACIDES HT LïUR P..UJ:-/. D": PRODUCTION.
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne dans son ensemble des dérivée nouveaux de la guanidine répoudant à la formule!
EMI2.1
dans laquelle R représente au moins un membre du groupe com- prenant l'hydrogène, les halogènes, les radicaux alcoyles inférieurs et les radicaux alooxyles inférieurs, R1 est un alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, B est un alcoylène inférieur en C2 à C5 et A est un alcoylène infé- rieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides non toxiques,.
Le nombre de substituants possibles dans le radical phényle est arbitraire Le substituant, s'il existe, est habituellement dans la posi- tion para du radical phényle,mais il peutoégalement être pré- sent en position ortho.
Comme exemples de substituants R, R1, A et B dans les formules mentionnées ci-dessus, on peut oiter: pour R: l'hydrogène, le chlore, le brome, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, ieobutyle, butyle secondaire, tertiobutyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, butoxy secondaire, isobutoxy; pourR1:les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, iscbutyle, butyle seoon- daire et tertiobutyle; pour B:
les radioaux 1,2-éthylène,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
1,3-Propylènef 1-mêthyl-1#2-êthy:Léner 2'-méthyl-l,2-ethylenet 1,4-butylène i,..d,méthy,.â,xêth,,ylan, mdtly.-1 prop.
Ibneè l-aéthyl-1,5 propylena, le 3 méthyl-l 3-propylène, le 1,5-pentylène et le 1 mEthY,wl,4-'butylne3 pour Ai les radi- caux 1,2-éthylène, l*3¯propylène, lHtaéthyl-4i2-"éthylène, 2- mdtzri-,;3-èthy.ëne, l,4-"butylèni 2rméth,Y,l,3prop'ns, 1,5-pentylène, 1-méthYl-.,4-butyl.ne, 4méthyl-lr4wbuty.éns,
Les composes spécifiques correspondant à la formule donnée ci-dessus sont mentionnés dans les exemples,
Suivant les conditions utilisées, les nouveaux
EMI3.2
dérives de la guanidine conformée à l'invention peuvent être obtenus sous la forme de leurs bases libres ou de leurs sels, Les sels peuvent être transformé)!! d'une manière connue en leurs bases libres correspondantes par exemple en les faisant réa- gir avec une substance basique,
*;elle qu'un hydroxyde d'un métal alcalin ou un carbonate d'un métal alcalin. La base li- bre peut être transformée en ses sels d'addition avec les aci- des, par exemple en la faisant réagir avec un acide minéral ou organique conformément aux procédés bien connus (par exem- ple le procédé du brevet américain n 2 928 829 déposé le 31 août 1959). Un solvant peut être présent pendant l'opération de formation du sel. Des échangeurs d'ions peuvent aussi être utilisés pour effectuer les transformations mentionnées ci- dessus.
Les nouveaux dérivés de la guanidine ainsi que leurs sels mentionnés ci-dessus, notamment les sels d'addition des
EMI3.3
mono-aoidoai raonurent un effet de blocage début rapide sur le système nerveux sympathique de longue durée cane effet essentiel sur le système nerveux parasympathique.
Ce sont
EMI3.4
par conséquent des alunis particulièrement z.,.^.,u ,b..aar.nt la pression sanguine*
<Desc/Clms Page number 4>
Les nouveaux composas de l'invention peuvent être administrés sous leur forme propre ou sous la forme-de leurs sels, au besoin après les avoir mie en composition avec des adjuvante et des supports à usage pharmaceutique, par voie parenthérale ou orale,pour l'administration par voie orale, on peut mentionner les tablettes et les dragées en lesquel- les les composés sont transformés par mélange de ces derniers avec les supporte classiques tels que le lait,le sucre$ l'a- midon,
la gomme adragante et le stéarate de magnésium* On peut employer tcut procède connu de préparation ou d'administra- tion des médicaments (of. brevet américain mentionne ci-des- sus). l'our obtenir les nouveaux dérivés de guanidine con- formes à l'invention on traite un premier réactif, qui est une aminé de formule!
EMI4.1
dans laquelle R, R1,A et B ont chacun la définition donnée ci-dessus, avec un second réactif capable de former, aveo le groupe amino primaire du premier réactif, par condensation ou addition, le groupement guanidino et de transformer ensuite, si on le désire, le produit de réaction qui en résulte en ses sels d'addition avec les acide$ minéraux ou organiques.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. Les parties et les pourcentages sont exprimés en poids, les températures sont en degrés Celsius, la température sans autre Indication eet la température ambian- te et la pression est atmosphérique. Ces exemples ne sont
<Desc/Clms Page number 5>
évidemment pas limitatifs, car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre de l'invention, EXEMPLE 1.
EMI5.1
N-(2-anidinoéthyl)!-méyl hén .amine A N-mdthyl-N-oYanomd¯thyl3 laminet On plaça dans un flacon un mélange de 1996 g (0,26 mole) de ah.axoacét,.an.trl3.e et 1799 g (0,13 mole) de carbonate le sodium dans 200 ml de benzène et on ajouta à ce
EMI5.2
mélange, goutte à goutte, une solution de 39 g de M¯méthyl- 3- phénylpropylamine dans 90 ml de benzène Le mélange fut ohauf- ; fé à reflux pendant 10 heures.
Apres filtration, le solvant fut ohaosé du filtrat et le résidu fut distille sous vide, et . on recueillit une fraction ayant un point d'ébullition de 118
EMI5.3
à 12000 sous 1,0 mm de mercure e': un indice n. 200 égal à lo5l32# Le rendement de N.mêthyl.-N..oyanaméthyl-3-phény3pxap- aminé fut de 28,5 g (58 ?6).
B *- 2-méthr,-N- -ami.no6th, -' -é"n,p,ro 3.an.
Une solution de 28#5 g (0,15 mole) de B-méthyl-H- oyano-méthyl-3-phénylpropylamine dans 50 ml d'éther anhydre fut ajoutée goutte à goutte à 8,7 g (0,23 mole) d'hydrure de lithium-aluminium disperses dans 400 ml d'éther anhydre.
Le mélange fut chauffé à reflux pondant 4 heures. Après hydro- lyse et filtration de l'aluminate formé de cette manière, puis évaporation du solvant du filtrat, le résidu fut distille
EMI5.4
tout en recueillant une fraction ayant un point d'ébullltion de 139 à 14400 sous 8 mm de mercure, avec un indice n 20 égal à 1,5158. Le rondement de K-méthyl-N (2-aminoéthyl)-3- ph6nylpropylamine fut de 14 g (48,5 bzz
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
c- - 2-'"UO:Clidinoé thyl)...N -m6 tNrl."',"'j)hé1\yI>r.oI1l.1m1no,.
DliJ1S un flacon, on plaça 5,4 g (0,028 mole )/!Ide :-ththyle"'N'...( 2-rnnin06thyl )-,-ph nylpropylnmine et 3,9 g (0,014 mole' de sulfate do i...méthyl thiooo.rbl1mide, dissous dans 25 ml d'eau et la solution fut oliauffée à reflux pen- dent 5r5 hevree Au l'efroidif.1oement, 3 a orintnlliaation ne pro- duisit et le produit de cristallisation fut ensuite reoris- tallisé dans l'aloool éthylique.
Le rondomont de sulfate de
EMI6.2
bie--N-{2-êuanidinothyl)..N-mQthyl-'-ph6nylproPYlamin.-7 fut de 6,5 g (82%), le produit fondant entre 163 et 164*0.
EMI6.3
Analyse 2-! Hj4
EMI6.4
<tb> calculé <SEP> 55,06 <SEP> 8,18 <SEP> 19,77 <SEP> 5,66
<tb>
<tb> trouvé <SEP> 55,46 <SEP> et <SEP> 55,59 <SEP> 8,37 <SEP> 20,04 <SEP> et <SEP> 20,16 <SEP> 5,45 <SEP> et <SEP> 5,34
<tb>
EMI6.5
....- N-( 2-.:;ua.nid:t lloétbY;b) -N-mé t1:-2héw.-.l::m.!ftwn1nfJ.
A .. N-cla.no.ê:th11-N-1U6thYl-2-Vhényl...1-m.éthyâ.am:1,n!.
3C g (0,2 mole) de N-méthyl-2-phênyl-l-mdthyl'thyl- aminé dissous dans 60 ml de bonzènep furent ajoutée à un mé- lange de 15,1 g (0,2 mole) de chloroacdtoonitrile dans 100 ml de benzène et 10,6 g (0,1 mole) de carbonate de sodium pendant environ 30 minutes et le mélange fut chauffé à reflux pendant 4 heures. Au refroidissement, tous les solides furent séparés par filtration et le filtrat fut évapore. Le résidu fut dis- tillé sous vide.
On obtient ainsi une fraction ayant un point
EMI6.6
dtdbullitiott de 165*0 sous 10 mm de mercure, avec un indice n- 200 égal h 1#5179, Le rendement de U-oyanomd thyl-U-m6thyl- 2-phényl-l-tiêthyléthylamine fut de 28 g 81,5 '<),
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
B - !:l2-aminotÀY1)-N-métDll-2wtYlêïfam1ne.
28 g de N-cyanomêthyl-N-méthyl-2-phênyl-1-méthyléthyl- amine (0,159 mole) furent dissous dans 100 ml d'éther anhydre et la solution fut ajoutée goutte à goutte à 9,5 g (0,25 mole) d'hydrure de lithium aluminium disperses dans 400 ml d'éther anhydre. Le mélange fut chauffé à reflux pendant 5 heures, Après hydrolyse, la filtration de l'aluminate formé comme résultat de cette hydrolyse, le séchage du filtrat et l'éva-
EMI7.2
porntionde ce dernier, le résidu fut distillé sous vide tout en recueillant une fraction ayant un point d'ébullition de 125 à 135 C sous 10 mm de mercure.
Le rendement de N-(2-ami-
EMI7.3
noéthyl)-N-méthyl-2-phényl-l-mé'thyléthylamine fut de 19 g, soit 62e/'Oo 0 - h-.(2,-uanidinoéthyl N-méthyl-2 phézpl-7.-mét,yléthylam3.ne, 19 g (0,105 mole) de N-(2-aminoëthyl)-N-méthyl-2- phényl-l¯méthyl8thylamine et 13,9 g (0,053 mole)de sulfate de S-méthylcarbamide furent dissous dans 200 ml d'eau et la solution fut chauffée à reflux pendant 4 heures. Au refroidis- sement, une cristallisation se produisit* Le produit de cris-
EMI7.4
tallisation fut recristallisé dans l'alcool éthylique.
Le res- dement de sulfate de bis N'(2-guanidoéthyl)-N-méthyl-2-phd. ny1-7-méthy.cthylanine"" fut de 22 g (74 e)o le point de fuoion étant compris entre 176 et 178 C.
EMI7.5
Analyse 0 H % N % S 1> calculé 55,10 8,18 19,77 5,66 trouvé 55,44 8,37 19,96 et 19,92 5,56
<Desc/Clms Page number 8>
EXEMPLE,3.
EMI8.1
zr-! p-.:uH.inoétl -H-!!léthXl-:2-I>hén;:(léthylami.
A - -!!létfl-N-(panoéthl1-2-hénléhylamin.
55 g (0,4 mole) de *T. réthyl.-2 phényltay.auine fu- rent dissous dans 100 ml de benzène et la solution fut versé goutte à goutte dans un mélange de 31 g (0,4 mole) de ohloro- acétonitrile et 22 g (0,2 noie) de carbonate de sodium. Le mé- lange fut chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidis- sement, le carbonate de sodium fut séparé par filtration et le filtrat fut soumis à l'évaporation, puis le résidu fut dis- tillé soue vide et on recueillit une fraction ayant un point d'ébullition compris entre 105 et 125 C sous 0,3 mm de mercure,
EMI8.2
avec un indice nD 200 égal à 1,5186.
Le rendement de N-m6thyl- N-oyanomé1;hyl-2-phényléthylamine fut de 60 g (86 6), B - ïï-méthyl-N-( 2-aminonéthyl)i-2-phényléthylamine .
30 g (0,18 mole) de r'-mëthyl-N-oyanométhyl..2-phényl.. ethylamine furent dissous dans 100 ml d'éther anhydre et la solution fut ajoutée à 8,5 g (0,23 mole) d'hydrure de lithium- aluminium disperses dons 500 ml d'éther anhydre.
Le mélange fut chauffé à reflux pendant 10 heures. Apres hydrolyse et séparation de l'aluminate par filtration, le filtrat fut sou - mis à 1 ' évaporation et le résidu fut distillé nous vide pour donner une fraction ayant un point d'ébullition oompris
EMI8.3
entre 129 et .3 0 sous 10 mm de mercure avec un indice n 20* ' j égal à ip5212 Le rendement de o i:-méthyl-N-( 2-ami.na athyl )--2- phényléthylaL1ine fut de 28,0 (87,5 5') 0 - N- 2- luanidinoth 1 -:L ratHrl-2- hén l3tY1 lam.ne" 28 g (0,15 mole) de U-m6thyl-U-( 2-amihoéthyl)-2- phenyléthylactine et 21,75 (0,075 mole)^de sulfate de S- mëthyl-thiooarbamide furent dissous dans 130 ml d'eau et la c solution formée fut chauffée à reflux pondant 4 heures.
Une
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
oriatB]liDt1on se produis!4, lois du refroidissement. Le pro- duit cristalline fut rcorintallisd dans un mélange d'alcool et d'dthor. le rendement le suliate de bi8¯/¯N-(2¯guanidlno- éthyl)-H-m îthyl-2-phényl'5thylajaiao-7 fut de 32,5 g (81,5 %), '
EMI9.2
ce produit ayant un point de fusion de 167 à 168*0.
EMI9.3
Analyue ,.' 56 Jt S 1 calcul'' 53,91 7,'2 20,21 6,00 trouva 53,fi7 "t 55,dl 7,80 et 7,91 20,53 et 20,49 5,92 EXjEL.
K* ( a-uanldlnoéthy 1 ) ¯N-<S thy l-3-iihényl;pg0pyX aminé, A #* N--Kpndthyl-ëthl--phn 26 g (0,16 mole) de M"6thyl-3-phénylppopylamine furent njout6op goutte à goutte, à un mélange de 8,5 g (0,8 mole) de carbonate de sodium et 12,3 g (0,16 mole) de chloro- acètonitrile dans 200 ml d'alcool éthylique absolu. Le mlila.n"" ge fut chauffé à reflux pendant 6#5 heures puis on le laissa )
EMI9.4
au repos pendant une nuit à la température ambiante. Le chlo- rure de sodium formé fut séparé par filtration, le filtrat
EMI9.5
lut 6va.porÓ et le résidu fut diuti11é sous vide en donnant une fraction ayant un point d t él)U11i tion compris entre 165 et 16800 sous 20 mm de mercure, avec un indice n¯ 20 égal à 1#5089, Le rendement de ÎT¯cyanonéthyl-N-éthyl< n5-phénylpropyla mine fut de 28 g (87 ).
B - K¯( 2-aalnoéthyl ) H¯éthyl--3' i?hdnylpropylamine> 28 g (0,13 noie) de ît"oyanom6thyl-N-ethyl--phényl- propylnroine furent dissous dans 50 ml d'éther anhydre et l' solution fut ajoutée goutte à goutte 5, 5p5 g (0,17 mole) d'h.'. drure de lithiua-aluninium dans 500 ml d'éther. Le mélange fut chauffe à reflux pendant 10 heures. Après hydrolyse, l'u--" nute fut oéparé par filtration et le filtrat fut soumis ..'". vaporation, puip 1" '0f1.idu fut distillé sous vide pour o .
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
#-#"# ; 4.,=.in ayant un point d'ébullition compris entre 175 " ':;', .'' tl\,)UI1 10 lam de mercure, Lao rondement fut de 24#1 9 do ; .<'-<, "n. me'" thy1 ) -1I-ÓthY 1-3- P héllY 1 pro p y 1um1he . 0 ... -,(.th:t 1,-N:-,"'13uruÜlU110Üthyl )"'2.-})hJn lpl.'op11ne.
24.1 t (0,117 mole) de N-(2 crnl,ncc'ttty.)wN'dttylw3.. rh6nylp:t.'o1Jlm;"inc et 16,1 b (0.0;13, mole) de sulfate de S- :1,A;th;l thioQt\l'ba.mide furent d1sIJour dans 200 ml d'oau ut la solution fut chauffée pendant 6,5 leureo bzz reflux. La cristal- lisation su produisit au refroidissement et les cristaux fu-
EMI10.2
rent séparée par filtration. lA furent recristallindu dôme un mélange d'alcool éthylique et d'eau pour donner 18 g de gul fate de 'bi3-'N-ethyl-N-(2'-<:;uanidinodtIiyl)'*3-phenylpropylami- neayant an point de fusion compris entre 73 et 75 C.
EMI10.3
BXBftLB, 5.
N(-uani,âinaprapyl).T;-mdthy..3phdny.prapylamina.
A - 1\,,:.{2-:i.anoéthy1)..N-r.tth1-....phénxlprOPYl8.mne.
17 e (0,115 mole) do l.mdtx>¯,y2 3.-phénylpropy3autine furent ajoutés, goutte à goutte, à 6,1 g (0,115 mole) d'aorylo- nitrile à la température ambiante. Le élance fut ensuite chauffé au bain-narie pendant 4 heures et on le laissa au re- pos pendant une nuit. Le produit fut distillé nous vide pour donner un fraction ayant un point d'ébullition compris entre
EMI10.4
175 et 17'7 0 sous 10 mm de mercure, avec un indioe n 20' égal à 1,5132. Le rendement de N-(2-oyanoethyl)-I<- méthyl-3-phényl. propylamlae fut de 20 g (86 ).
B " :; -atino ra .N.méth 1- . hcn 1 a n 20 g (O,C99 mole) de N-(2....oyano.h11)-N-mÓthyl-3- phé21ylpropylamine furent dissous dans 50 ni d' 6ther anhydre et on ajouta à la solution une dispersion de 4,95 g (0,13 mo- le) d'hydrure de lithium-aluminium dans 300 ml d'éther anhydre,
<Desc/Clms Page number 11>
Le mélange réactionnel fut chauffa à reflux pendant 6 heures, puis on le laissa au repos pendant une nuit à la température ambiante. Après l'hydrolyse, l'hydroxyde fut sépare par fil- tration et le filtrat fut soumis à l'évaporation. Le résidu fut distillé sous vide et on recueillit une fraction ayant un point d'ébullition compris entre 154 et 156"C sous 10 mm de mercure, ce produit ayant un indice nD20 égal à 1,5140.
Le
EMI11.1
rendement de H aminopropyl) -N¯méthyl¯3"-phénylpropylamine fut de 11 g.
.N(3-uicLinop,rQyl)¯N 11 g (0,0535 mole) de N -(3¯aminopropyl)-N-méthyl-3- ph6nylpropylainine'et 7,4 g (0,0368 mole) de sulfate de 8-mé- thyl thiooarbnmide furant dissous dans 75 ml d'eau et la solu- tion fut chauffée à reflux pendant 6 heures. Après le refrci-
EMI11.2
diasoment, le produit fut raoristallïeé dans l'alcool. Le rendement de sulfate de bi8CN..{,-gUanidinOPOPY1)-N-méthyl- 3-phénylpropylnmine fut de 14 g, le point de fusion de ce piro- duit étant'oompris entre 109 et 11400,, BXmPM N-( 2"'Gua.nidinoôthyl )-N...múthyl...'",,( p-mdthoxyp1uSnyl )-propylamine.
N-cyQa4t,lN-mé.thyl3-(.E.--mj:.hMQ Un mélange de 23,6 g (0,315 mole) de ohlo roe.o4to - nitrile et 16,8 g (0,158 mole) de carbonate de sodium dans 500 ni d'alcool absolu fut ajouté, goutte à goutte à 56 g
EMI11.3
(O.31!;1 "ole) de iJ*mij;thyl 'î5-(p-aétho5Q'phényl)-"propylRrainef Le !31;6 eut à reflux pendant 6 heures.
Apres l'ef'roidl:,H36!jOnt, le aliloi-ure de .sodium 1'Ol"m fut séparé par l'il trution. Le filtrat fut soumie à l'évaporation et le résidu Cut 'Hl3tillÓ aous vide (,n donnant une fraction ayant un point d'ébullition compris entre 155 et .l6).C, aouf 0,? de raerouve. Le rendement de N-oyanométhyl-N-mwthyi--Cp-Kt'ho
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
y.yphén-1)-propylamine fut de 59 I'"(2--anlnoéthyX)¯N A 59 g (0,27 mole) de N¯oyanométhyl-H-méthyl-3-(p- #éthoxyph.énylj-propy lamine, on ajouta 12,5 z-(0933 mole) d'hydrurll de lithium-aluminium dispersés dans 1000 ml d'éther anhydre, en versant goutte à goutte. Le mélange rdactionnel fut chaulf6 à reflux pe'ndant 8,5 heures pour provoquer l'hydro- lyse.
L'hydroxyde fut eépurd par filtration, le filtrat lut
EMI12.2
soumis à l'évaporation et le résidu fut distillé soue vide
EMI12.3
pour donner une fraction bouillant entre 108 et 11190 noue 10 mm de mercure, avec un indice 20' égal à 1#5203, le ren- dement de N-'(2-'Bt)ainoethyl)'-N-mëthyl'<'3-'(p-'aëthoxyphenyl)"pro- pylumine fut de 23,5 ë;.
0 ]M 2-fiuanldinoéthyl )-N'"!nth.Yl¯3 ( F- roéthQxypho'nryl )?J>J!±Mr laïag.e 23,5 g (0,111 mole) de N¯(2-aainoéthyl)¯N raéthyi-3 (p-méthoxyph<5nyl)-pro pylamine et 15$2 g (0,055 mole) de sul- fate de 2-mdtliylthiocarbaniïde furent dissous dana 150 ml d'eau et le mélange fut chauffé pendant 8 heures. Aprèn refroidi - semant. le produit relationnel fut cristallladt Après récris talliaation de oe produit, on obtint 6 g de oultnt. de bîe" N'-( Z-'guanidinoethyl ) -Jf-mdthyl-'3-( p'-N<S thophenyï ) "propyl&" mine.7ayant un point de fueion compris entre 149 et 15100, N-mdthyl-(a-KuanidinQdthyl)3-(p-oh A - N.-cyMont thyl-Ime th.vl-3-.
( n-ohi oro n.Yl ) -'BM y Mine Un mdlmieo do 29,6 g de chloroaodtonitrile et 29,8 (0,19 mole) de carbonate de sodium dans 500 mil d'alcool éthy- lique absolu fut ajeutd goutte à goutte à 42 g (0,392 mole) de K raut3riyl-3-(p -unloroi)h!5nyl)-propylamine Le mélange reao- tionnel fut chuuff reflux pendent 7 heures,, Après r 8frOidia-1 f10L"wnt, lu ';Mo.'n.;-.... i.adiu-i ut e6par6 par filtration. Le
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
filtrat fut soumis à Ildvitpurtttîcen et le résidu fut distillé sous vide pour donner une fraction bouillant entre z.53 et 157 C sous 0,2 mm de mercure. Le rendement de N-cyanom6thyl. ÏI -méthyl-3-.(p-.chlorophényl)-propylamine fut de 81,5 g.
(,2-MinothylN-m -propyl amine A 8.,5 e (Ot377 mole) de Zâ .cye.naméthy7. N-mêthyl-¯ (p-chloropl,6,lyl)-pr)-,Jylar,iïnoi on ajouta goutte à goutte 23,0 g (0,55 noie) d'IlYdruro 'le lithluo-'aluminium, dispersés dans 1500 ml d'dthfr ruchyara. Le mélange reaotionnel fut chauffé à reflux pendant 8,5 heures, puis on effectua l'hydrolyse, L'hydroxyde fut séparé par filtration, le filtrat fut soumis à l'évaporation et le résidu fut distillé soue vide en donnant une fraction bouillant entre 164 et 168 C sous 10 mm de mer- cure, avec un indice nD20 égal à 1,5288, Le rendement de N-
EMI13.2
(2-arainoéthyl)-N- méthyl--(p-ch7,arophény.)-proprlamine fut de 4,5 g.
...,.......,........:.,......,.............¯....x..?..:..¯.. aminé.
45#5 g (0,201 mole) dot N-(2aminoéthyl)-ll-méthYl-3- (p-eliloroph6nyl)-propylamïne et 27,8 g (0,100 mole) de aul- fate de S-méthylthiocarbamide furent dissous dans 250 ml d'eau t et le mélange fut chauffé à l'ébullition pendant 5 heures. Le . produit de réaction cristallisa en se refroidissant. Apres recristallisation de ce produit, on obtint 52 g de sulfate
EMI13.3
de b.r-.tt-.t2-uu.,.dinaéthy7.)--méthyl-.3-(p-.ahlorophényl.j.= r- pylEunine¯7fondant entre 161 et 163 "0.
EXEMPLE 8, N- 2- txnidina -a-méth 1.- 2-bronophén.yl)-propY..ain$, A - S-qyanométhyl-Nmé thyl 3--(, 2-bromophényl ) -propylan j ne 14 g (0,0614 mole) de N-.méthy..-3 ( 2. bxamoptlé:7. v propylamine dissous dans 50 ni 3.'alcool éthylique absolu
<Desc/Clms Page number 14>
ajoutés à 3,3 g (0,0307 mole de carbonate de sodium et 4,64
EMI14.1
(0,0614- mole) de ohloroaootonitrile dans 150 ml d'aloool 6thy¯ liquc absolu* Le mélange fut chauffe à reflux tout en agitant pendant 17 heures, Après refroidif3sementp lo chlorure de ao- dl\ n fut m*, paré pn.r filtration et on ohaasa l'alouol 6tllyli- que,. Le résidu fut dinsoua dans l'éthor de diL4thylt., ot lavtl l'eau. La phase étli r fut séchue, pais lu solvant fut chus. ad.
Le produit fut distille pour donner une fraction bouillant entre 148 et 15200 sous 0,5 NN de mercuro, avec un indice nD 200 égal à l,5439o Le rondement de NCj'EitORlEthy. ip1'ttl,.- 3-( 2-broraaphny. )-pxapy.amirie fut de 13,5 g ( e 5 ).
B ht. 2-aminoth i -tnith 1- - 2-b rom gph6ayl,) r2j&l MSIBU 13<5 g (0,0505 mole) de N-oyanométhyl-N''-!ntltyl-3- (2-bromophënyl)-propylanine, dissous dans 50 ml d'éther anhy- dre, furent ajoutés goutte à goutte à 2,48 g (0,065 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dispersés dans 200 ml d'éther anhydre. Le pélange fut chauffé à reflux avue agitation pon- dant 18 heures. Après hydrolyse, l'aluminate fut sépare par filtration et lavé quatre fois avec de l'éther, les extraits à l'éther furent séchée et soumis à l'évaporation. Le résidu fut distillé sous vide et on obtint une fraction bouillant entre 125 et 130 0 sous 0,3 mm de mercure, avec un indice
EMI14.2
nid 200 égal à 1,5451.
Le rendement de li-(2-àminc4Àthyl)-N- méthyl-3-(2-bromophényl)-propylcuNin9 fut de 11,5 g (84 9)0 C - ?- 2- uanidihoéth 1 -id-mt 1- .- 2-broma hn ï . xo 1.. amine.
11,5 g (0,0425 molo) de N-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-
EMI14.3
3"(2-broEiophényl)-propylaaine et 5,9 g (0,0212 mole) de oulta- te de a-métliyl-i6oillioc rbamïdeldissous dans 50 ml d'eau furent chauffés à reflux pendant 6 heures., Le produit réactionnel
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
cristallisa en se refroidissant. Le produit de cristallisa- tion fut d'abord recristallisé* dans l'eau puis dans un aéion- se de -méthanol et d1 acétone Le rendement de sulfate de bis- CU-( 2""r.";u±1.nidinoéthyl) -U-méthyl-,...( 2-bromophényl) ..propyla!!1ine ayant un point de fusion de 162 à 16400 fut de 10,2 g.
(.!.f',lYMI 0 H y N ' S % Br % théorie 43910 6,12 15,47 4,42 22,06
EMI15.2
trouvé 43,16 6,15 15,46 4,78 21,81 EXEMPLE 9.
EMI15.3
N- (2-{Íuanid,inoéthyl) -N-méth:'(l-;i- ( 2-ohlo rophdnvi) -pronylamine , NcyRnométIiyl- :2-chlorQphényl )-propyl'amine 42#3 g (0,232 mole) de N-mdthyl-3-(2-ahlorophényi)- propylamine dissous dnna 50 ml d'alcool éthylique absolu iu- rent ajoutés goutte à goutte à 17t5 g (0,232 mole) de ohloro- acétonitrile et l2o3 g (0,116 soie) de carbonate de sodium dans 450 ml d'alcool éthylique absolut Le melatige fut chauff6 à re-
EMI15.4
flux pendant 8 heures Boas agitation. Après refroidissement, le chlorure de sodium fut séparé par filtration et on chassa
EMI15.5
l'alcool êthylïque, Le résidu fut dissous dans de l'éther de dicthylp et on rinça à l'eau. La phase d'éther fut aéohde et on 01.:.1.;:;0. 1 t éthe:t'.
La résidu fut distillé soue vide et on wie fraction bouillait entre 172 et 176"C sous 10 ma: 'ï'j uvZi-u:-> zycc un indice "D cWo 3{:1'.1 à 1$5269 Le rendement de '"'.'uu!!' l' i 1yl-1, -n'h: thyl-3... ( 2-01110 rophényl ) -pl'O py1a,;;ine fut de 42 r (82 :..').
B - >* ( 2">.t : :ino 6 thy¯l ) -I. -mé thyl .;? ;.-cllorQhç,&l) "''proi(.ïlar.1e A2 ;', (U,l"9 solo) d<5 N-cy.omJ'shyl-N-aJt .yi--(2- 3hlcropii''nyl)¯piV:pyï&;:ane 4in?ous -r.:.:' lu', -:ù l'0-t--,- '.- . tnylo se furent cjoutwo goutte ,¯:gutti j, , ..-" sa') d'hydrure de lithium...aluminiu.:n dïsj)ero1-3 l .
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
<3tLyliq'j!9 Tnhydre* Le mélange fut chauffé à reflux pendant 8 >:# ..'?s. Apres l'hydrolyse, l'ulmalnate force fut séparé par filtr&tioK et rincé quatre fçi.- avec do l'éther de diéthyle.
Les phases d'éther furent rassemblées et séchées. L'éther fut chasse et le résidu fut distilla sous vide pour donner une
EMI16.2
fraction bouillant entre 153 et 15700 nouc 10 mm de mercure avec un indice nD200 égal à 1,5292. Le rendement de N-(2- aminoéthyl)-lii¯îaéthyle-'5-(2-chlorophdnyl)-propylamine fut do 35,5 g (84 ?i).
C - N-(2-fidinodthyl)-N- 2-chlQrophénYl )-pr,o!?;'(la- mine .
17,9 g (0,0792 mole) de 1f-(2-aminoéthyl)-U-méthyl- 3'-(2-ctilorophényl)'-propylaNine et 11 g (0,0396 mole) de sul- fate de 8-m6thylisothïocarbamide furent dissous dans 50 ml d'eau et la solution fut chauffée à reflux pendant 7 heures.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
## OWV,; à "X ';;'; \ IY ,, 3 De. LA GUÀNTDI !! E AND L..URS t.; R, si) 'Af) f) rTTOH AV1IC 13 ACIDS HT LïUR P. .UJ: - /. D ": PRODUCTION.
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates as a whole to novel derivatives of guanidine responding to the formula!
EMI2.1
wherein R represents at least one member of the group consisting of hydrogen, halogens, lower alkyl radicals and lower alooxyl radicals, R1 is lower alkyl containing 1 to 4 carbon atoms, B is lower alkyl C2 to C5 and A is a lower alkylene containing 1 to 5 carbon atoms, as well as their addition salts with non-toxic acids.
The number of possible substituents in the phenyl radical is arbitrary. The substituent, if any, is usually in the para position of the phenyl radical, but it may also be present in the ortho position.
As examples of substituents R, R1, A and B in the formulas mentioned above, we can oiter: for R: hydrogen, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, ieobutyl, secondary butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, secondary butoxy, isobutoxy; for R1: the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iscbutyl, secondary butyl and tert-butyl radicals; for B:
1,2-ethylene radioactive substances,
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
1,3-Propylene-1-methyl-1 # 2-ethyl: Lener 2'-methyl-1,2-ethylenet 1,4-butylene i, .. d, methyl, .â, xêth ,, ylan, mdtly.- 1 prop.
Ibnee l-aethyl-1,5 propylena, 3 methyl-l 3-propylene, 1,5-pentylene and 1 mEthY, wl, 4-'butylne3 for Ai the 1,2-ethylene radicals, l * 3¯propylene, 1Htaethyl-4i2- "ethylene, 2-mdtzri - ,; 3-ethylene, 1,4-" butylene 2rmeth, Y, l, 3prop'ns, 1,5-pentylene, 1-methYl-. , 4-butyl.ne, 4methyl-lr4wbuty.éns,
The specific compounds corresponding to the formula given above are mentioned in the examples,
Depending on the conditions used, the new
EMI3.2
guanidine derivatives according to the invention can be obtained in the form of their free bases or of their salts, the salts can be transformed) !! in a known manner in their corresponding free bases, for example by making them react with a basic substance,
*; it that a hydroxide of an alkali metal or a carbonate of an alkali metal. The free base can be converted to its acid addition salts, for example by reacting it with an inorganic or organic acid according to well-known methods (eg, the method of US Pat. No. 2,928. 829 filed August 31, 1959). A solvent may be present during the salt forming process. Ion exchangers can also be used to perform the transformations mentioned above.
The new guanidine derivatives and their salts mentioned above, in particular the addition salts of
EMI3.3
mono-aoidoai have a rapid onset blocking effect on the sympathetic nervous system of long lasting cane essential effect on the parasympathetic nervous system.
Those are
EMI3.4
therefore alunis especially z.,. ^., u, b..aar.nt blood pressure *
<Desc / Clms Page number 4>
The new compounds of the invention can be administered in their proper form or in the form of their salts, if necessary after having mixed them in composition with adjuvants and carriers for pharmaceutical use, by the parenteral or oral route, for the oral administration, mention may be made of tablets and dragees into which the compounds are converted by mixing the latter with the conventional carriers such as milk, starch sugar,
tragacanth and magnesium stearate. A known procedure for the preparation or administration of drugs can be employed (of the US patent mentioned above). In order to obtain the new guanidine derivatives according to the invention, a first reagent is treated, which is an amine of formula!
EMI4.1
in which R, R1, A and B each have the definition given above, with a second reagent capable of forming, with the primary amino group of the first reagent, by condensation or addition, the guanidino group and of subsequently transforming, if one desired, the reaction product which results therefrom in its addition salts with mineral or organic acids.
The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention. The parts and percentages are expressed by weight, the temperatures are in degrees Celsius, the temperature without further indication and the ambient temperature and the pressure is atmospheric. These examples are not
<Desc / Clms Page number 5>
obviously not limiting, since various modifications can be made to it without departing from the scope of the invention, EXAMPLE 1.
EMI5.1
N- (2-anidinoethyl)! - meyl hen .amine A N-mdthyl-N-oYanomd¯thyl3 laminet A mixture of 1996 g (0.26 mol) of ah.axoacet, .an.trl3 was placed in a flask. e and 1799 g (0.13 mol) of sodium carbonate in 200 ml of benzene and added to this
EMI5.2
mixing, dropwise, a solution of 39 g of M¯methyl-3-phenylpropylamine in 90 ml of benzene. The mixture was heated; at reflux for 10 hours.
After filtration, the solvent was removed from the filtrate and the residue was distilled off in vacuo, and. a fraction having a boiling point of 118 is collected
EMI5.3
at 12000 under 1.0 mm of mercury e ': an index n. 200 equals 105132 # The yield of N.methyl.-N..oyanamethyl-3-pheny3pxapamine was 28.5 g (58-6).
B * - 2-methr, -N- -ami.no6th, - '-é "n, p, ro 3.an.
A solution of 28 # 5 g (0.15 mole) of B-methyl-H-oyano-methyl-3-phenylpropylamine in 50 ml of anhydrous ether was added dropwise to 8.7 g (0.23 mole) of lithium aluminum hydride dispersed in 400 ml of anhydrous ether.
The mixture was heated to reflux for 4 hours. After hydrolysis and filtration of the aluminate formed in this way, then evaporation of the solvent from the filtrate, the residue was distilled.
EMI5.4
while collecting a fraction having a boiling point of 139 to 14400 under 8 mm of mercury, with an index n 20 equal to 1.5158. The round of K-methyl-N (2-aminoethyl) -3-phenylpropylamine was 14 g (48.5 bzz
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
c- - 2 - '"UO: Clidinoe thyl) ... N -m6 tNrl."', "'j) he1 \ yI> r.oI1l.1m1no ,.
In a flask, 5.4 g (0.028 mole) /! Ide: -thyle "'N' ... (2-rnnin06thyl) -, - ph nylpropylnmine and 3.9 g (0.014 mole 'of sulfate do i ... methyl thiooo.rbl1mide, dissolved in 25 ml of water and the solution was heated to reflux during 5 hours under cooling. 3 a orintnlliaation was not produced and the crystallization product was then reorized. tallized in ethyl alcohol.
The sulphate rondomont
EMI6.2
bie - N- (2-euanidinothyl) .. N-methyl -'-phenylproPYlamin.-7 was 6.5 g (82%), the product melting between 163 and 164%.
EMI6.3
Analysis 2-! Hj4
EMI6.4
<tb> calculated <SEP> 55.06 <SEP> 8.18 <SEP> 19.77 <SEP> 5.66
<tb>
<tb> found <SEP> 55.46 <SEP> and <SEP> 55.59 <SEP> 8.37 <SEP> 20.04 <SEP> and <SEP> 20.16 <SEP> 5.45 <SEP > and <SEP> 5.34
<tb>
EMI6.5
....- N- (2-.:;ua.nid:t lloétbY; b) -N-me t1: -2héw .-. L :: m.! Ftwn1nfJ.
A .. N-cla.no.ê: th11-N-1U6thYl-2-Vhenyl ... 1-m.éthyâ.am: 1, n !.
3C g (0.2 mole) of N-methyl-2-phenyl-1-mdthyl'thyl- amino dissolved in 60 ml of bonzenep were added to a mixture of 15.1 g (0.2 mole) of chloroacdtoonitrile in 100 ml of benzene and 10.6 g (0.1 mole) of sodium carbonate for about 30 minutes and the mixture was heated under reflux for 4 hours. On cooling, all solids were filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was distilled in vacuo.
We thus obtain a fraction having a point
EMI6.6
dtdbullitiott 165 * 0 under 10 mm of mercury, with an index n-200 equal to 1 # 5179, The yield of U-oyanomd thyl-U-methyl-2-phenyl-1-tiethylethylamine was 28 g 81.5 ' <),
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
B -!: L2-aminotÀY1) -N-metD11-2wtYlêïfam1ne.
28 g of N-cyanomethyl-N-methyl-2-phenyl-1-methylethyl-amine (0.159 mol) were dissolved in 100 ml of anhydrous ether and the solution was added dropwise to 9.5 g (0.25 mole) of lithium aluminum hydride dispersed in 400 ml of anhydrous ether. The mixture was heated under reflux for 5 hours. After hydrolysis, filtration of the aluminate formed as a result of this hydrolysis, drying of the filtrate and evaporation.
EMI7.2
Porntionde the latter, the residue was distilled under vacuum while collecting a fraction having a boiling point of 125 to 135 C under 10 mm of mercury.
The yield of N- (2-ami-
EMI7.3
noethyl) -N-methyl-2-phenyl-1-methylethylamine was 19 g, or 62% / 'Oo 0 - h -. (2, -uanidinoethyl N-methyl-2 pezpl-7.-met, ylethylam3. ne, 19 g (0.105 mol) of N- (2-aminoethyl) -N-methyl-2-phenyl-l¯methyl8thylamine and 13.9 g (0.053 mol) of S-methylcarbamide sulfate were dissolved in 200 ml of water and the solution was heated at reflux for 4 hours On cooling, crystallization occurred.
EMI7.4
tallization was recrystallized from ethyl alcohol.
The bis N '(2-guanidoethyl) -N-methyl-2-phd sulfate residue. ny1-7-méthy.cthylanine "" was 22 g (74 e) o the fuoion point being between 176 and 178 C.
EMI7.5
Analysis 0 H% N% S 1> calculated 55.10 8.18 19.77 5.66 found 55.44 8.37 19.96 and 19.92 5.56
<Desc / Clms Page number 8>
EXAMPLE, 3.
EMI8.1
zr-! p-.:uH.inoethyl -H - !! lethXl-: 2-I> hén; :( ethylami.
A - - !! letfl-N- (panoethl1-2-henlehylamin.
55 g (0.4 mol) of * T. 2-methyl-phenyltay.auine was dissolved in 100 ml of benzene and the solution was poured dropwise into a mixture of 31 g (0.4 mol) of ohloroacetonitrile and 22 g (0.2%) of sodium carbonate. The mixture was heated at reflux for 4 hours. After cooling, the sodium carbonate was filtered off and the filtrate was evaporated, then the residue was distilled in vacuo and a fraction having a boiling point between 105 and 125 C was collected under 0.3 mm of mercury,
EMI8.2
with an index nD 200 equal to 1.5186.
The yield of N-methyl-N-oyanomé1; hyl-2-phenylethylamine was 60 g (866), B --methyl-N- (2-aminonethyl) i-2-phenylethylamine.
30 g (0.18 mol) of r'-methyl-N-oyanomethyl..2-phenyl .. ethylamine were dissolved in 100 ml of anhydrous ether and the solution was added to 8.5 g (0.23 mol) of lithium aluminum hydride dispersed in 500 ml of anhydrous ether.
The mixture was heated at reflux for 10 hours. After hydrolysis and separation of the aluminate by filtration, the filtrate was evaporated and the residue was distilled off and vacuumed to give a fraction having an understood boiling point.
EMI8.3
between 129 and .30 under 10 mm of mercury with an index n 20 * 'j equal to ip5212 The yield of oi: -methyl-N- (2-ami.na athyl) - 2-phenylethylaL1ine was 28.0 (87.5 5 ') 0 - N- 2- luanidinoth 1 -: L ratHrl-2-hén 13tY1 lam.ne "28 g (0.15 mol) of U-methyl-U- (2-amihoethyl) -2 - phenylethylactin and 21.75 (0.075 mol) of S-methyl-thiooarbamide sulfate were dissolved in 130 ml of water and the resulting solution was heated to reflux for 4 hours.
A
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
oriatB] liDt1on occur! 4, laws of cooling. The crystalline product was recorintallized in a mixture of alcohol and ethor. the yield of bi8¯ / ¯N- (2¯guanidlnoethyl) -H-methyl-2-phenyl'5thylajaiao-7 suliate was 32.5 g (81.5%), '
EMI9.2
this product having a melting point of 167 to 168 * 0.
EMI9.3
Analyze,. ' 56 Jt S 1 calculation '' 53.91 7, '2 20.21 6.00 found 53, fi7 "t 55, dl 7.80 and 7.91 20.53 and 20.49 5.92 EXjEL.
K * (a-uanldlnoethy 1) ¯N- <S thy l-3-iihenyl; amino pg0pyX, A # * N - Kpndthyl-ëthl - phn 26 g (0.16 mol) of M "6thyl-3- phenylpopylamine were added dropwise to a mixture of 8.5 g (0.8 mole) of sodium carbonate and 12.3 g (0.16 mole) of chloroacetonitrile in 200 ml of absolute ethyl alcohol. mlila.n "" ge was heated at reflux for 6 # 5 hours then left)
EMI9.4
standing overnight at room temperature. The sodium chloride formed was separated by filtration, the filtrate
EMI9.5
lut 6va.porÓ and the residue was diuti11é under vacuum giving a fraction having a point dt el) U11i tion between 165 and 16800 under 20 mm of mercury, with an index n¯ 20 equal to 1 # 5089, The yield of ÎT ¯cyanonethyl-N-ethyl <n5-phenylpropyla mine was 28 g (87).
B - K¯ (2-alnoethyl) H¯ethyl - 3 'i? Hdnylpropylamine> 28 g (0.13%) of ît "oyanom6ethyl-N-ethyl - phenyl-propylnroine were dissolved in 50 ml of anhydrous ether and the solution was added dropwise 5.5 g (0.17 mol) of lithium-aluninium hydrogen chloride in 500 ml of ether. The mixture was refluxed for 10 hours. The liquid was separated by filtration and the filtrate was subjected to vaporization, then the 0f1.idu was distilled under vacuum for 0.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
# - # "#; 4., =. In having a boiling point between 175" ':;',. '' Tl \,) UI1 10 lam of mercury, Lao roundly was 24 # 1 9 do; . <'- <, "n. me'" thy1) -1I-ÓthY 1-3- P hellY 1 pro p y 1um1he. 0 ... -, (. Th: t 1, -N: -, "'13uruÜlU110Üthyl)"' 2 .-}) hJn lpl.'op11ne.
24.1 t (0.117 mole) of N- (2 crnl, ncc'ttty.) WN'dttylw3 .. rh6nylp: t.'o1Jlm; "inc and 16.1 b (0.0; 13, mole) of S- sulfate: 1, A; th; l thioQt \ l'ba.mide were left in 200 ml of water and the solution was heated for 6.5 bzz reflux. Crystallization produced on cooling and the crystals melted.
EMI10.2
rent separated by filtration. They were recrystallized from a mixture of ethyl alcohol and water to give 18 g of 'bi3-'N-ethyl-N- (2' - <:; uanidinodtIiyl) '* 3-phenylpropylamine gulfate having a point melting range between 73 and 75 C.
EMI10.3
BXBftLB, 5.
N (-uani, âinaprapyl) .T; -mdthy..3phdny.prapylamina.
A - 1 \ ,,:. {2-: i.anoethy1) .. N-r.tth1 -.... phenxlprOPYl8.mne.
17 e (0.115 mole) of l.mdtx> ¯, γ2 3.-phenylpropy3autin was added dropwise to 6.1 g (0.115 mole) of aoryloronitrile at room temperature. The elance was then heated in a narie bath for 4 hours and left to stand overnight. The product was distilled to empty us to give a fraction having a boiling point between
EMI10.4
175 and 17'7 0 under 10 mm of mercury, with an index n 20 'equal to 1.5132. The yield of N- (2-oyanoethyl) -I <- methyl-3-phenyl. propylamlae was 20 g (86).
B ":; -atino ra .N.meth 1-. Hcn 1 year 20 g (O, C99 mol) of N- (2 .... oyano.h11) -N-methyl-3-phe21ylpropylamine were dissolved in 50 ni of anhydrous 6 ether and a dispersion of 4.95 g (0.13 mol) of lithium aluminum hydride in 300 ml of anhydrous ether was added to the solution,
<Desc / Clms Page number 11>
The reaction mixture was heated under reflux for 6 hours, then allowed to stand overnight at room temperature. After hydrolysis, the hydroxide was separated by filtration and the filtrate was evaporated. The residue was distilled in vacuo and a fraction having a boiling point between 154 and 156 ° C under 10 mm of mercury was collected, this product having an nD20 number equal to 1.5140.
The
EMI11.1
Yield of H aminopropyl) -N¯methyl¯3 "-phenylpropylamine was 11 g.
.N (3-uicLinop, rQyl) ¯N 11 g (0.0535 mole) of N - (3¯aminopropyl) -N-methyl-3-ph6nylpropylainine 'and 7.4 g (0.0368 mole) of sulphate of 8-methyl thiooarbnmide dissolved in 75 ml of water and the solution was heated at reflux for 6 hours. After the refrci-
EMI11.2
immediately, the product was crystallized in alcohol. The yield of bi8CN .. {, - gUanidinOPOPY1) -N-methyl-3-phenylpropylnmine sulfate was 14 g, the melting point of this pyriduced being between 109 and 11400, BXmPM N- (2 " 'Gua.nidinoôthyl) -N ... múthyl ...' ",, (p-mdthoxyp1uSnyl) -propylamine.
N-cyQa4t, lN-mét.thyl3 - (. E .-- mj: .hMQ A mixture of 23.6 g (0.315 mole) of ohlo roe.o4to - nitrile and 16.8 g (0.158 mole) of carbonate sodium in 500 µl of absolute alcohol was added, dropwise to 56 g
EMI11.3
(O.31!; 1 ole) of iJ * mij; thyl '15- (p-aetho5Q'phenyl) - "propylRrainef Le! 31; 6 had to reflux for 6 hours.
After the cooll :, H36! JOnt, the sodium aliloiure 1'Ol 'm was separated by the filtration. The filtrate was subjected to evaporation and the residue Cut' Hl3tillÓ in a vacuum (, n yielding a fraction having a boiling point between 155 and 16) .C, again 0,? The yield of N-oyanomethyl-N-mwthyi - Cp-Kt'ho
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
y.yphen-1) -propylamine was 59 I '"(2 - anlnoethyX) ¯NA 59 g (0.27 mol) of N¯oyanomethyl-H-methyl-3- (p- # ethoxyph.enylj-propy When rolled, 12.5% (0933 mol) of lithium aluminum hydride dispersed in 1000 ml of anhydrous ether were added, pouring in dropwise. The reaction mixture was heated at reflux for 8.5 hours to obtain a solution. induce hydrolysis.
The hydroxide was filtered off, the filtrate read
EMI12.2
subjected to evaporation and the residue was distilled under vacuum
EMI12.3
to give a fraction boiling between 108 and 11190 knots 10 mm of mercury, with an index 20 'equal to 1 # 5203, the yield of N -' (2-'Bt) ainoethyl) '- N-methyl' <' 3 - '(p -'aëthoxyphenyl) "propylumin was 23.5%.
0] M 2-Fiuanldinoethyl) -N '"! Nth.Yl¯3 (F- roethQxypho'nryl)? J> J! ± Mr laïag.e 23.5 g (0.111 mol) of N¯ (2-aainoethyl) ¯N raethyi-3 (p-methoxyph <5nyl) -pro pylamine and 2 g (0.055 mole) of 2-mdtliylthiocarbaniid sulphate were dissolved in 150 ml of water and the mixture was heated for 8 hours. - sowing. the relational product was crystallized After re-processing of this product, 6 g of "N '- (Z-'guanidinoethyl) -Jf-mdthyl-'3- (p'-N <S thophenyï) were obtained. ) "propyl &" mine.7 having a melting point between 149 and 15100, N-mdthyl- (a-KuanidinQdthyl) 3- (p-oh A - N.-cyMont thyl-Ime th.vl-3-.
(n-ohi oro n.Yl) -'BM y Mine A mdlmieo of 29.6 g of chloroaodtonitrile and 29.8 (0.19 mole) of sodium carbonate in 500 mil of absolute ethyl alcohol was added dropwise. drop to 42 g (0.392 mol) of K raut3riyl-3- (p -unlorol) h! 5nyl) -propylamine The reaction mixture was refluxed for 7 hours, After r 8frOidia-1 f10L "wnt, lu ' ; Mo.'n.; -.... i.adiu-i ut removed by filtration.
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
The filtrate was subjected to Ildvitpurtttîcen and the residue was distilled in vacuo to give a fraction boiling between z.53 and 157 ° C under 0.2 mm Hg. The yield of N-cyanom6ethyl. The I -methyl-3 -. (P-.chlorophenyl) -propylamine was 81.5 g.
(, 2-MinothylN-m -propyl amine A 8., 5 e (Ot377 mole) of Zâ .cye.naméthy7. N-methyl-¯ (p-chloropl, 6, lyl) -pr) -, Jylar, iïnoi on added dropwise 23.0 g (0.55%) of IlYdruro 'lithluo-'aluminum, dispersed in 1500 ml of dthfr ruchyara. The reaction mixture was heated under reflux for 8.5 hours, then hydrolysis was carried out, The hydroxide was filtered off, the filtrate was evaporated and the residue was distilled off in vacuo giving a fraction boiling between 164 and 168 C under 10 mm of mercury, with an index nD20 equal to 1.5288, The yield of N-
EMI13.2
(2-arainoethyl) -N-methyl - (p-ch7, arophény.) - proprlamine was 4.5 g.
..., ......., ........:., ......, ............. ¯ .... x. .? ..: .. ¯ .. amine.
45 # 5 g (0.201 mol) dot N- (2 aminoethyl) -11-methYl-3- (p-eliloroph6nyl) -propylamïne and 27.8 g (0.100 mol) of S-methylthiocarbamide alfate were dissolved in 250 ml of water and the mixture was heated to boiling for 5 hours. The . reaction product crystallized on cooling. After recrystallization of this product, 52 g of sulphate are obtained.
EMI13.3
of b.r-.tt-.t2-uu.,. dinaethyl7.) - methyl-.3- (p-.ahlorophenyl.j. = r- pylEuninē7 melting between 161 and 163 "0.
EXAMPLE 8, N- 2-txnidina -a-meth 1.- 2-bronophen.yl) -propY..ain $, A - S-qyanomethyl-N-methyl 3 - (, 2-bromophenyl) -propylan j ne 14 g (0.0614 mole) of N-.methyl ..- 3 (2.bxamoptlé: 7. v propylamine dissolved in 50 ml 3 absolute ethyl alcohol
<Desc / Clms Page number 14>
added to 3.3 g (0.0307 mole of sodium carbonate and 4.64
EMI14.1
(0.0614-mol) of ohloroaootonitrile in 150 ml of absolute liquid alcohol * The mixture was heated to reflux while stirring for 17 hours. After cooling down, the sodium chloride was removed. r filtration and one ohaasa alouol 6tllylique ,. The residue was washed in ethyl ether, and washed with water. The extended phase was dried, the solvent was removed. ad.
The product was distilled to give a fraction boiling between 148 and 15200 under 0.5 NN of mercuro, with an index nD 200 equal to 1.5439 ° The roundness of NCj'EitORlEthy. ip1'ttl, .- 3- (2-broraaphny.) -pxapy.amirie was 13.5 g (e 5).
B ht. 2-aminoth i -tnith 1- - 2-b rom gph6ayl,) r2j & l MSIBU 13 <5 g (0.0505 mole) of N-oyanomethyl-N '' -! Ntltyl-3- (2-bromophënyl) -propylanine, dissolved in 50 ml of anhydrous ether, were added dropwise to 2.48 g (0.065 mol) of lithium aluminum hydride dispersed in 200 ml of anhydrous ether. The mixture was heated to reflux with stirring for 18 hours. After hydrolysis, the aluminate was filtered off and washed four times with ether, the ether extracts were dried and evaporated. The residue was distilled under vacuum and a fraction boiling between 125 and 130 0 under 0.3 mm of mercury was obtained, with an index
EMI14.2
nest 200 equal to 1.5451.
The yield of Li- (2-min4Athyl) -N-methyl-3- (2-bromophenyl) -propylcuNin9 was 11.5 g (849) 0 C -? - 2-uanidihoeth 1 -id-mt 1-. - 2-broma hn ï. xo 1 .. amine.
11.5 g (0.0425 mol) of N- (2-aminoethyl) -N-methyl-
EMI14.3
3 "(2-broEiophenyl) -propylaaine and 5.9 g (0.0212 mole) of α-methyl-i6oillioc rbamid elite dissolved in 50 ml of water were heated at reflux for 6 hours. The reaction product
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
crystallized on cooling. The crystallization product was first recrystallized from water and then from an aeration of -methanol and acetone. The yield of bis-CU- (2 "" r. "; U ± 1.nidinoethyl sulfate ) -U-methyl -, ... (2-bromophenyl) ..propyla !! 1ine having a melting point of 162-16400 was 10.2 g.
(.!. f ', lYMI 0 H y N' S% Br% theory 43910 6.12 15.47 4.42 22.06
EMI15.2
found 43.16 6.15 15.46 4.78 21.81 EXAMPLE 9.
EMI15.3
N- (2- {Íuanid, inoethyl) -N-meth: '(l-; i- (2-ohlo rophdnvi) -pronylamine, NcyRnomethyl-: 2-chlorQphenyl) -propyl'amine 42 # 3 g (0.232 mol) of N-mdthyl-3- (2-ahlorophényi) - propylamine dissolved in 50 ml of absolute ethyl alcohol is added dropwise to 17t5 g (0.232 mol) of ohloroacetonitrile and 12o3 g (0.116 silk) of carbonate of sodium in 450 ml of absolute ethyl alcohol. The mixture was heated to
EMI15.4
flow for 8 hours Boas shaking. After cooling, the sodium chloride was filtered off and removed.
EMI15.5
ethyl alcohol. The residue was dissolved in dicthyl ether and rinsed with water. The ether phase was aerated and one 01.:.1.;:;0. 1 t ethe: t '.
The residue was distilled under vacuum and the fraction was boiled between 172 and 176 "C under 10 ma: 'ï'j uvZi-u: -> zycc an index" D cWo 3 {: 1'.1 to 1 $ 5269 The yield of '"'. 'uu !!' The 1,1-1-n'h: 3-thyl ... (2-01110 rophenyl) -pl'O py1a, ;; ine was 42 r (82: ... ').
B -> * (2 ">. T:: ino 6 thy¯l) -I. -Mé thyl.;?; .- cllorQhç, & l)" '' proi (.ïlar.1e A2; ', (U, l "9 solo) d <5 N-cy.omJ'shyl-N-aJt .yi - (2- 3hlcropii''nyl) ¯piV: pyï &;: ane 4in? ous -r.:.: 'lu' , -: ù l'0-t -, - '.-. tnylo se were cjoutwo drop, ¯: gutti j,, ..- "sa') of lithium hydride ... aluminiu.:n dïsj) ero1-3 l.
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
<3tLyliq'j! 9 Tnhydre * The mixture was heated under reflux for 8: # .. '? S. After hydrolysis, the strength ulmalnate was filtered off and rinsed four times with diethyl ether.
The ether phases were combined and dried. The ether was driven off and the residue was vacuum distilled to give a
EMI16.2
fraction boiling between 153 and 15700 nouc 10 mm of mercury with an index nD200 equal to 1.5292. The yield of N- (2-aminoethyl) -liîîaethyl-'5- (2-chlorophdnyl) -propylamine was 35.5 g (84%).
C - N- (2-fidinodthyl) -N- 2-chlQrophenYl) -pr, o!?; '(La- mine.
17.9 g (0.0792 mole) of 1f- (2-aminoethyl) -U-methyl- 3 '- (2-ctilorophenyl)' - propylaNine and 11 g (0.0396 mole) of 8- sulphate methylisothiocarbamide were dissolved in 50 ml of water and the solution was heated under reflux for 7 hours.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.