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La présente invention concerne la préparation de nouveaux composés de
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la série de la téttacycline et plus spécialement certaines 12a,dësoytëtracyclines ayant la formule générale suivante s
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dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou du chlore, R2 de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, étant entendu qu'au moins un des symboles R1 R2 et R3 désigne de l'hydrogène.
Par commodité, on désigne ici ces nouveaux composés sous le nom géné- ral de 12a-désoxytétracyclines. Un nom chimique approprié pour la tétracycline selon l'invention, et conforme à la nomenclature de Chemical Abstracts est la 4-
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d.iméthylamino-l,4,4a,5,5a, 6,ll,l2a-ootahydro-3,6,10,12-tétrahydroxy-6-méthyl-l,ll- dioxo-2-naphtacène-carboxamide. Un nom plus approprié à ce composé est 12a-désoxytétracycline. Des noms usuels appropriés pour les autres dérivés de la tétracy-
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cline préparés selon l'invention sont 6,1 2a-didésoxytétraeyeline; 7-chloro-6-dé- méthyl-12a-désoxytétracycline; 6-déméthyl-6'12a-didésoxytétracycline et 6-démé- thyl-12a-désoxytétracycline et on les utilisera généralement ici.
Le procédé selon la présente invention pour préparer une 12a-désoxy- tétracycline de formule générale ci-après-
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et ses sels d'addition avec des acides, formule dans laquelle R1désigne de l'hy- drogène ou du chlore, R2 de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, un au moins des symboles R1 R2 et R3 désignant de l'hy- drogène, consiste à mettre en contact la tétracycline antibiotique correspondan- te portant un substituant hydroxyle en 12a, avec du zinc métallique, en solution alcaline aqueuse de façon à provoquer la réduction du substituant 12a-hydroxy, et, si on le désire, à faire réagir la 13a-désoxytétracycline avec un acide pour for- mer le sel d'addition avec cet acide.
La solution alcaline aqueuse peut être constituée par de la soude ou de la potasse. De préférence cependant, on emploie le zinc en solution aqueuse d'ammoniaque.
Ainsi, les nouveaux composés sont préparés par réduction chimique de la tétracycline correspondante. On prépare par exemple la 12a-désoxytétracycline par réduction chimique de la tétracycline en --utilisant du zinc en solution aqueu-
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se d'ammoniaque, de préférence à un pH d'environ 10 à environ 13. De préférence, on emploie de l'ammoniaque aqueux à 10-20 % On a trouvé 'désirable l'emploi de l'ammoniaque aqueux comme milieu solvant pour la formation de nouveaux produits.
Les milieux solvants tels qu'un milieu modérément acide par exemple n'aidant pas à la réduction désirée de l'antibiotique tétracycline en une 12a-désoxytétracycli- ne, ni n'entratnent la formation d'autres produits de réduction indésirables.
D'une façon générale, on peut conduire 1a réaction à des températures de l'ordre d'environ 10 à 50 , mais de préférence on opère à environ la tempéra- ture ambiante, c'est-à-dire de 20 à 25 environ. La durée de réaction n'est pas excessivement critique et peut aller en général de 1 à 4 heures environ. Une con- centration d'environ 4% (p/v) de l'antibotique tétracycline dans l'ammoniaque aqueux est satisfaisante pour la réaction. Le zinc utilisé pour la réaction doit être de préférence sous forme finement divisée, par exemple de poudre de zinc, et ce métal doit, de préférence être employé à raison d'au moins 2 parties en poid de métal par partie en poids de l'antibiotique tétracycline.
Des proportions de métal supérieures à environ 4 parties en poids ne sont en général pas nécessaires.
On peut récupérer une 12a-désoxytétracycline du mélange réactionnel acidifié par extraction liquide-liquide de préférence en employant l'éther éthy- lique. 'D'autres solvants utilisables à cet effet sont l'acétate de méthyle, l'a- cétate d'éthyle, le chlorure de méthylène et le chloroforme.
Comme les 12a-désoxytétrcyline sont des composés amphotères, on peut facilement préparer des sels d'addition d'acides du même type que ceux anté- rieurement préparés à partir de la chlorotétracycline et de la tétracycline. En général, les acides préférés sont les acides minéraux, et sont l'acide chlorhydri- que, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique. On peut prépa- rer les sels d'acide des 12a-désoxytétracyclines en traitant le composé amphotè- re par approximativement un équivalent de l'acide choisi.
Comme indiqué ci-dessus, on prépare la 12a-désoxytétracyoline par la réduction chimique ainsi décrite de la tétracycline. D'autres 12a-désoxytétra- cyclines sont préparées selon l'invention par une réduction chimique semblable de l'antibiotique tétracycline correspondante. Ainsi, on prépare la 6-déméthyl-12a- désoxytétracycline par réduction chimique de la 6-déméthyltétracycline; on pré- pare la 7-chloro-6-déméthyl-12a-désoxytétracycline par réduction chimique de la 7-chloro-6-déméthyltétracycline; on prépare la 6,12a-didésoxy-tétracycline par réduction chimique de la 6-désoxytétracycline et on prépare la 6-déméthyl-6,12a- didésoxytétracycline par réduction chimique de la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline.
La matière de départ, à savoir la 7-chloro-6-déméthyl-tétracycline et la 6-déméthyltétracycline sont décrites en détails dans le brevet belge n 557.870 déposé le 28 mai 1957 par la demanderesse pour : "Préparation de substances anti- biotiques". Comme décrit dans cette demande, ces nouvelles tétracyclines antibio- tiques sont produites par certaines souches de mutation de s.Aureofaciens, dont certaines ont été désignées par S. 604, s.1071, V. 62 et B.740. Les caractéristi- ques morphologiques de ces souches de mutation de s.Aureofaciens sont indiquées dans le brevet belge n 557.870 du 28 mai 1957 et des cultures de ces souches ont été déposées à la collection dite :
American Type Culture Collection à Washing- ton, D.C., USA, et ont reçu les numéros de référence 12551, 12552, 12553 et 12554, respectivement de l'ATCC.
On prépare de préférence la 6-désoxyétracycline, la matière de dé- part pour certains de ces nouveaux composés ep suivant le processus décrit dans le brevet belge n 565.025 déposé le 21 février 1958, par la demanderesse pour "Antibiotiques dérivés des tétracyclines, et procédé pour les préparer". Comme décrit dans ce brevet, la 6-désoxytétracycline est préparée par réduction cata- lytique de la tétracycline dans certaines conditions.
La 6-déméthyl-6-désoxytétracycline, l'une des matières de départ pour la préparation entre certains des nouveaux composés est préparée suivant le pro-
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cessus décrit dans le brevet belge n 565.024 déposé le 21 février 1958 par la demanderesse pour "Procédé de pr éparation de nouveaux composés de la série des tétracyclines". Comme décrit dans ce brevet, la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline est préparée par réduction catalytique dans certaines conditions, soit de la 6- déméthyltétracycline, soit de la 7-chloro-6-déméthyltétracycline.
Certaines des 12a-désoxytétracyclines obtenues selon l'invention sont précieuses comme produits intermédiaires pour la préparation des anhydro-12a-déso- xytétracyclines comme il est décrit dans la demande de brevet belge conjointe dé- posée ce même jour par la demanderesse pour : "Désoxy-anhydrotétracyclines". Comme décrit en détail dans cette demande conjointe, on prépare les anhydro-12a-désoxy- détracyclines par déshydratation des 12a-désoxytétracyclines par emploi d'un agent déshydratant fort, tel que l'acide bromhydrique et l'acide acétique glacial. Les anhydro-12a-désoxytétracyclines de cette demande de brevet belge conjointe sont biologique,ment actives, présentant une activité contre une variété de micro- organismes.Gram-positifs et Gram-négatifs.
Le spectre antibactérien des anhydro- 12a-désoxytétracyclines est semblable à de nombreux points de vue à celui des té- tracyclines antérieurement connues, sauf qu'en général les anhydro-12a-désoxy- tétracyclines présentent une activité d'un ordre de grandeur un peu inférieur.
Les composés anhydro sont cependant précieux en ce qu'ils sont efficaces vis-à- vis de certaines souches de'bactéries résistantes à la tétracycline telles que le Streptomyces Ó No. 11 le StaphylococcuB albus No. 69 et le Streptococcus ss No 80.
On va maintenant décrire l'invention plus en détail en se référant aux exemples particuliers suivants EXEMPLE 1.-
On dissout 2 g de chlorhydrate de tétracycline dans 50 cc d'ammonia- que aqueux à 15 % On ajoute 4 g de poudre de zinc et on agite le mélange pendant 2 heures. On filtre l'excès de zinc et on traite le filtrat par l'acide chlorhy- drique concentré jusqu'à un pH 7. On filtre le produit brut, on le remet en sus- pension dans 500 cc d'eau, et on le redissout à pH 1,5. On clarifie la solution sur de la terre de diatimées. Le pH du filtrat est alors ajusté à 4,0-4,5. On fil- tre la petite quantité de solides. On extrait à fond le filtrat limpide par l'é- ther dans un extracteur liquide/liquide.
L'extrait à l'éther donne 750 mg de 12a- désoxytétracycline cristallisée que l'on recristallise dans la N,N-diméthylforma- mide et le méthanol. Analyse Calculée pour C22H24N207 C, 61,6; H, 5,6; N,6,54? Trouvés C , 61,88; H, 5,92; N, 6,68.
@ Le spectre' d'absorption ultra-violet est déterminé sur un échantillon du composé à une concentration de 10 gammas par cc (p/v) et présente des maxima d'absorption caractéristiques dans la région de 320-330 mu dans HC1 N/10 et de 450-500 mu soit dans le borate de sodium à M/10, soit dans le méthanol soit dans le metha- nol + NaOH.
EXEMPLE 2. -
On suit le processus de l'exemple 1 sauf que l'on réduit 5 mg de 6- déméthyl-6-désoxytétracycline par 30 g à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5 cc d'ammoniaque aqueux à. 15 % en 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par de petites portions d'eau pour obtenir un volume total de 3 cc. Environ 1 cc d'HCl concentré est nécessaire pour neutraliser l'ammoniaque et redissoudre le produit qui apparaît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra- violet présente un maximum à 465 mu et indique la présence de 6-déméthyl-6,12adidésoxytétracycline.
EXEMPLE 3.-
On suit le processus de l'exemple 1 sauf que l'on réduit 5 mg de 7- chloro-6-déméthyloxytétracycline par 30 à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5 cc
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d'ammoniaque aqueux à 15% pendant 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par petites portions d'eau ce qui donne un volume total de 3 cc. Environ 1 ce d'HCl concentré est nécessaire pour neutraliser l'ammoniaque et redissoudre le produit qui apparaît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra- violet présente un maximum à 455 mu et indique la présence de 7-chloro-6-déméthyl- 12a-désoxytétracycline.
EXEMPLE 4.-
On suit le processus de l'exemple 1, sauf que l'on réduit 5 mg de 6- désoxytétracycline par 30 à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5 cc d'ammoniaque a- queux à 15 % pendant 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par petites portions d'eau, ce qui donne un volume total de 3 ce. Environ 1 cc d'HCl concen- tré est nécessaire pour neutraliser l'ammoniaque et redissoudre le pro duit qui ap- paraît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra-violet présente
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un maximum à 460 mû et indique'la présence de 612a-didésoxytétracycline.
EXEMPLE 5.-
On suit le processus de l'exemple 1, sauf que l'on réduit 5 mg de 6- déméthyl-tétracycline par 30 à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5 cc d'ammoniaque aqueux à 15 % pendant 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par petites portions d'eau, ce qui donne un volume total de 3 cc. Environ 1 cc d'HCl concen- tré est nécessaire pour neutraliser et redissoudre le produit'qui apparaît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra-violet présente un maximum à 450 mu et indique la présence de 6-déméthyl-12a-désoxy-tétracycline.
REVENDICATIONS.
1.- 12a-désoxytétracycline de formule générale :
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et de sels d'addition d'acides, formule dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou du chlore, R2 de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, au moins un des symboles R1, R2, et R3 désignant de l'hydrogène
2. - 12a-désôxytétracycline.
3.- 6-déméthyl-6,12a-didésoxytétracycline.
4.- 7-chloro-6-déméthyl-12a-désoxytétracycline.
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5.- 6,1 2a-didésoxytétraayaline.
6.- 6-déméthyl-12a-désoxytétracyclinee
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of novel compounds of
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the tettacycline series and more especially certain 12a, deoytëtracyclines having the following general formula s
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in which R1 denotes hydrogen or chlorine, R2 denotes hydrogen or a methyl group and R3 denotes hydrogen or a hydroxyl group, it being understood that at least one of the symbols R1, R2 and R3 denotes hydrogen .
For convenience, these new compounds are referred to herein as 12α-deoxytetracyclines. A suitable chemical name for the tetracycline according to the invention, and in accordance with the nomenclature of Chemical Abstracts is 4-
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d.imethylamino-1,4,4a, 5,5a, 6, 11, 12a-ootahydro-3,6,10,12-tetrahydroxy-6-methyl-1,1-dioxo-2-naphtacene-carboxamide. A more suitable name for this compound is 12α-deoxytetracycline. Appropriate common names for other tetracy- derivatives
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cline prepared according to the invention are 6.1 2a-dideoxytetraeyeline; 7-chloro-6-demethyl-12a-deoxytetracycline; 6-demethyl-6'12a-dideoxytetracycline and 6-demethyl-12a-deoxytetracycline and will generally be used herein.
The process according to the present invention for preparing a 12α-deoxytetracycline of the general formula below-
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and its addition salts with acids, formula in which R1 denotes hydrogen or chlorine, R2 denotes hydrogen or a methyl group and R denotes hydrogen or a hydroxyl group, at least one of the symbols R1 R2 and R3 denoting hydrogen, consists in bringing the corresponding antibiotic tetracycline bearing a hydroxyl substituent at 12a into contact with metallic zinc, in aqueous alkaline solution so as to cause the reduction of the 12a-hydroxy substituent, and, if desired, reacting the 13α-deoxytetracycline with an acid to form the addition salt with that acid.
The aqueous alkaline solution can consist of soda or potash. Preferably, however, zinc is used in aqueous ammonia solution.
Thus, the new compounds are prepared by chemical reduction of the corresponding tetracycline. For example, 12α-deoxytetracycline is prepared by chemical reduction of tetracycline using zinc in aqueous solution.
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preferably at a pH of from about 10 to about 13. Preferably, 10-20% aqueous ammonia is employed. The use of aqueous ammonia has been found desirable as a solvent medium for the formation of new products.
Solvent media such as a mildly acidic medium, for example, do not aid in the desired reduction of the antibiotic tetracycline to 12α-deoxytetracycline, nor do they result in the formation of other undesirable reduction products.
Generally, the reaction can be carried out at temperatures on the order of about 10 to 50, but preferably it is carried out at about room temperature, i.e. from 20 to about 25. . The reaction time is not excessively critical and can generally range from about 1 to 4 hours. A concentration of about 4% (w / v) of the antibiotic tetracycline in aqueous ammonia is satisfactory for the reaction. The zinc used for the reaction should preferably be in finely divided form, for example as zinc powder, and this metal should preferably be used in an amount of at least 2 parts by weight of metal per part by weight of the metal. tetracycline antibiotic.
Metal proportions greater than about 4 parts by weight are generally not necessary.
A 12α-deoxytetracycline can be recovered from the acidified reaction mixture by liquid-liquid extraction, preferably using ethyl ether. Other solvents which can be used for this purpose are methyl acetate, ethyl acetate, methylene chloride and chloroform.
Since 12α-deoxytetrcyline are amphoteric compounds, acid addition salts of the same type as those previously prepared from chlorotetracycline and tetracycline can easily be prepared. In general, the preferred acids are mineral acids, and are hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid. The acid salts of 12α-deoxytetracyclines can be prepared by treating the amphoteric compound with approximately one equivalent of the selected acid.
As indicated above, 12α-deoxytetracyoline is prepared by the chemical reduction thus described of tetracycline. Further 12α-deoxytetracyclins are prepared according to the invention by a similar chemical reduction of the corresponding antibiotic tetracycline. Thus, 6-demethyl-12a-deoxytetracycline is prepared by chemical reduction of 6-demethyltetracycline; 7-chloro-6-demethyl-12a-deoxytetracycline is prepared by chemical reduction of 7-chloro-6-demethyltetracycline; 6,12α-dideoxy-tetracycline is prepared by chemical reduction of 6-deoxytetracycline and 6-demethyl-6,12-dideoxytetracycline is prepared by chemical reduction of 6-demethyl-6-deoxytetracycline.
The starting material, namely 7-chloro-6-demethyl-tetracycline and 6-demethyltetracycline are described in detail in Belgian Patent No. 557,870 filed May 28, 1957 by the Applicant for: "Preparation of antibiotic substances" . As described in this application, these novel antibiotic tetracyclines are produced by certain mutation strains of S. Aureofaciens, some of which have been designated as S. 604, s.1071, V. 62 and B.740. The morphological characteristics of these mutation strains of S. Aureofaciens are indicated in Belgian patent No. 557,870 of May 28, 1957 and cultures of these strains have been deposited in the so-called collection:
American Type Culture Collection in Washington, D.C., USA, and have received catalog numbers 12551, 12552, 12553 and 12554, respectively from the ATCC.
Preferably, 6-deoxyetracycline, the starting material for some of these new ep compounds, is prepared according to the procedure described in Belgian Patent No. 565,025 filed February 21, 1958, by the Applicant for "Antibiotics Derived from Tetracyclines, and Process. to prepare them ". As described in this patent, 6-deoxytetracycline is prepared by catalytic reduction of tetracycline under certain conditions.
6-Demethyl-6-deoxytetracycline, one of the starting materials for the preparation between some of the new compounds is prepared according to the pro-
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Cessus described in Belgian Patent No. 565,024 filed February 21, 1958 by the Applicant for "Process for the preparation of new compounds of the tetracycline series". As described in this patent, 6-demethyl-6-deoxytetracycline is prepared by catalytic reduction under certain conditions, either of 6-demethyltetracycline or of 7-chloro-6-demethyltetracycline.
Some of the 12a-deoxytetracyclines obtained according to the invention are valuable as intermediate products for the preparation of anhydro-12a-deoxytetracyclines as described in the joint Belgian patent application filed this same day by the applicant for: "Deoxy -anhydrotetracyclines ". As described in detail in this joint application, anhydro-12a-deoxy-detracyclines are prepared by dehydration of 12a-deoxytetracyclines using a strong dehydrating agent, such as hydrobromic acid and glacial acetic acid. The anhydro-12a-deoxytetracyclines of this joint Belgian patent application are biologically active, showing activity against a variety of microorganisms, Gram-positive and Gram-negative.
The antibacterial spectrum of anhydro-12a-deoxytetracyclines is similar in many respects to that of previously known tetracyclines, except that in general the anhydro-12a-deoxy-tetracyclines show somewhat order of magnitude activity. inferior.
The anhydro compounds, however, are valuable in that they are effective against certain strains of tetracycline resistant bacteria such as Streptomyces No. 11, StaphylococcuB albus No. 69 and Streptococcus ss No. 80.
The invention will now be described in more detail with reference to the following specific examples EXAMPLE 1.-
2 g of tetracycline hydrochloride are dissolved in 50 cc of 15% aqueous ammonia. 4 g of zinc powder are added and the mixture is stirred for 2 hours. The excess zinc is filtered off and the filtrate is treated with concentrated hydrochloric acid to pH 7. The crude product is filtered, resuspended in 500 cc of water, and it is dissolved redissolves at pH 1.5. The solution is clarified on diatomaceous earth. The pH of the filtrate is then adjusted to 4.0-4.5. The small amount of solids is filtered. The clear filtrate is extracted thoroughly with ether in a liquid / liquid extractor.
The ether extract gives 750 mg of crystalline 12a-deoxytetracycline which is recrystallized from N, N-dimethylformamide and methanol. Analysis Calculated for C22H24N2O7 C, 61.6; H, 5.6; N, 6.54? Found C, 61.88; H, 5.92; N, 6.68.
The ultraviolet absorption spectrum is determined on a sample of the compound at a concentration of 10 gammas per cc (w / v) and exhibits characteristic absorption maxima in the region of 320-330 mu in HCl N / 10 and 450-500 mu either in sodium borate at M / 10, or in methanol or in methanol + NaOH.
EXAMPLE 2. -
The procedure of Example 1 is followed except that 5 mg of 6-demethyl-6-deoxytetracycline are reduced per 30 g to 40 mg of zinc powder in 2.5 cc of aqueous ammonia. 15% in 3 hours. The excess zinc is filtered off and washed with small portions of water to obtain a total volume of 3 cc. About 1 cc of concentrated HCl is needed to neutralize the ammonia and redissolve the product that appears during neutralization. The ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 465 mu and indicates the presence of 6-demethyl-6,12adideoxytetracycline.
EXAMPLE 3.-
The procedure of Example 1 is followed except that 5 mg of 7-chloro-6-demethyloxytetracycline are reduced per 30 to 40 mg of zinc powder in 2.5 cc.
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15% aqueous ammonia for 3 hours. The excess zinc is filtered off and washed with small portions of water to give a total volume of 3 cc. About 1 cc of concentrated HCl is needed to neutralize the ammonia and redissolve the product that appears during neutralization. The ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 455 mu and indicates the presence of 7-chloro-6-demethyl-12a-deoxytetracycline.
EXAMPLE 4.-
The procedure of Example 1 was followed except that 5 mg of 6-deoxytetracycline was reduced by 30 to 40 mg of zinc powder in 2.5 cc of 15% aqueous ammonia for 3 hours. The excess zinc is filtered off and washed in small portions of water, giving a total volume of 3 cc. About 1 cc of concentrated HCl is needed to neutralize the ammonia and redissolve the product which appears during neutralization. The absorption spectrum of ultraviolet presents
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maximum at 460 mu and indicates the presence of 612α-dideoxytetracycline.
EXAMPLE 5.-
The procedure of Example 1 is followed except that 5 mg of 6-demethyl-tetracycline is reduced by 30-40 mg of zinc powder in 2.5 cc of 15% aqueous ammonia for 3 hours. The excess zinc is filtered off and washed in small portions of water, giving a total volume of 3 cc. About 1 cc of concentrated HCl is required to neutralize and redissolve the product which appears during neutralization. The ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 450 mu and indicates the presence of 6-demethyl-12a-deoxy-tetracycline.
CLAIMS.
1.- 12a-deoxytetracycline of the general formula:
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and acid addition salts, formula in which R1 denotes hydrogen or chlorine, R2 denotes hydrogen or a methyl group and R denotes hydrogen or a hydroxyl group, at least one of the symbols R1, R2, and R3 denoting hydrogen
2. - 12α-desoxytetracycline.
3.- 6-demethyl-6,12a-dideoxytetracycline.
4.- 7-chloro-6-demethyl-12a-deoxytetracycline.
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5.- 6.1 2α-dideoxytetraayaline.
6.- 6-demethyl-12a-deoxytetracyclinee
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