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Nouveaux esters phosphoriques de stéroldes.
La présente invention concerne de nouveaux esters mono- phosphoriques en-21 d'acétals de stéroïdes, ainsi que leurs sels, leur procédé de préparation et les compositions médicinales qui les renferment à l'état d'esters phosphoriques acides et/ou de leurs sels.
Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale ;
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OH CH2-0-P ,2 If\.
CO '''OH ïl%v (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 un radical '-hydroxyle, ou R et R1 représentent ensemble un atome d'oxygène., X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Y.. repré- sente un atome d'hydrogène, Y et Y pouvant en outre représenter ensemble une liaison participant à une liaison double en -1,2, A et B représentent aes atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs, alcoyloxyles inférieurs, aromatiques monocycliques, araliphatiques inférieurs ou hétérocycliques, ou bien A et B re- présentent ensemble un radical alcoylène inférieur.
Ces esters phosphoriques de formule générale (I) possè- dent encore deux atomes d'hydrogène salifiables sur le reste phos- phoré, la présente invention concerne également leurs sels métal- liques, en particulier leurs sels de métaux alcalins, et leurs sels avec les composés organiques à fonction amine thérapeutiquement utilisables.
Selon l'invention, les nouveaux composés de formule générale (I) sont préparés à partir des alcools correspondants répondant à la formule générale :
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dans lunueUe R, R., X, X, , Ya 'il' A et B sont définis comme :jr'1ctdru,..cn t.. t;s composé1' Etéroldes ae départ, qui sont des substan- ces La:lysio.l;ics:;Lant :,eti.v:. utilisables co,.une glucocorticoïdes (t OI11:':1,) ;,ntiinfi,\>3.:' te-ircs, ont déjà c'tr a!Crit dans le brevet 01;e Ne 70.Q6S li¯â ^ le oût 1;'a Selon le présente invn- Ü<:,n, les c:a:p, 's ut. '"or.nulc ::. -'n"'r' le- (II) sont traites à une t, #!,-''r.iture voisine àc- .4 tem; ¯x ture :. rob!.:n te.. de :'r'.re: cc uni tL11. "l':: t...rt;; ne '0;'.sé'.nt i)': Et;;7? en¯:2t f>0 , :ar le :'lOS..
, :ï'¯,.ti ut c':..t!lÍ..'...2 ''tUylf t-r1. ;,' tt-nct. 't'llnf: c-,r'odi1.:lide, teilt zur 1.'. c,ycJ.ohv.:--;l:.. r":0dlimiat.., C0:.;.(;- '. r. de C'o..C!1S tian et 'un'.
.'..:l.nE: tertiaire, tllt- oue 1.:- ¯ij'r..i:lf:y corii.;e soivent. Les .):10":- )::.:.1,.\.:8',l ..4 =rod et at cy.no-? ttnyle ainsi obtenus sont ensuite hydrolyses (;:.1' action \.l'une solution a.uu:e dilue-? d'hydroxyde de mï-tai 'Icalin ou ; .# icalino terreux, telle que li. soud ou la ba- Tyte, 'our obtenir les # hosphatts ci'act'tsls de stßroYàes désires de for.tUlu .n: r.l (I).
Le compose (I) ainsi l'orbe est -lors ;:;(- 'p:\rt du milieu rictio::nci ut yuriiie, les ,/1{tlloCles utititatl-s cette, in nr ré sentant r-ucunt ;-:rtic:larltÉ s.::cir:le; on peut en particulier utiliser ce: résines ch.^.ncase:; d'ions four :i:. ^er Le CO:t1;IO::;t (I) du r-el l'orat' avec l'agent d'hydrolyse et le ; uri..
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fier,
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La suite des r'"lct;1ons utllirues peut être illustrée J\1r le achém.- ulvunt ;
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CH20H 1 I 2 uu -0...... ",A K1*T y V# o-*** B y OCHpCH Y- 2 HO 0 p - OCH2 CH2 CN carbodiiinide (II) Cil /H OH CO f |NÛCH2CH2CN CO 1 2 0 Il 'OH Cù ' CO 2 C..A I.W.- 0>0 ,A O, C,*A ... 0 'B R1- -0-' B .J.L)I 1 Oii) (I)
Il s'est révélé particulièrement avantageux d'effectuer cette suite de réactions sans isoler du milieu réactionnel le composa intermédiaire de fortuit: générale (III).
Les composés de formule générale (I) peuvent ensuite être transformes en leurs sels selon les procédés connus de sallfi- cation des mono phosphates.
Les nouveaux composés selon la présente invention ainsi que leurs sels possèdent les mêmes intéressantes propriétés pharma- cologiques que les composés de départ de formule générale (II) : ce sont des glucocorticoldes et des antiinflammatiores très actifs.
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Cependant, il est connu que les composés de formule générale (il) sont insolubles dans l'eau ! les compositions liqui- des qui les renferment sont donc soit des suspensions aqueuses soit des solutions aans des solvants organiques, ce qui présente des in-
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convénients dans certains cas, et notamment en ophtalmologie o les .articules des suspensions aqueuses peuvent causer des phénomènes d'irritation et pour les injections intraveineuses où les solvants
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organiques sont susceptibles de provoquer des phénomènes d'intolé- rance.
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rence.
Les composés selon la présente invention, et surtout leurs sels m4t&lliriues, présentent donc un très grand intérêt du fait de leur solubilité dans l'eau et de la bonne stabilité des so- lutions aqueuses ainsi obtenues les solutions aqueuses injecta- bles ou instillabies comprenant un ou plusieurs composés de for.nule générale (I) à l'état de phosphates acides et/ou de leurs sels pharaa- ceutlquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'a-
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tilisation, font y r conséquent partie de la présente invention.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent consent l'invention peut être aise en pratique :
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EXi.jPLf 1.
A un solution de 2,6 g de dioxo-3,20 fluoro-9 a dihy- droxy 11 , 21 isopropylidènedioxy-16 a, 17 a pregnadiène-1, dans 120 C!n3 de pyridine snhydre on ajoute 12 cm3 d'une solution pyr1- dinique normale de phosphate de cyano-2 éthyle préparée selon t'.id.
Ti-.aqLHxJ.à4,Chem. Soc. 159 (1961). La solution ainsi obtenue est '"#vaporée à sec sous pression réduite (0, -Hg) ! 1 puis deux fois successivement, le résidu est repris par 120 cm3 de pyridine anhydre
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1 solution obtenue évaporée à sec sous pression réduite. L con- o entrât final, donc on " ainsi éliminé tout. trace d'humidité, est 1 repris par 60 c:n3 de ryriaiae anhydre et la solution obtenue est a',hil t1onnr' e de 7,5 g de diCYCloheXYCJ1rbOd:Hi.J1de. Le récipient rt;ationnel est ner..\..tiq\.4,¯':Hmt couche puis laissé 48 heures à la tc....rature . ibiante on ajoute alors 18 ca3 d'eau et laisse repo-
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ser pendant 2 heures.
On ajoute encore 3 cm3 d'un mélange équimolécu-
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11re o'acide acétique et d"éthanol pour détruire l'excès de dicy- cJLjhexylcarbodiimide et laisse reposer pendant 30 Minutes. La bouil- lie cristalline ainsi obtenue est évaporée à sec sous pression ré-
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duite (0,5 iaaiHg) sans dépasser zou. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'eau bidistillée et la bouillie obtenue est filtrée on lave le gâteau de filtration (dicyclohexylurée) avec au total 50 cm3 d'eau bidistillée et réunit le filtrat et les eaux de lavage.
Le filtrat jaune pâle ainsi obtenu est additionné de 155 cm3 d'une solution aqueuse alcaline contenant 4 g de baryte hy- dratée pour 100 cm3 de solution, jusqu'à ce que le pH atteigne 8,5, puis encore de 50 cm3 de cette même solution. On laisse reposer à la température ambiante pendant 20 heures au cours desquelles il se forme progressivement un volumineux précipité, Celui-ci est essoré,
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lavé à l'eau bidistillée jusqu'à neutralité des eaux de lavage puis à l'éthanol et enfin séché. Le solide ainsi obtenu est broyé fine- ment au mortier puis mis en suspension dans 250 cm3 d'eau bidistil- lée. On ajoute alors 30 cm3 de résine DOWEX 50 W en cycle acide et
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agite pendant 3 heures.
On filtre la résine échangeusa d'ions et on la lave à l'eau bidistillée jusqu'à neutralité du filtrat. Les fil-
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trats réunis (320 cm3) sont passés lentement à travers une colonne contenant 25 c.n3 de résine DOWKX 50 W en cycle acide, puis la co- lonne est l.v<!e à l'eau bidistillée jusqu'à neutralité dc l'élult.
Les êluats réunis (655 ca3) sont nions passés lentement à travers une colonne contenant 25 c;a3 de résine AyBRLITE IR 45 en cycle al- calin, puis la colonne est levée à l'eau bidistillée jusou'à neutra- lité de l'éluat. Les éluats sont réunis et concentrés jusqu'à 15 cm3 sous pression réduite (0,5 m@Hg) sans dépasser 40 ;
il se forme de fines aiguilles cristallines incolores que l'on filtre, lave avec 3 fois 4 cm3 d'eux biuistillée et sèche pendant 16 heures sous pres- sion réduite à le température ambiante 1 on obtient ainsi 1,1 g de
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dioxo-3,20 fluoro-9o hydroxy-11 p isoprdpylidnedioxy.6a, 17a phos- phory. 2. r,na.dïbne. 1,,4 fondant à 205-2060 (capillaire) en se dé- composant,
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EXEMPLE. 2.
On évapore à siccité, sous pression réduite (2 mm de mercure) une solution de 300 g d'acétonide de dioxo-3,20 fluoro-9a
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dihydroxy-11 , 21 isopropylidènedio*y¯l6a, l'a pregnadiène-l,.4 (triamcinolone) dans 12,4 1. de pyridine anhydre à laquelle on a ajoute 1,38 1. d'une solution yridinique noràtle de phosphate de cyano-2 éthyle préparée selon G. H. TtJHR ,"" aa* Chem*Soo<. U. 1S9.
(1961)7.
Durant 1'évaporation la température du bain est maintenue entre 40 et 50 .
Le concentrat est repris par 12,4 1. de pyridine anhydre et, après dissolution, évaporé à siccité, sous pression réduite, en
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maintenant lt tCl:J.IJrf.ture du bain chauffant entre 400 et 50 .
On recommence encore une fois ce traitement destiné à éliminer toute trace d'humidité du milieu réactionnel. Le concentrât est finalement repris par 6,9 1. de pyridtne anhydre. On ajoute
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rapidenent à la solution ainsi obtenue, 854,8 g de d.1CJ'clolce.r- bodiiaiide et bouche hermétiquement le r{c1pht.
Dès les premières ainutts on peut observer la cristal- lisation db licyaloYea,y3urée tandis que la température du mU.1.e'U. s'(>love lentement pour atteindre bzz après une heure de contact.
Ai rès z8 heures de contact à la température ardinaïze (25 ) on ajoute 2,07 1. d3etu et ;;gîte can1qu'ent durant 3 heu- reN. La température du milieu s'ê1t:vc Jusqu'à 44* durant cette ope- ration.
La d1cyclohexy1ure précipitée est ersoree &U vIde es lavée avec lis 1. d'un mélange pyridine-eau (7:2 en vol<as!e)< Après séchage du gâteau on récupère 910 g de diccloael* Le filtrat est évaporé à siccité" sous ,press.1oa induite (15 miullg) lb température du bain chauffant étant aalntemie en'e 45 et 50*, Le concentrât se rdsente soue forme 4*wae mu1l bzwme.9 très épaisse. On le reprend par 14 1. d'eau On obtient ainsi une
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solution trouble que l'on extrait par 4. 1. puis 2 1, d'éther.
La solution ainsi extraite est clarifiée par filtra- tion à travers un lit de "Supercel".
On rince l'appareillage avec, au total, 4 1. d'oau. Le filtrat dont le volume est d'environ 20 1. est additionné, en agi- tant, à le. température ordinaire, de baryte hydratée jusqu'à ce que le pH soit égal à 8. 293 g de baryte sont nécessaires.
On laisse reposer 16 heures à la glacière et essore le phosphate de baryum qui & précipité. On le lave avec 4 1. d'eau.
On obtient ainsi un filtrat jaune pile auquel on ajoute, en agitant,
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à la te-, pâture ordinaire, 5,45 1. d'une solution à 4% (poids/ volume) de baryte hydratée. Il se sépare progressivement un volu- mineux précipite de sels de baryum.
Après 10 minutes d'agitation on abandonne à la glacière durant 16 heures. Le précipite de sels de baryum est essoré au vide,
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lavé à lytau bid1st1l1e jusqu'à neutralité des eaux de 1r vage, puis avec de l'éthanol et séché à l'air.
On obtient ainsi 435 g de sel de baryum brut qu'on broie
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finement au juartier et jet en suspension dans 4,,35 ." d'alcool mé- thodique. Os ajoute 1,3 1. d'une suspension aqueuse de résine Dowloç 50 W en cycle acide et agite mécaniquement Jusqu'à dissolution to- tale dm sel chargé Environ .3 heures d'agitation sont nécessaires.
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On filtre- la résine échangeuse d'ions qu'on lave avec du. N.thanol lu,5qu-*â neutralité du filtrat.
.L:r:ta d'assurer l'élimination totale des ions Ba ++ on fait pc::.S5er- les. filtrats réunis, lentement, à travers une colonne contenant. 435 m3 ae résine DOWLX 50 W (cycle acide) en suspension dans Le Ul.t tha.m::o 1..
On..L.v .i.. colonne avec du méthanol jusqu'à neutralité de 1-"éluat. au obtient ainsi z,6 1. d'une solution Jeune-pgle, Afin d'en 4'limirter les lan3 Po 4--- présents on fait passer lentement cet- te solutiam à travers une colonne contc-nant 870 saa3 de résine A./.B!J.fiLI1'If 1.9, 45 (cycle alcalin) en suspension dans le méthanol.
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On lave la colonne de résine avec du méthanol jusqu'à neutralité de l'éluat. Les éluats réunis sont évapore sous pression réduite
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(15 mndig)p le température du bain chauffant itcnt maintenue entre 35 et 40 .
A la fin de le concentration, le milieu se trouble et
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l'ester phosphorique acide précipite sous lE forme d'une gomme blanchâtre. On amorce le cristallisation et abandonne à la glaciè- re durant 16 heures.
Les gros cristaux blancs d'ester phosphorique de la triamcinolone sont essorés au vide (volume du filtrat * 665 cm3),
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lavés avec 3 fois 100 em3 d'eau bidist.l.ée, puis séchés sous vide en présence a'acide àulfurique et de potasse.
On obtient final 209 g d'ester phosphorique de lacé- tonide de triaacinolone. Renueent 59,4.
¯726 = + 101. ! 2 ( c x . éthanol) EXEMPLE 3.
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A une suspension de 208,2 g de If..ter pbosphor1ue acide ci-dessus dans 300 em3 d'eau bid1st111ée on ajoute, en agi- tunt récnniquement, 145,3 cm3 d'une solution aqueuse z3 N de soude. La dissolution est très progressive.
Àrès le h. d'agitation, à le température ordinaire,
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on obtient une solution jaunâtre, louche, de pH f.e1 à bzz. On ajoute 3cm3 de solution queuse 5,23 N de soude ce qui amène le pH à 8,6.
La solution est clarifiée par filtration à travers va* plaque de verre fritte (porosité 4). On rince l'appareiller avec 3 lois 10 cm3 d'eau distillée et réunit les eaux de levage à la solution principale. On obtient ainsi une solution limpide, peu colorie, u'on refroiuit par l'eau glacée et à laquelle on ajoute,
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en :.g1t.nt mécanique-lent 3,35 1. d'acétone.
Au cours de l'addition le sel disodique commence à cristalliser. La suspension cristalline est abandonnée en glacière
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1 enc..,nt 3h30; les cristaux blancs sont ensuite essorés au vide et
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lavés successivement avec 3 fois 110 cm3 d'un mélange acétone-eau 15:2 (en volumes) puis 2 fois 110 cm3 d'acétone.
On sèche le produit sous vide et obtient 222,5 g de sel
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disodiaue de l'ester phosphorique -21 de lpacétonide de triamcino- lonc cristallisa. Ce produit est solvut6 par environ 3;6 d'acétone.
On le redissout dans 1300 cm3 d'eau b1d1still81 la solution jaune- pâle limpide obtenue de pH 7,9 est ajustée à pH 8,3 avec de la sou-
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de N, puis .naintenue sous pression réduite (15 mmHg) à 35 durant 30 minutes afin d'éliminer toute trace d'acétone.
On défibre la solution ainsi traitée en la filtrant à travers une plaque de verre fritte (porosité 4) puis la lyophilise.
On obtient ainsi 203,5 g de sel disodique de l'ester
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phosphorique -21 de l'acétonide de triamcinolone soit un rendement de bzz par rapport à l'ester phosphorique acide mis en oeuvre.
C<*J p5 * + 1000 + 20 (c 1, eau) REVENDICATIONS ,¯.¯....,¯¯¯..,.¯.,...¯ 1 - Composés de formule générale :
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dans laquelle
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R rfcprf3ente un atome d'hydrogène et Ru un radical P-Hydroxyle, ou R et H1 représentent ensemble un atome d'oxygène, X représente un atonie d$hydrogàne ou dhalogëne Il r.
rÉsente un atome d'nydrogène ou un radical alcoyle inférieur,
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Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Y1 repré- sente un atome d'hydrogène, Y et Y1 pouvant en outre représenter en- semble une liaison participant à une liaison double en 1,2, A et B représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs, alcoyloxyles inférieurs, aromatiques monocycliques, araliphatiques inférieurs ou hétérocycliques, ou bien A et B repré- sentent ensemble un radical alcoylène inférieur; ainsi que leurs sels avec les octaux alcalins et les composés organiques à fonction amine thérapeutiqueemnt utilisables.
2 - Procédé de préparation des composés selon 1 carcc- térisé en ce que- l'on lait réagir un composé de formule générale :
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dans laquelle les symboles ont même signification que précédemment, avec le phosphate de cyano-2 éthyle en présence d'un carbodiimide et d'une aminé tertiaire utilisée comme milieu solvant, en opérant à une température ne dépassant pas sensiblement 50 , pour former tout d'abord le composé de formule
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hydrolyse ensuite ce composé (III) par action d'une solution aqueu- se diluée d'hydroxyde de métal alcalin ou alcaline terreux, formant ainsi un sel du phosphate (I) dont on sépare finalement le composa (I) lui-même.
3 - Compositions médicinales, en particulier solutions aqueuses injectables ou instillables, renfermant au moins un des dérives selon 1 .