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" NOUVEAUX COMPOSES STEROIDES ".-
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Lq présente invention est relative à une nou- velle série d'A-nor-5a-androstan-é-ols 17-oxygénées et sub- stituées en ? par un resta d'hydrocarbure. Les composés suivant la présente invention peuvent Atre représentés par la,formule de structure suivante!
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dans laquelle un des symboles R et Y désigne un reste dthy- drocarbure aliphatique inférieur ou un radioal chlorothy- nyle, tandis que l'autre désigne un radical hydroxyle ou acy- loxy. Le symbole X peut Atre un radical hydroxyméthylène ou acyloxyméthylène dans lequel l'oxygène est en position ou un radical oxo.
Parmi les restes d'hydrocarbures aliphati- ques Inférieurs, qui peuvent être représentés par les nymbo- les R ou Y, on peut citer les radicaux alkynyle inférieurs, tels que thynyle, propynyle et butynyle, ainsi que leurs produits d'hydrogénation, tels que les radicaux vinyle, pro- pényle, butényle, éthyle, propyle ou but.yle, les radicaux à 2 atomes de carbone étant préférés. Les radicaux acyloxy représentés par les symboles X, R et Y peuvent être des ra- dicaux alcanoyle inférieurs, telsque acétyle, propionyle,
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1 butyryle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que des radicaux
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aroyloq tels que le radical benzoyle.
Le symbole X peut âga- lement désigner un radical de formule
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Les composés s'Is1ndiqués se préparent avantageu- sement par chloréthynylation ou acynylation de 17P-hydroxy- A-nor-5a-androatan-3-one suivie, si on le désire, de l'hy-. droenation du croups 3-alcynyle, de l'acylation des croupes alcooliquesbu de l'oxydation du groupe 170-hydroxyle.
Les composés suivant la présente invention pos- sèdent des propriétés h8rmaco1o!:1.ques précieuses. Ils con- stituent de p,,:1' ssants inhibiteurs de la progestérone, comme le démontrent leur inhibition de l'effet de la progestérone
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sur l'endométrium du lapin. Leur effet anti- estroénique est beaucoup plus faible. tes exemples suivants décri.vent en détails des composas suivant la présente invention, ainsi que des pro-
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cédés qui ont été imaginés pour leur préparation. Cepen- dant, 1'invention n'est pas limitée à ces exemples. En effet,les spécialistes comprendront que de nombreuses modi- fications, tantau point de vue des matières qu'au point de vue des procédés, peuvent être apportées aux détails décrits, sans sortir du cadre de l'invention.
Dans les exemples, les quantités sont donnés en parties en poids, sauf indication contraire.
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- - FoXFoI!PTtFo ,1.
A une solution de t-amylate de potassium pré- parée partir de 15 parties de potassium et de 200 parties de t-pentanol, on ajoute 300 parties d'éther anhydre. Cette solution est agitée pendant 50 minutes, puis traitée à l'aide d'acétylène anhydre . On ajoute ensuite, par fractions,
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0,4 parties de 17p.hydroxy-A-nor-50-androstan-2-one dans 270 parties de benzène. Le séchage et le passaee d'acéty- lène sont poursuivis pendant 6 heures. Le mwlanee réaction- nel est alors traité à l'aide d'une solution saturée de chlorure ammonique, lavé rapidement et plusieurs fois avec de l'eau et débarrassé des solvants.
Le produit brut obtenu est recristallisé plusieurs fois dans de l'éthanol, en sor-
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te que l'on obtient du 2ot-éthynyl-A-nor-5<x-androsr.ane- 2,17P-diol, qui, après avoir été débarrassé nu solvant par séchage sous vide, fond environ i8o- 1820C ; /*a¯7p .;23,' ' - Le composé répond à la formule :
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EXEMPLE 2.
Un mélange de 10 parties du produit d'thyny- lation brut de l'exemple précèdent, de 55 parties d'anhy- dride acétique et 50 parties de pyridine est chauffe sous reflux pendant 1 heure et, après un repos de 8 heures, le
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m,41ane est lavé 4 l'eau et séché. Le diaotate brut ainsi. ; obtenu fond environ 187-1930C. Par i8tallisation dans 200 parties d'éthanol, on recueille du 2,17-di acétoxy-?.a- éthynyl-A-nor-5Cl-androfltanfJ fondant environ 219-?26 j pouvoir rotatoire Z"o¯7D - +14 .
Par évaporation des 11 qU8I.lrs-màres, on obtient un malane de djac<''tat'.ea qui eut ct1romlltora')hiÁ eut une colonne d'alumine. Au deiliiit dit dÓv"lo'IHtment de la colonne N l'aide de benzène, on obtient, anrès évaporation de l'éluat,
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et recristallisation dans de l'thanol, du 2)170-diacdtmxY- 2p-éthynyl-A-nor-5o-androatana fondant environ 172-175 C, CaJD . -8 .
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EXEMPLE ¯3 . La saponification de 3 parties de 2,17-diacé-
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toxy-2pu4thynyl-A-nor-5ty-andrantane, fondant A environ 172- l7trCr par naufrage r."1't reflux pendant heure dans 3p
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parties d'thanol contenant 10 pnrtiea d'hydroxyde de sodium
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en solution 1ON est suivie d'un lavage à l'oau et d'un né- chage. Par recristAllisntion dans de '' *4thanol aqueux, on obtient du 2p-thynyl-A-nor-5a-andoatane-2,17P-dio]., fon- dant à, environ 2iO C., C rrJD- -4 i EXEhItT,H. I.
!'n mt.nnCA ri 1 partie de 3c-4thynyl-A-nor- 5aandruatane-2,17-dio)., de 11 parties d'anhydride propio-
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nique et de 10 parties de pyridine est chauffé nous-reflux
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pendant 6 heures et traits avec de l'eau, puis s4eh4. Le résidu est dissous dans dit h...n7.àne anhydre, nprèb quoi on le fait passer dans une petite colonne d'alumine. La solu-
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tion obtenue est évaporée, en sorte que l'on obtient un
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produit incolore qui, après recrista1liA8.tion dans du mu- thanol, fond z environ 159 - 160 C; /"c[¯7 - +11,5". Le ' composa est le ?,17P-dipronionoxy-2 -éthynyl-A-nor-5a-
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androatane.
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Jr- EXEMPLE 5.
Un mélange de 1 partie de 2or-éthynyl-A-nor- Sa-andrc9tanP-?.,17R-üol., de 2 parties de chlorure de benz- zoylap et de 10 parties de pyridine est maintenu à tempéra- turne ambiante pendant 24 heures et traita avec de l'eau.
Le pr4cipltd obtenu est recristallisez dans du m5thoxy-thanol
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Le 2f 17p-dibenaoyloxy-2-4thynyl-A-nor-5a-androstane ainsi obtenu fond à environ 1 - 195 Ci t Z¯a 7n " +26,5 , EXEMPTA fi,
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Une solution de 1 partie du produit d'thyny- lation brut de l'exemple 1, constitué d'un mêlant des
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.thynyl.A.or.5a.8ndrnRt8n.?,11.rl11" 1ftomàrftD, dans 10 parties de pyridine est oxydée avec 1 partie d'oxyde #'"': chromique dissoute divins 10 parties de pyridine. Après avoi.r ' ; : laissa le mélange réactionnel au repos pendant 10 heures, .. on le traite a l'aide de 2 parties de ?-prorranoh et 1 par- ¯?#*' tie de terre tinfumoinb. Le précipité est sépare1 par fil-, 1 ',"- : - tration et lâv4 au moyen de dioxane chaud. Le filtrat est dilué av e une grande quantité d'eau.
Le précipité est re- cueilli et lea 1l.cuetrs-mre pont extraiten h l'4ther Le produit total est soumis une chromatnnraphie sur de l'alumine. La colonne est developpee avec du benzène, puis avec un mélange de benzène et de lOw d'éther, on sorte que l'on obtient de la ?.a-Sthynyt-?-hydroxy-A-nor-5a-androstan-
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17-one qui,recristalliaé dans du méthanol aqueux, fond à
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20 - ?10 . ; Z ,7D. +9Ao.
Dans la chromatographie s'\sd,cr1 te, on obtient lors d'une lution ultérieure avec une solution à 50 d'é- ther dans du benzène, de la 2p-àthynyl-?oc-hydroxy-A-nor-
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5a-androstan-17-one qui, par recristallisetion dans du mé-
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thanol aqueux, fond à environ 236 - 233 . ; ± a-7D - #58*.
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EXEMPLE 7.
A une solution de 16 parties d'amide sodique
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dans 280 parties d'ammoniac liquide, on ajoute, en autant, à des températures de l'ordre de -50 , sous une atmosphère d'azote pendant 15 minutes, ine solution de 22 parties de trans-l,2-dichloroéthylône dans 35 parties d'éther.
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Le mélange obtenu est chauffé jusqu'au point d'ébullition étant
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*< et maintenu sous reflux,tout en att , pendant 1 heure, une solution d'environ 27 parties de 17p-hydroxy-A-nor- 5ec-andrnatan-2-one dans 105 parties d'éther étant Introduite au cours du troisième quart d'heure do la période de reflux.
On laisse l'ammoniac s'évaporer au repos et au résidu, main- tenu A une température de 5 10 C, on ajoute successivement tout en agitant, 425 parties d'acide chlorhydrique à 10%
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et 450 partie tft8Ctlit d'éthyle. Les matières mondes in- solubles sont séparées par filtration et la phase acétate
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est séparée du filtrat et lavée à l'eau ainsi ou'à l'aide d'une solution aqueuse A loin de bi carhonate de potassium.
Après séchage sur du sulfate 'le sodium, on distille le sol- vant et on obtient un mélange de 2a- et 29-isomères de 2-
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ehloroéthynyl-A-hor-5a-androstanp-?,17R-diol. Le composé répond h la formule
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Un échantillon analytiaue est recristallisé dans du mathanol et echg d 15Q C pour éliminer le solvant.
On obtient du a-chloroathynyl-Anor-5a-androstane-2,17A- diol fondant onviron 1680, ; ±-a-7D # 36".
EXEMPLE 8.
A une solution de 8 parties de 17-hydroxy-
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A-no!*-5a-androatan-3-one dans Q5 p.4rtiois d'acide acétique glacial, on ajouta lentement 2,3 parties d'oxyde chromique dans 7 parties d'eau et 7 parties d'acide acétique glacial.
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Après avoir laissé le mélange à température ambiante pen- dant 5 heures, on y ajoute de l'eau et la A-nor-5a-androa- tane-?,17-dione précipitée est recristallisée dans de l'a- cide acétique aqueux. Ce composé fond à 171-173 .; [a]D = +248 .
En exécutant le procédé d'éthynylation de l'exem- ple 1, on obtient un mélange des dérivés 2a-éthynylique et
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2p-éthynylique de 7agthynyl-A-nor-5a-androatane-a,17- diol. Par recristallisation dans un mélange d'hoxaneet de benzène et par séchage, on obtient du 2a, 17a-diéthynyl-A- nor-5a-androstane-2,17-diol fondant à environ 169 - 170 ,
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-.J7p . # -?/>#.
EXEMPT,*! q.
Une solution de 1 partie de 2a-éthynyl-A-nor- 5a-androstane-2,17-diol, dans 20 parties d'éthanol est hydrogénée, par agitation en présence de 0,2 partie de pal- ladium (5%) sur charbon de bois. L'absorption d'hydrogène cesse au bout de 5 minutes et, après avoir séparé le cata- lyseur par filtration, le filtrat est dilué avec de l'eau,
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ce qui provoque là pr4cipitatinn d'aiguilles brillantnn de dihydrate deze- éthyl-A-nor-5 -androstane-2,17p-diol, CnJO . +158.
EXEMPLE 10.
' . Une solution de 1 partie de 2,17P-diacétoxy-
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2a-éthynyl-A-nôr-5a-androstane dons 21 parties de dioxane est hydrogénée en présence de 0,2 partie de palladium sur charbon de bois. L'hydrogénation est terminée au bout de 10 minutes, après quoi le mélange est filtré et le filtrat est dilué avec de l'eau. Après recristallisation dans de l'é- thanol et séchage sons vide, élevé, on obtient du ?,17-
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diacétoxy-?.-Athyl-A-nor-5r¯-androstane fondant à environ UO0., iT<i.JD # -11 .
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RXF,iiPt,R 11' Une aolution de 0,5 partie rie ?n-4thynyl- A-nor-5rt-nndront.ane-?,1.7A-i.ol dans 10 parties de pyridino est hyr!roe:n6e, tout en agitant, en présence d'un cataly- seur constitua de pallACitm t 5ô) Rur iiii charbon de bois, jusqu'\ ce qu'un Equivalent f1\nV,\'lnirf! d'hydrogène ait 4t4 absorba. Le catalyseur pst f\4pftr par filtration eut le fil- trat eat dilua avec rip l'eau. Loi ? ¯vi nyl-A-aor-5<x-andro- etane-?, 17p-di.nl est ra"r" gta1.11 'it, dans du cyclohexane , et ficha tous un vide 'leva, Les cristaux commencent h ne rtpmollit j\' environ 95 C eh fondent environ l t.r..1 r'j'o - +1..
RXKMPLR 12.
A un m4lnnCe de 4,3 parties de Fil de lithium et de 70 rartien d'*5thf r, nous ijznte, on a:<or.te goutte A
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goutte en l'espace d'environ 30 minutes, une solution de
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34,25 parties de bromure de n-botyle fianm 35 parties d'é- ther, tandis que la température est maintenue '.a -20 C. Le mélange ractionnel est 8:it 0-1 C pendant environ 1 heure, après quoi il est filtre gous azote, en sorte que, l'on obtient 154 parties fin volume d'une solution Mh4rée de butyl lithium. I1n m-'lance de q nurflon en v3>imo de la solution t4th.'re sundlt-o de butyl lithium mt do ?5 parties d'Ather eut refroidi jusql1'" -7.a C, pu! additionna, par
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fractions, en l'espace d'environ 30 minutes, d'une solution
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de 6 parties de butyle-1 dans 35 parties d'4ther. Le milans" obtenu est B1 t A 0 C pendant 1,S heure.
Le bain de
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refroidissement est enleva et on ajoute, par fractions, au
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mélange, une solution de 12 parties de 17p-hydroxy-A-nor-
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5a-androstan-2-one dans 100 parties de tétrahydrofurane.
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Lorsque l'addition est terminée, le solvant est diatil14,
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en maintenant le volume constant par addition de tétrahy- drofurane. Lorsque la température du distillat atteint 55 C, la distillation est arrêté et le mlance cet chauffa au reflux pendant environ3 heures, après quoi il est re-
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froidi et verfli4 lentement dans ee l'aau glacée. Le produit qui se forma est ft6rar par ficantllt1on, puis dissous dans de l'éther.
La solution éthérée est lave successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentriée noua vide, en aorte que l'on obtient un mélange
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des 2a- et -1 Mmbre8 de 2-hntyny).-A-nor-5a-aniroatanA-'.'.,17- diol. ¯¯ ¯
Par hydrogénation selon le procède décrit dans
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l'exemple nrcdent, on obtient un m4lanme des ?a- et 2)?- i8nmèren de -but nyl-A-nor-5a-androerane-a,t.7-diol.
Par hydrogénation par le procédé de l'exemple 9, on obtient les 2[alpha] et 2ss- isomères de 2-butyl-A-nor-5a-
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androstane-2,17-diol.
REVItJnT CAT (1(S.
1.- A-norstérofdes de formule !
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dans laquelle un des symboles R et Y désigne un radical chloroéthynyle, alcynyle Inférieur, alcényle inférieur ou alcoyle inférieur, tandis Chie l'autre désigne un radical
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hydroxy-0-CO-(alcoyle inférieur) ou bonzoyloxy et dans laquelle le symbole X désigne m radical oarbonyle,
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2,- 2éthynyl-A-nor-5a-aniroatane2,17-diol.
3,- a-cSthynyl-A-nor-5a-ardrnstane-2,17-diol.
,,:<::, ,4 - # "#'##' '''2,rCéttiynYl-A-nor-5rt-ant\rostne-?, 17-d!.ol, ...;.5.- # 2-chloroéthynyl-A-nor-Sa-androstane-2,17(3-diol. bzz 6.- 2,1-di (alcanoyl inférieur) oxy-?-éthynyl-A- : ';'nor-5a--androstane #.;-,\ .. 7,- . 1?-dWnßtnxy-2-dthyny7.-A-nor-a-anirostane, ¯TS.,, ,s ;w;d îv.: .'-)"1, '.: ;<#::.-;±,- 2, 17p-dtpropionoxy-2-éthynyl-A-nor-5a- androatane.
, 9 ,- :2f 17- dtbenzyl.oxy-Z-3thynyl-A-nor-5n-androetane.
10,- ?-ct.hynyl-'.'-hydrnxy-A-nnr-5n-andrstan17-on.
-;; 11.- cc(alcoyl dnférieur)-A-nor-5(t-andro8tane-2f17p- diol.
.'.;12,- ':2n':'ôthyi-A-nor-5a-androstane-? ,17-diol, 'r.V.13.- .., . ,;, 2,17fl-f/ithyi-A-nor-5a-andro8tanfl-ï?,17P-diol, ,,; : 11,,- 2a,17n-diSr.hynyl-A-nnr-5a-anciroatFm-:,17-di.ol.
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"NEW STEROID COMPOUNDS" .-
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The present invention relates to a novel series of 17-oxygenated and substituted A-nor-5a-androstan-e-ols. by a residue of hydrocarbon. The compounds according to the present invention can be represented by the following structural formula!
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in which one of the symbols R and Y denotes a lower aliphatic hydrocarbon residue or a chlorothynyl radioal, while the other denotes a hydroxyl or alkyloxy radical. The symbol X may be a hydroxymethylene or acyloxymethylene radical in which the oxygen is in position or an oxo radical.
Among the residues of lower aliphatic hydrocarbons, which may be represented by the symbols R or Y, there may be mentioned the lower alkynyl radicals, such as thynyl, propynyl and butynyl, as well as their hydrogenation products, such as vinyl, pro-penyl, butenyl, ethyl, propyl or but.yl radicals, the radicals with 2 carbon atoms being preferred. The acyloxy radicals represented by the symbols X, R and Y can be lower alkanoyl radicals, such as acetyl, propionyl,
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1 butyryl, pentanoyl, hexanoyl, as well as radicals
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aroyloq such as the benzoyl radical.
The symbol X can also denote a radical of formula
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The compounds shown are advantageously prepared by chlorethynylation or acynylation of 17P-hydroxy-A-nor-5a-androatan-3-one followed, if desired, by hy-. droenation of 3-alkynyl croups, acylation of alcoholic croupsbu oxidation of the 170-hydroxyl group.
The compounds according to the present invention possess valuable hydrologic properties. They constitute p ,,: 1 'ssants inhibitors of progesterone, as demonstrated by their inhibition of the effect of progesterone.
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on the endometrium of the rabbit. Their antiestroenic effect is much weaker. the following examples describe in detail compounds according to the present invention, as well as methods
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ceded which were imagined for their preparation. However, the invention is not limited to these examples. Indeed, those skilled in the art will understand that numerous modifications, both from the point of view of the materials and from the point of view of the processes, can be made to the details described, without departing from the scope of the invention.
In the examples, the amounts are given in parts by weight, unless otherwise indicated.
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- - FoXFoI! PTtFo, 1.
To a solution of potassium t-amoxide prepared from 15 parts of potassium and 200 parts of t-pentanol, 300 parts of anhydrous ether are added. This solution is stirred for 50 minutes, then treated with anhydrous acetylene. We then add, by fractions,
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0.4 parts of 17p.hydroxy-A-nor-50-androstan-2-one in 270 parts of benzene. Drying and passing acetylene are continued for 6 hours. The reaction mwlanee is then treated with saturated ammonium chloride solution, washed rapidly and several times with water and freed from solvents.
The crude product obtained is recrystallized several times from ethanol, leaving
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te which is obtained 2ot-ethynyl-A-nor-5 <x-androsrane-2,17P-diol, which, after having been freed from the solvent by drying in vacuo, melts about 18o-1820C; / * ā7p.; 23, '' - The compound has the formula:
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EXAMPLE 2.
A mixture of 10 parts of the crude ethynylation product of the preceding example, 55 parts of acetic anhydride and 50 parts of pyridine is heated under reflux for 1 hour and, after standing for 8 hours, the mixture is heated under reflux for 1 hour.
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m, 41ane is washed with water and dried. The raw diaotate as well. ; got melt about 187-1930C. By solution in 200 parts of ethanol, 2,17-diacetoxy - ?.? -Ethynyl-A-nor-5Cl-androfltanfJ was collected, melting about 219-26 ° rotatory Z "7D - +14.
By evaporation of the 11 qU8I.lrs-mothers, one obtains a malane of djac <'' tat'.ea which had ct1romlltora ') hiÁ had an alumina column. At the said deiliiit of the column N using benzene, one obtains, after evaporation of the eluate,
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and recrystallization from ethanol, 2) 170-diacdtmxY-2p-ethynyl-A-nor-5o-androatana mp about 172-175 C, CaJD. -8.
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EXAMPLE ¯3. The saponification of 3 parts of 2,17-diacean
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toxy-2pu4thynyl-A-nor-5ty-andrantane, melting at about 172-17trCr by sinking r. "1't reflux for hour in 3p
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parts of ethanol containing 10 parts sodium hydroxide
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in 1ON solution is followed by washing with water and draining. By recrystallization from aqueous ethanol, 2p-thynyl-A-nor-5a-andoatane-2,17P-dio]., Melting at about 20 C., C rrJD- -4 i EXEhItT. , H. I.
! 'n mt.nnCA ri 1 part of 3c-4thynyl-A-nor-5aandruatane-2,17-dio)., 11 parts of propio- anhydride
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nique and 10 parts of pyridine is heated us-reflux
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for 6 hours and dashes with water, then s4eh4. The residue is dissolved in said anhydrous h ... n7a, nprèb which is passed through a small column of alumina. The solution
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tion obtained is evaporated, so that one obtains a
EMI5.9
colorless product which, after recrystallization from methylol, melts at about 159-160 C; / "c [¯7 - +11.5". The 'composa is ?, 17P-dipronionoxy-2 -ethynyl-A-nor-5a-
EMI5.10
androatane.
EMI5.11
Jr- EXAMPLE 5.
A mixture of 1 part of 2or-ethynyl-A-nor-Sa-andrc9tanP -?., 17R-üol., 2 parts of benz-zoylap chloride and 10 parts of pyridine is kept at room temperature for 24 hours and treated with water.
The obtained pr4cipltd is recrystallized in m5thoxy-thanol
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The 2f 17p-dibenaoyloxy-2-4thynyl-A-nor-5a-androstane thus obtained melts at approximately 1 - 195 Ci t Z¯a 7n "+26.5, EXEMPTA fi,
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A solution of 1 part of the crude thynylation product of Example 1, consisting of a mixture of
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.thynyl.A.or.5a.8ndrnRt8n.?, 11.rl11 "1ftomàrftD, in 10 parts of pyridine is oxidized with 1 part of dissolved chromic oxide # '"': 10 parts of pyridine. After having ' ; : allowed the reaction mixture to stand for 10 hours, .. treated with 2 parts of? -prorranoh and 1 part of tinfumoinb earth. The precipitate is separated by filtration, 1 ', "-: - tration and lâv4 by means of hot dioxane. The filtrate is diluted with a large quantity of water.
The precipitate is collected and the bridged mother is extracted with 4 ether. The total product is chromatographed on alumina. The column is developed with benzene, then with a mixture of benzene and lOw ether, so that? .A-Sthynyt -? - hydroxy-A-nor-5a-androstan- is obtained.
EMI6.4
17-one which, recrystallized from aqueous methanol, melts at
EMI6.5
20 -? 10. ; Z, 7D. + 9Ao.
In the s' \ sd, cr1 te chromatography, on subsequent lution with a 50 solution of ether in benzene, 2p-thynyl-? Α-hydroxy-A-nor-
EMI6.6
5a-androstan-17-one which, by recrystallization from mete-
EMI6.7
thanol aqueous, melts at about 236 - 233. ; ± a-7D - # 58 *.
EMI6.8
EXAMPLE 7.
Has a solution of 16 parts sodium amide
EMI6.9
in 280 parts of liquid ammonia is added, in equal numbers, at temperatures of the order of -50, under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, a solution of 22 parts of trans-1,2-dichloroethylone in 35 parts of ether.
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The resulting mixture is heated to the boiling point being
EMI7.1
* <and maintained under reflux, while waiting, for 1 hour, a solution of about 27 parts of 17p-hydroxy-A-nor-5ec-andrnatan-2-one in 105 parts of ether being introduced during the third quarter of an hour from the reflux period.
The ammonia is allowed to evaporate on standing and at the residue, maintained at a temperature of 5 ° C., 425 parts of 10% hydrochloric acid are added successively while stirring.
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and 450 tft8Ctlit part of ethyl. The worlds insoluble matter is separated by filtration and the acetate phase
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is separated from the filtrate and washed with water as well or with the aid of an aqueous solution A far from potassium bi-carhonate.
After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and a mixture of 2a- and 29-isomers of 2- is obtained.
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ehloroethynyl-A-hor-5a-androstanp - ?, 17R-diol. The compound corresponds to the formula
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An analytical sample is recrystallized from mathanol and echg at 15 ° C. to remove the solvent.
Α-Chloroathynyl-Anor-5a-androstane-2,17A-diol is obtained, mp about 1680,; ± -a-7D # 36 ".
EXAMPLE 8.
Has a solution of 8 parts of 17-hydroxy-
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A-no! * - 5a-androatan-3-one in Q5% of glacial acetic acid, 2.3 parts of chromic oxide in 7 parts of water and 7 parts of glacial acetic acid were slowly added.
<Desc / Clms Page number 8>
After leaving the mixture at room temperature for 5 hours, water is added thereto and the precipitated A-nor-5a-androatane - ?, 17-dione is recrystallized from aqueous acetic acid. . This compound melts at 171-173 .; [a] D = +248.
By carrying out the ethynylation process of Example 1, a mixture of the 2α-ethynyl and
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7agthynyl-A-nor-5a-androatane-α, 17-diol 2p-ethynyl. By recrystallization from a mixture of hoxane and benzene and by drying, 2a, 17a-diethynyl-A-nor-5a-androstane-2,17-diol is obtained, melting at approximately 169 - 170,
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-.J7p. # -? /> #.
FREE, *! q.
A solution of 1 part of 2a-ethynyl-A-nor-5a-androstane-2,17-diol, in 20 parts of ethanol is hydrogenated, by stirring in the presence of 0.2 part of palladium (5%) on charcoal. The absorption of hydrogen ceases after 5 minutes and, after having separated the catalyst by filtration, the filtrate is diluted with water,
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which causes there pr4cipitatinn needles brilliantnn dihydrate deze-ethyl-A-nor-5 -androstane-2,17p-diol, CnJO. +158.
EXAMPLE 10.
'. A solution of 1 part of 2,17P-diacetoxy-
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2a-ethynyl-A-n6r-5a-androstane in 21 parts of dioxane is hydrogenated in the presence of 0.2 part of palladium on charcoal. The hydrogenation is complete after 10 minutes, after which the mixture is filtered and the filtrate is diluted with water. After recrystallization from ethanol and drying with a high vacuum, one obtains ?, 17-
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diacetoxy -? .- Athyl-A-nor-5r¯-androstane melting at about UO0., iT <i.JD # -11.
<Desc / Clms Page number 9>
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RXF, iiPt, R 11 'A solution of 0.5 part of n-4thynyl-A-nor-5rt-nndront.ane - ?, 1.7Ai.ol in 10 parts of pyridino is hyr! Roe: n6e, while stirring, in the presence of a catalyst constituted of pallACitm t 5ô) Rur iiii charcoal, until an Equivalent f1 \ nV, \ 'lnirf! of hydrogen has 4t4 absorbed. The pst catalyst was filtered off and the filtrate was diluted with water. Law ? ¯vi nyl-A-aor-5 <x-andro- etane- ?, 17p-di.nl is ra "r" gta1.11 'it, in cyclohexane, and ficha all a vacuum' leva, The crystals start h does not revolve around 95 C eh melt around l tr. 1 r'j'o - +1 ..
RXKMPLR 12.
At a mixture of 4.3 parts of lithium wire and 70 parts of * 5thf r, we include, we have: <or.te drop A
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drop in about 30 minutes, a solution of
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34.25 parts of n-botyl bromide fianm 35 parts of ether, while the temperature is maintained at -20 C. The reaction mixture is 8: it 0-1 C for about 1 hour, after which it is nitrogen gas filter, so that 154 parts end volume of a Mh4rée solution of butyl lithium are obtained. I1n m-'lance of q nurflon in v3> imo of the solution t4th.'re sundlt-o of butyl lithium mt do? 5 parts of Ather would have cooled until 1 '"-7.a C, pu! Added, by
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fractions, over about 30 minutes, of a solution
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of 6 parts of butyl-1 in 35 parts of 4ther. The kite "obtained is B1 t At 0 C for 1.5 hours.
The bath of
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cooling is removed and one adds, in fractions, to the
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mixture, a solution of 12 parts of 17p-hydroxy-A-nor-
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5a-androstan-2-one in 100 parts of tetrahydrofuran.
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When the addition is complete, the solvent is diatil14,
<Desc / Clms Page number 10>
keeping the volume constant by adding tetrahydrofuran. When the temperature of the distillate reached 55 ° C, the distillation was stopped and the mixture heated under reflux for about 3 hours, after which it was re-heated.
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slowly cold and wilt in ice water. The product which forms is filtered off, then dissolved in ether.
The ethereal solution is washed successively with water and with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated in a vacuum, in order to obtain a mixture.
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2- and -1 Mmbre8 of 2-hntyny) .- A-nor-5a-aniroatanA - '.'., 17-diol. ¯¯ ¯
By hydrogenation according to the process described in
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Example nrcdent, one obtains a mixture of? a- and 2)? - i8nmèren of -but nyl-A-nor-5a-androerane-a, t.7-diol.
By hydrogenation by the process of Example 9, the 2 [alpha] and 2ss-isomers of 2-butyl-A-nor-5a- are obtained.
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androstane-2,17-diol.
REVItJnT CAT (1 (S.
1.- A-norsterofids of formula!
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in which one of the symbols R and Y denotes a chloroethynyl, lower alkynyl, lower alkenyl or lower alkyl radical, while Chie the other denotes a radical
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hydroxy-0-CO- (lower alkyl) or bonzoyloxy and in which the symbol X denotes an oarbonyl radical,
<Desc / Clms Page number 11>
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2, - 2ethynyl-A-nor-5a-aniroatane2,17-diol.
3, - a-cSthynyl-A-nor-5a-ardrnstane-2,17-diol.
,,: <::,, 4 - # "# '##' '' '2, rCéttiynYl-A-nor-5rt-ant \ rostne- ?, 17-d! .Ol, ...;. 5. - # 2-chloroethynyl-A-nor-Sa-androstane-2,17 (3-diol. Bzz 6.- 2,1-di (lower alkanoyl) oxy -? - ethynyl-A-: ';' nor-5a --androstane #.; -, \ .. 7, -. 1? -dWnßtnxy-2-dthyny7.-A-nor-a-anirostane, ¯TS. ,,, s; w; d îv .: .'- ) "1, '.:; <# :: .-; ±, - 2, 17p-dtpropionoxy-2-ethynyl-A-nor-5a- androatane.
, 9, -: 2f 17- dtbenzyl.oxy-Z-3thynyl-A-nor-5n-androetane.
10, -? -Ct.hynyl -'.'- hydrnxy-A-nnr-5n-andrstan17-on.
- ;; 11.- cc (lower alkyl) -A-nor-5 (t-andro8tane-2f17p-diol.
. '.; 12, -': 2n ':' ôthyi-A-nor-5a-androstane-? , 17-diol, 'r.V.13.- ..,. , ;, 2,17fl-f / ithyi-A-nor-5a-andro8tanfl-ï ?, 17P-diol, ,,; : 11 ,, - 2a, 17n-diSr.hynyl-A-nnr-5a-anciroatFm - :, 17-di.ol.