<EMI ID=1.1>
procédé de préparation et leur utilisation".
<EMI ID=2.1>
glycosides utiles conune antibiotiques, leur procédé de prépara-
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
cerne des composés répondant a la formule ;
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
rents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aminoacyle éventuellement substitué et contenant 2 à 4 atomes de carbone dans la fraction acyle et., lorsque les radicaux
<EMI ID=7.1>
le groupe méthylamino occupant la position 4 n'est pas en orientation trans vis-à-vis des groupes
<EMI ID=8.1>
tion concerne également les sels d'addition d'acide de ces composés.
L'invention concerne également un procédé de préparation de composés répondant à la formule :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
formule:
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
définies ci-dessus,
en plus des nouveaux aminoglycosides de formule (l)-l et ce, avec de hauts rendements et de manière commercialement avantageuse avec -,oins d'étapes opératoires. En .outre, l'invention concerne
<EMI ID=15.1>
La Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés
<EMI ID=16.1>
exerçaient une plus forte activité antibiotique que des composés
<EMI ID=17.1>
les composés de formule (l)-l pouvaient être préparés avantageusement avec de hauts rendements et avec moins d'étapes opératoires en traitant les composés de formule (I)-l comportant un groupe méthoxy en position 5 avec des acides forts, pour procéder ensuite facultativement à une acylation..
On a également trouvé que l'on pouvait préparer aisément les aminoglycosides de formule (I)-2 qui sont les dérivés
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
tement plus élevés que par les procédés classiques en adoptant le même traitement que celui mentionné ci-dessus avec des acides forts et une acylation facultative.
Un objet de la présente intention est de fournir
de nouveaux composés utiles comme antibiotiques, leur procédé de préparation et leur utilisation.
Un autre objet de lE invention est de fournir un
procédé amélioré pour la préparation des aminoglycosides connus
de formule (l)-2.
Les objets et avantages ci-dessus de l'invention,
ainsi que d'autres apparaîtront plus clairement à la lecture de
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
tion des composés de formule (I) répond à la formule suivante :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
rents et représentent chacun un atome d'hydrogène
<EMI ID=24.1>
choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydro-
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
dans- laquelle tous les symboles ont les significations définies en formule (II),
qui rentrent dans la classe des composés de formule (il)., sent connus. Plus spécifiquement, parmi les composés de départ de
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène,
<EMI ID=31.1>
ainsi que leurs sels d'addition d'acide sont connus sous les
<EMI ID=32.1>
la demande de brevet POS 2.813.021 publiée le 5 octobre 1978 en République Fédérale d'Allemagne).
Gemme décrit en détail dans cette demande de brevet
<EMI ID=33.1>
posés de formule (A) par un procédé consistant à cultiver une souche productrice de l'antibiotique KA-6606 du genre Saccharo-
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1> Comme décrit dans la demande de brevet publiée
en République Fédérale d'Allemagne DOS 2.813.021, l'antibiotique connu KA-6606 peut. encore être séparé en quatre antibiotiques KA-6606 I, KA-6606 II, KA-6606 III et KA-6606 IV, tandis que
<EMI ID=37.1>
être aisément transformés en antibiotique KA-6606 II par traite- ment avec des alcalis ou des acides. D'autres antibiotiques KA-6606 V et KA-6606 VI peuvent être séparés de l'antibiotique KA-6606. On donnera ci-après les formules moléculaires et les rotations spécifiques des antibiotiques KA-6606 I à VI apparter.ant aux composés de départ de formule (A).
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
ci-après.
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
formule (A). Les antibiotiques KA-6606 V et VI peuvent être séparés de la même manière au cours de la séparation des anti-
<EMI ID=46.1>
de la manière décrite dans la spécification de la demande de brevet précitée. Par exemple, l'antibiotique brut KA-66C6 est amené à être adsorbé sur un adsorbant tel qu'une résine échangeuse de cations de type faiblement acide, "CM-Sephadex" ou "CM-cellulose",et il est élué par un procédé à gradient ou un procédé
à paliers successifs dans lequel on utilise de l'ammoniaque aqueuse, une solution aqueuse de carbonate d'ammonium, une solution aqueuse de formiate d'ammonium, etc. On élue tout d'abord plusieurs composants à l'état de traces, puis on élue les antibiotiques
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
Les composants ainsi obtenus peuvent être purifiés en combinant, de manière adéquate, une chromatographie sur de la cellulose, du gel de silice, etc., et une chromatographie sur une résine de la série "Sephadex", par exemple, la résine "Sephadex LH20", Par exemple, on peut les purifier par chromatographie avec un mélange 1:8:3 de chloroforme, de méthanol et
<EMI ID=50.1>
silice.
Les bases libres ainsi obtenues sont ensuite
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
à une lyophilisation pour obtenir des bases libres pures. On peut transformer ces bases libres en sels d'addition d'acide correspondants de la manière habituelle par addition d'acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique� l'acide sulfurique
<EMI ID=54.1>
dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
par un procédé consistant à cultiver une souche productrice de
la substance antibiotique KA-7038 appartenant au genre Streptomyces, puis isoler la substance antibiotique KA-7038 du bouillon de culture. Une souche spécifique est la souche Streptomyces sp.
KC-7038. Cette souche KC-7038 est déposée sous le numéro matricule 4388 au "Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology" , Japon, sous le numéro matricule
<EMI ID=58.1>
matricule 1594 à la "Deutsche Sammlung von Microorganismen".
<EMI ID=59.1>
sept antibiotiques, à savoir les antibiotiques KÀ-7038 I,
<EMI ID=60.1>
KA-7038 VII et on peut aisément les transformer en leurs sels d'addition d'acide par traitement avec des acides.
On donnera ci-après les formules:; de même que les
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
Substance antibiotique KA-7038 III :
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Substance antibiotique KA-7038 V :
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
Substance antibiotique KA-7038 VI :
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
lori de culture.
Parmi les milieux de culture pouvant être utilisés pour la fermentation de la souche productrice de substance anti-
<EMI ID=87.1>
de métaux lourds etc.
On peut utiliser différentes sources de carbone et, parmi les sources préférées de carbone, il y a, par exemple) le glucose, l'amidon, le sucrose, le fructose, la dextrine, les mélasses et le glycérol que l'on peut utiliser individuellement ou sous forme de mélanges appropriés. On peut également utiliser des hydrocarbures, des alcools, des acides organiques et des huiles végétales si la souche employée peut les utiliser comme source de carbone.
Parmi les. sources d'azote, il y a, par exemple, la farine de soya, l'extrait de levure, la levure séchée, la peptone, l'extrait de viande, la liqueur de macéracion du maïs,
<EMI ID=88.1>
chlorure d'ammonium, le sulfate d'ammonium, le nitrate d; ammonium, l'urée et le nitrate de sodium que l'on peut utiliser individuel-
<EMI ID=89.1>
inorganiques, il y a, par exemple, le chlorure de sodium, les nitrates, le carbonate de calcium, le chlorure de potassium, le chlorure cobalt eux et le sulfate ferreux.
<EMI ID=90.1>
exemple, des acides aminés) contribuant à la croissance de la
<EMI ID=91.1>
KA-7038 peuvent également être ajoutées, au besoin, au milieu de culture. Lorsqu'on adopte un procédé de culture par aération, on peut également ajouter, au milieu de culture, un agent anti-
<EMI ID=92.1>
l'huile de coton et une paraffine..
On peut effectuer la culture dans un milieu solide. Toutefois, tout comme dans le procédé général de préparation d'antibiotiques, il est préférable d'adopter un procédé de culture . dans un liquide, en particulier, un procédé de culture submergée.
On effectue la culture dans des conditions aérobies et la tempé-
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
De préférence, au cours de la culture, on maintient le pH du milieu à une valeur se situant entre environ 4 et environ 10. La période de culture se situe généralement entre environ deux jours et environ 10 jours.
Suite à cette culture, on obtient la substance
<EMI ID=95.1>
Lorsque la quantité de la substance antibiotique KA-7038 formée dans le bouillon de chiure atteint un maximum, on arrête la
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
séparée du bouillon de culture en adoptant les procédés habituel- :
lèvent utilisés pour isoler et purifier les antibiotiques basiques
<EMI ID=101.1> charbon actif, etc., un procédé de chromatographie en' colonne dans lequel on utilise de la cellulose, du gel de silice, de l'alumine, etc., ainsi qu'un procédé d'extraction avec du butanol, de l'alcool amylique, etc., en utilisant un acide gras
<EMI ID=102.1>
Par exemple, si l'on charge le filtrat du bouillon. de culture dans une colonne d'une résine échangeuse de cations faiblement acide, la substance antibiotique KA-7038 est adsorbée. sur cette résine. On isole ensuite la substance antibiotique
<EMI ID=103.1>
actif obtenu peut être soumis à une lyophilisation pour obtenir une poudre brute de la substance antibiotique KA-7038.
Parmi les résines échangeuses de cations faiblement acides que l'on utilise pour récupérer la substance antibiotique KA-7038, il y a, par exemple, les résines "Amberlite IRC-50,
<EMI ID=104.1>
être utilisés pour l'élution, il y a, par exemple, une solution
<EMI ID=105.1>
du bouillon de culture à une valeur se. situant entre 7 et 9, mettre le filtrat en contact avec du charbon actif pour provoquer l'adsorption, sur ce dernier, de la substance antibiotique
<EMI ID=106.1>
La substance antibiotique KA-7038 qui. peut être isolée par les procédés décrits ci-dessus* peut être séparée
<EMI ID=107.1> tel que la résine "CM-Sephadex" ou "CM-cellulose" de telle sorte que la substance soit adsorbée sur cet adsorbant, puis en l'éluant avec une solution alcaline aqueuse telle qu'une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium ou une solution aqueuse de carbonate
<EMI ID=108.1>
ou par un procédé à paliers successifs. Suivant ce procédé de séparation, on sépare successivement la substance antibiotique
<EMI ID=109.1>
antibiotique KA-7038 I, la substance antibiotique KA-7038 II, la substance antibiotique KA-7038 VI, la substance antibiotique KA-7038 III et la substance antibiotique KA-7038 V sous forme de bases libres .
Les substances antibiotiques séparées et ainsi obtenues KA-7038 I, II, III, IV, V, VI et VII peuvent être
<EMI ID=110.1>
le condensât. On peut les purifier par chromatographie, par
<EMI ID=111.1>
d'anions fortement basique. Par exemple, on dissout la poudre dans l'eau, on en provoque l'adsorption dans une colonne d'une résine échangeuse d'anions fortement basique telle que la résine
<EMI ID=112.1>
on recueille les fractions actives et on soumet les fractions
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
formées en leurs sels d'addition décide par traitement avec
<EMI ID=115.1>
ganiques tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique,
<EMI ID=116.1>
l'acide nitrique, etc., de même que des acides organiques tels
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
ou des acides pour décomposer la substance antibiotique KA-7038 I..
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de baryum.,
<EMI ID=124.1>
tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.
Lorsqu'on utilise le réactif alcalin, on peut ajouter une résine échangeuse d'anions fortement basique (par
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
De même, lorsqu'on utilise le réactif acide, on peut ajouter une résine échangeuse de cations fortement acide telle que la résine
<EMI ID=127.1>
peut effectuer la réaction en suspension. On peut habituellement effectuer la réaction à une température se situant entre environ
30 et 100[deg.]C pendant une période comprise entre environ 0,5 et
3 heures
Suivant la présente invention on prévoit un nou-
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
(brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.124.756) répondant à la formula suivante :
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
définies ci-dessus, à partir de fortimycin.es antibiotiques connues (décrites, par exemple, dans
<EMI ID=133.1>
publiées en République Fédérale d'Allemagne DOS
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
on fait réagir, par exemple, la fortimycine B (répondant à la
<EMI ID=137.1>
atome d'hydrogène, avec un excès de lithium métallique dans un solvant tel que l'éthylamine ou l'éthylène-diamine pour former
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
à une acylation suivie d'une élimination du groupe protecteur prévu pour le groupe amino, on obtient un composé répondant à la
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
avec des rendements commercialement raisonnables à partir de <EMI ID=143.1>
ayant une structure analogue. Spécifiquement;, on peut obtenir 3, es composés de formule (il)-2 avec un rendement pouvant être
plus de 10 fois supérieur à celui obtenu. dans le procédé connu précité par traitement du composé de formule (II) avec des acides forts.
La présente invention fournit également on procédé
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe aminoacyle contenant 2- à 4 atomes de carbone dans la fraction acyle, ce groupe amino- acyle étant facultativement substituée tendis que
<EMI ID=147.1>
hydroxyle,
ou d'un de ses sels d'addition d'acide, ce procédé comprenant les étapes consistant à traiter un composé répondant à la formule :
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
radical choisi parmi le groupe comprenant un atome
<EMI ID=151.1>
avec un acide fort et, lorsqu'on obtient un composé de formule
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
ment substitué et contenant 2 à 4 atomes de carbone dans la fraction acyle, ainsi qu'un groupe amino protégé ou un de ses dérivés
<EMI ID=154.1>
transformer le produit en un sel d'addition d'acide.
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
d'acide: sont de nouveaux antibiotiques.
Lors de la mise en oeuvre du procédé de la présents invention, on fait réagir le composé de formule (il) ou son produit protégé sur le groupe amino ou le groupe méthylamino
<EMI ID=157.1>
ou en absence d'un solvant. Cette réaction provoque le clivage de l'éther méthylique en position 5 et 1: élimination, du radical R' relié au groupe méthylamino en position 4 lorsqu'il est un groupe acyle. Dès lors, on peut obtenir un composé de formule
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
Parmi les acides forts, il y a, par exemple, les acides minéraux forts tels que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, les acides organiques
<EMI ID=161.1>
trifluorométhane-sulfonique, de même que les acides de Lewis tels <EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1> d'environ 1 heure à environ 30 jours. On peu:: séparer le produit et__le purifies par un procédé habituel de chromatographie en
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
atomes de carbone. Parmi ces substituants., il y a, par exemple,
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1> <EMI ID=174.1> agir, sur le composé protégée un acide aminé éventuellement substitué (de préférence, protégé) ou son dérivé réactif pour former le groupe acyle souliaité. L'élimination ultérieure du
<EMI ID=175.1>
forme d'une base libre. _On traite éventuellement le produit avec un acide pour le transformer en un produit d'addition <EMI ID=176.1>
Les groupes protecteurs pour un groupe amino ou
<EMI ID=177.1>
dans la synthèse des peptides. Par exemple, lorsqu'on utilise
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
un groupe benzyloxycarbonyle. Il est préférable de prévoir la présence d'un composé métallique tel que l'acétate de nickel, l'acétate cobalt eux et l'acétate de cuivre au cours de la réaction de protection. Comme groupes protecteurs, on peut également
<EMI ID=180.1>
le produit avec, un alcali pour former un carbamate cyclique dans lequel le groupe hydroxyle est adjacent au groupe méthylamino
<EMI ID=181.1>
L'introduction précitée d'un groupe protecteur dans le groupe amino ou le, groupe méthylamino peut être effectuée,
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
préférence, en présence d'un composé métallique, la quantité de l'ester actif se situant entre environ 3 et environ 10 Noies par
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1> classique pour la synthèse des peptides. On effectue l'acylation en utilisant un acide aminé dont le groupe amino est protégé,
un autre acide carboxylique substitua ou un de ses dérivés réactifs. Parmi les dérivés réactifs, il y a, par exemple, les
<EMI ID=189.1>
lique, l'ester cyanométhylique, un ester de N-oxysuccinimide ou
<EMI ID=190.1>
d'acides, les anhydrides d'acides mixtes., ainsi que d'autres composés que l'on utilise dans la synthèse des peptides. Les groupes protecteurs pour le groupe amino de l'acide aminé peuvent être les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemple
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
préférable d'utiliser exactement les mêmes groupes protecteurs.
On peut effectuer la réaction d'acylation, par exemple, à une température se situant entre environ 0 et environ
100"C dans un solvant tel que le méthanol, le dioxanne, l'acrylonitrile et le dichlorométhane en utilisant environ 1 à environ
10 moles d'un agent d'acylation par mole du composé devant être acylé. La réaction est habituellement achevée en une période d'environ 0,5 à environ 20 heures.
De préférence, les groupes protecteurs des groupes
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
priés à cet effet, il y a le palladium, le platine, le nickel. de Raney, le rhodium, le ruthénium et le nickel.
<EMI ID=195.1>
téurs par réduction catalytique., par exemple, en faisant réagir
<EMI ID=196.1>
présence d'un catalyseur et à une température se situant entre
<EMI ID=197.1> gène. peut être une pression normale, la pression atmosphérique ou une pression élevée.
Au besoin, le groupe.acyle du produit acylé peut
<EMI ID=198.1>
un groupe alkyle substitué. De préférence, on effectue la réac-
<EMI ID=199.1>
prévus pour les groupes amino. On peut adopter des procédés de réduction dans lesquels on utilise des agents réducteurs tels que l'hydrure de lithium-aluminium, le borohydrure de sodium et
le diborane.
Suivant la présente invention, on peut isoler et
<EMI ID=200.1>
l'on peut obtenir de la manière décrite ci-dessus à partir du composé de formule (il). Une chromatographie en colonne est préférée. Parmi les adsorbants préférés à cet effet, il y a
les résines échangeuses de cations telles que les résines
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
le développement par un procédé à gradient ou un procédé à paliers successifs en utilisant une solution alcaline aqueuse telle qu'une
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1> <EMI ID=211.1>
Les composés de formule (l)-l sont des composés
<EMI ID=212.1> <EMI ID=213.1> <EMI ID=214.1>
sont utiles dans le domaine des médicaments pour l'être humain et les animaux, ainsi que comme produits intermédiaires pour la synthèse de dérivés.
Dès lors, la présente invention permet d'obtenir une composition antibiotique comprenant le nouveau composé de formule (l)-l.
Spécifiquement, suivant la présente invention, on
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
une quantité efficace du point de vue antibiotique :
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
et R- sont tous des atomes d'hydrogène, le groupe
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
culés sur le poids de la composition.
La composition antibiotique de la présente invention peut être sous l'une ou. l'autre des formes de dosage habituelle- ment utilisées, mais des capsules et des préparations pour injections sont particulièrement préférées.
De préférence, tout comme les antibiotiques basiques hydrosolubles connus, on obtient une préparation injectable en
<EMI ID=224.1>
de préférence, conjointement avec un stabilisait et, lors de l'utilisation, on dissout le contenu de la fiole dans un liquide dissolvant en vue de l'administration.
<EMI ID=225.1>
exemple, les diluants liquides tels que l'eau distillée pour
<EMI ID=226.1>
magnésium, le sulfate de calcium, le phosphate de calcium et la <EMI ID=227.1>
tels que le bisulfite de sodium acide.
<EMI ID=228.1>
sente intention. peut avantageusement être choisi, par exemple,
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
obtenir des compositions antibiotiques destinées à des animaux tels que la volaille, les animaux domestiques et les poissons
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
ayant un large spectre antibactérien.
<EMI ID=233.1>
de leurs matières de départ.
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
Les exemples ci-après illustrent Impréparation des composés de la présente invention., ainsi. que' la préparation
<EMI ID=238.1>
duite. On dissout le résidu dans de l'eau et on le neutralise
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1> <EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1> <EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 10 ml de chloroforme, on le lave avec de l'eau et on le sécher puis on sépare le.solvant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie . dans une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 50:1 de
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
formule suivante
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
Le chlorhydrate de ce produit., obtenu par un procédé classique, possède les propriétés suivantes :
<EMI ID=261.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1> <EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
reposer le mélange à la même température pendant une heure. En-
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
mélange jusqu'à siccité. On- répète trois fois cette opération.
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1> <EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
réactionnel jusqu'à siccité sous pression réduite; On dissout le résidu dans de l'eau et on le neutralisa avec de 1'ammoniaque aqueuse concentrée. On charge la solution dans une colonne garnie
<EMI ID=292.1>
l'ammoniaque aqueuse d'une concentration variant progressivement de 0,25N à 0,35N. On recueille les fractions contenant le produit désiré et on les concentre jusqu'à siccité pour obtenir 265 !Eg
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire ;
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
On agite le mélange à la même température pendant 2 heures,
<EMI ID=298.1>
concentrée et on agite le mélange pendant 2 heures. Or, concentre
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
agite la solution. On sépare la couche de chloroforme, on la
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
distillation .
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
d'ammoniaque aqueuse concentrée et on laisse reposer le mélange pendant une heure. Ensuite, on sépare le solvant par distillation.
On dissout le résidu dans 20 ml de chloroforme et on le lave trois
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
vant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
tions contenant le produit désiré et on les concentre pour obtenir
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
ci-dessus à une réduction catalytique à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel. On dilue le filtrat; avec 400 ml d'eau et on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse. On
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
tion en utilisant de 1'ammoniaque aqueuse d'une concentration
<EMI ID=318.1>
tions contenant le. produit désiré et on les soumet à une lyophili- ;
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
<EMI ID=322.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
<EMI ID=330.1>
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1> <EMI ID=333.1>
<EMI ID=334.1>
mélange réactionnel jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme et on sépare la matière insoluble par filtration.
On lave la couche de chloroforme avec de l'eau puis on la sèche et ensuite..' on sépare le solvant par distillation. On sépare le
<EMI ID=335.1>
du gel de silice (chloroforme/méthanol dans un rapport de 15:1)
<EMI ID=336.1>
solide incolore.. Les propriétés du produit sont identiques à
<EMI ID=337.1>
Exemple 10
De-O-méthyl-KA-7033 III :
<EMI ID=338.1>
d'une base libre de la même manière qu' à l'exemple 6. Par purification, on obtient 220 mg de de-O-méthyl-KA-7C38 III sous forme d'une poudre incolore répondant à la formule suivante :
<EMI ID=342.1>
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
d'un solide incolore.
<EMI ID=347.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
<EMI ID=356.1>
<EMI ID=357.1>
<EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1>
puis on sépare le solvant par distillation. On élue le résidu
<EMI ID=360.1>
graphie dans une colonne de gel de. silice et on termine de la manière habituelle pour obtenir 160 mg du produit désiré sous forme d'un solide incolore.
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=361.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=362.1>
<EMI ID=363.1> <EMI ID=364.1> <EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec
<EMI ID=367.1>
lation. On élue le résidu a-vec un mélange 20:1 de chloroforme et
<EMI ID=368.1>
<EMI ID=369.1>
duit désiré sous force d'un solide incolore.
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=370.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
<EMI ID=373.1>
On dissout 80 mg du produit obtenu sub (b) ci-
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1>
<EMI ID=377.1>
lise avec de l'ammoniaque aqueuse. Ensuite,, on charge le mélange
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
recueille les fractions contenant le produit désiré et on les
<EMI ID=381.1>
sous forme d'une poudre incolore.
Spectre de résonance magnétique nucléaire ;
<EMI ID=382.1>
R*"***"22-�i� <EMI ID=383.1>
<EMI ID=384.1>
produit repris sous rubrique.
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
On traite 240 mg du produit obtenu sub (a) cidessus de la même manière qu'à l'exemple 12 (c) pour obtenir
62 mg du produit sous rubrique.
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1>
<EMI ID=390.1>
<EMI ID=391.1>
substitué et contenant 2 4 atonies de carbone dans la fraction
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
trans vis-à-vis des groupes hydroxyle occupant les positions -et,
<EMI ID=394.1>
<EMI ID=395.1>
<EMI ID=396.1>
<EMI ID=397.1>
<EMI ID = 1.1>
process of preparation and their use ".
<EMI ID = 2.1>
useful glycosides like antibiotics, process for their preparation
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
identifies compounds of the formula;
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
rents and each represents a hydrogen atom or a methyl group, R3 represents a hydrogen atom or an aminoacyl group optionally substituted and containing 2 to 4 carbon atoms in the acyl fraction and., when the radicals
<EMI ID = 7.1>
the methylamino group occupying position 4 is not in a trans orientation with respect to the groups
<EMI ID = 8.1>
The invention also relates to the acid addition salts of these compounds.
The invention also relates to a process for the preparation of compounds corresponding to the formula:
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
formula:
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
defined above,
in addition to the new aminoglycosides of formula (I) -l and this, with high yields and in a commercially advantageous manner with -, less operational steps. In addition, the invention relates
<EMI ID = 15.1>
The Applicant has found that the new compounds
<EMI ID = 16.1>
exerted stronger antibiotic activity than compounds
<EMI ID = 17.1>
the compounds of formula (I) -l could be advantageously prepared with high yields and with less operating steps by treating the compounds of formula (I) -l having a methoxy group in position 5 with strong acids, to then proceed optional acylation.
We have also found that it is easy to prepare the aminoglycosides of formula (I) -2 which are the derivatives
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
much higher than by conventional methods by adopting the same treatment as that mentioned above with strong acids and optional acylation.
An object of this intention is to provide
new compounds useful as antibiotics, their preparation process and their use.
Another object of the invention is to provide a
improved process for the preparation of known aminoglycosides
of formula (l) -2.
The above objects and advantages of the invention,
as well as others will appear more clearly on reading
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
tion of the compounds of formula (I) corresponds to the following formula:
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
each represents a hydrogen atom
<EMI ID = 24.1>
chosen from the group comprising a hydro-
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
in which all the symbols have the meanings defined in formula (II),
which fall into the class of compounds of formula (II)., are known. More specifically, among the starting compounds of
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
among the group comprising a hydrogen atom,
<EMI ID = 31.1>
as well as their acid addition salts are known as
<EMI ID = 32.1>
patent application POS 2.813.021 published on October 5, 1978 in the Federal Republic of Germany).
Gem described in detail in this patent application
<EMI ID = 33.1>
posed of formula (A) by a process consisting in cultivating a strain producing the antibiotic KA-6606 of the genus Saccharo-
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1> As described in the published patent application
in the Federal Republic of Germany DOS 2,813,021, the known antibiotic KA-6606 can. still be separated into four antibiotics KA-6606 I, KA-6606 II, KA-6606 III and KA-6606 IV, while
<EMI ID = 37.1>
be easily transformed into antibiotic KA-6606 II by treatment with alkalis or acids. Other antibiotics KA-6606 V and KA-6606 VI can be separated from the antibiotic KA-6606. The molecular formulas and the specific rotations of the antibiotics KA-6606 I to VI appearing below will be given below to the starting compounds of formula (A).
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
below.
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
formula (A). Antibiotics KA-6606 V and VI can be separated in the same way during the separation of anti-
<EMI ID = 46.1>
as described in the specification of the aforementioned patent application. For example, the crude antibiotic KA-66C6 is caused to be adsorbed on an adsorbent such as a weakly acidic cation exchange resin, "CM-Sephadex" or "CM-cellulose", and it is eluted by a process gradient or a process
in successive stages in which aqueous ammonia is used, an aqueous solution of ammonium carbonate, an aqueous solution of ammonium formate, etc. First, several components are eluted in trace amounts, then the antibiotics are eluted
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
The components thus obtained can be purified by suitably combining chromatography on cellulose, silica gel, etc., and chromatography on a resin of the "Sephadex" series, for example, the resin "Sephadex LH20 ", For example, they can be purified by chromatography with a 1: 8: 3 mixture of chloroform, methanol and
<EMI ID = 50.1>
silica.
The free bases thus obtained are then
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
lyophilization to obtain pure free bases. These free bases can be converted to the corresponding acid addition salts in the usual manner by the addition of inorganic acids such as hydrochloric acid & sulfuric acid
<EMI ID = 54.1>
in the patent application of the Federal Republic of Germany
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
by a process of cultivating a strain producing
the antibiotic substance KA-7038 belonging to the genus Streptomyces, then isolating the antibiotic substance KA-7038 from the culture broth. A specific strain is the Streptomyces sp.
KC-7038. This strain KC-7038 is deposited under the serial number 4388 at the "Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology", Japan, under the serial number
<EMI ID = 58.1>
serial number 1594 to the "Deutsche Sammlung von Microorganismen".
<EMI ID = 59.1>
seven antibiotics, namely the KÀ-7038 I antibiotics,
<EMI ID = 60.1>
KA-7038 VII and can easily be transformed into their acid addition salts by treatment with acids.
The following formulas will be given: as well as
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
Antibiotic substance KA-7038 III:
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
Antibiotic substance KA-7038 V:
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
Antibiotic substance KA-7038 VI:
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
cultured lori.
Among the culture media which can be used for the fermentation of the strain producing the anti-
<EMI ID = 87.1>
heavy metals etc.
Different sources of carbon can be used and, among the preferred sources of carbon, there are, for example) glucose, starch, sucrose, fructose, dextrin, molasses and glycerol which can be used individually or as appropriate mixtures. Hydrocarbons, alcohols, organic acids and vegetable oils can also be used if the strain used can use them as a carbon source.
From. sources of nitrogen there are, for example, soy flour, yeast extract, dried yeast, peptone, meat extract, corn maceration liquor,
<EMI ID = 88.1>
ammonium chloride, ammonium sulfate, nitrate d; ammonium, urea and sodium nitrate which can be used individually-
<EMI ID = 89.1>
inorganic, there are, for example, sodium chloride, nitrates, calcium carbonate, potassium chloride, cobalt chloride them and ferrous sulfate.
<EMI ID = 90.1>
amino acids) contributing to the growth of
<EMI ID = 91.1>
KA-7038 can also be added, if necessary, to the culture medium. When an aeration culture method is adopted, an anti-aging agent can also be added to the culture medium.
<EMI ID = 92.1>
cottonseed oil and paraffin ..
The culture can be carried out in a solid medium. However, as in the general process for preparing antibiotics, it is preferable to adopt a culture process. in a liquid, in particular, a submerged culture process.
The culture is carried out under aerobic conditions and the temperature
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
Preferably, during the culture, the pH of the medium is maintained at a value of between approximately 4 and approximately 10. The culture period is generally between approximately two days and approximately 10 days.
Following this culture, we obtain the substance
<EMI ID = 95.1>
When the quantity of the antibiotic substance KA-7038 formed in the chili broth reaches a maximum, the
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
separated from the culture broth by adopting the usual procedures:
raise used to isolate and purify basic antibiotics
<EMI ID = 101.1> activated carbon, etc., a column chromatography process in which cellulose, silica gel, alumina, etc. are used, as well as an extraction process with butanol, amyl alcohol, etc., using a fatty acid
<EMI ID = 102.1>
For example, if the broth filtrate is loaded. culture in a column of a weakly acidic cation exchange resin, the antibiotic substance KA-7038 is adsorbed. on this resin. Then isolate the antibiotic substance
<EMI ID = 103.1>
active ingredient obtained can be lyophilized to obtain a crude powder of the antibiotic substance KA-7038.
Among the weakly acidic cation exchange resins which are used to recover the antibiotic substance KA-7038, there are, for example, the resins "Amberlite IRC-50,
<EMI ID = 104.1>
be used for elution, there is, for example, a solution
<EMI ID = 105.1>
culture broth to a value se. between 7 and 9, put the filtrate in contact with activated carbon to cause adsorption on the latter of the antibiotic substance
<EMI ID = 106.1>
The antibiotic substance KA-7038 which. can be isolated by the methods described above * can be separated
<EMI ID = 107.1> such as the resin "CM-Sephadex" or "CM-cellulose" so that the substance is adsorbed on this adsorbent, then eluting it with an aqueous alkaline solution such as a dilute solution of ammonium hydroxide or an aqueous carbonate solution
<EMI ID = 108.1>
or by a process with successive stages. According to this separation process, the antibiotic substance is successively separated
<EMI ID = 109.1>
antibiotic KA-7038 I, the antibiotic substance KA-7038 II, the antibiotic substance KA-7038 VI, the antibiotic substance KA-7038 III and the antibiotic substance KA-7038 V in the form of free bases.
The separate antibiotic substances thus obtained KA-7038 I, II, III, IV, V, VI and VII can be
<EMI ID = 110.1>
condensate. They can be purified by chromatography, by
<EMI ID = 111.1>
strongly basic anions. For example, the powder is dissolved in water, it is caused to adsorb in a column of a strongly basic anion exchange resin such as the resin
<EMI ID = 112.1>
the active fractions are collected and the fractions are submitted
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
formed in their addition salts decides by treatment with
<EMI ID = 115.1>
ganics such as sulfuric acid, hydrochloric acid,
<EMI ID = 116.1>
nitric acid, etc., as well as organic acids such
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
or acids to break down the antibiotic substance KA-7038 I ..
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
alkaline such as sodium hydroxide or barium hydroxide.,
<EMI ID = 124.1>
such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
When using the alkaline reagent, a strongly basic anion exchange resin can be added (e.g.
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
Likewise, when using the acid reagent, a strongly acidic cation exchange resin such as the resin can be added.
<EMI ID = 127.1>
can carry out the reaction in suspension. The reaction can usually be carried out at a temperature between about
30 and 100 [deg.] C for a period between about 0.5 and
3 hours
According to the present invention there is provided a new
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
(United States patent n [deg.] 4,124,756) corresponding to the following formula:
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
defined above, from known antibiotics fortimycin.es (described, for example, in
<EMI ID = 133.1>
published in the Federal Republic of Germany DOS
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
we react, for example, fortimycin B (responding to the
<EMI ID = 137.1>
hydrogen atom, with an excess of metallic lithium in a solvent such as ethylamine or ethylenediamine to form
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
upon acylation followed by removal of the protective group provided for the amino group, a compound corresponding to the
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
with commercially reasonable yields from <EMI ID = 143.1>
having a similar structure. Specifically; 3, the compounds of formula (II) -2 can be obtained with a yield which can be
more than 10 times higher than that obtained. in the aforementioned known method by treatment of the compound of formula (II) with strong acids.
The present invention also provides a method
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
and each represents a hydrogen atom or a methyl group, R represents a hydrogen atom or an aminoacyl group containing 2- to 4 carbon atoms in the acyl fraction, this aminoacyl group being optionally substituted,
<EMI ID = 147.1>
hydroxyl,
or an acid addition salt thereof, this process comprising the stages consisting in treating a compound corresponding to the formula:
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
radical chosen from the group comprising an atom
<EMI ID = 151.1>
with a strong acid and, when a compound of formula is obtained
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
substituted and containing 2 to 4 carbon atoms in the acyl moiety, as well as a protected amino group or one of its derivatives
<EMI ID = 154.1>
transform the product into an acid addition salt.
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
acid: are new antibiotics.
During the implementation of the process of the present invention, the compound of formula (II) or its protected product is reacted with the amino group or the methylamino group.
<EMI ID = 157.1>
or in the absence of a solvent. This reaction causes the methyl ether to cleave in position 5 and 1: elimination, of the radical R ′ linked to the methylamino group in position 4 when it is an acyl group. Therefore, we can obtain a compound of formula
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
Among the strong acids there are, for example, strong mineral acids such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, acids organic
<EMI ID = 161.1>
trifluoromethane sulfonic, as well as Lewis acids such as <EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1> from approximately 1 hour to approximately 30 days. We can: separate the product and purify it by a usual method of chromatography in
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
carbon atoms. Among these substituents are, for example,
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1> <EMI ID = 174.1> act, on the protected compound, an optionally substituted amino acid (preferably protected) or its reactive derivative to form the acylated group. The subsequent elimination of
<EMI ID = 175.1>
form of a free base. _One optionally treats the product with an acid to transform it into an adduct <EMI ID = 176.1>
Protecting groups for an amino group or
<EMI ID = 177.1>
in the synthesis of peptides. For example, when using
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
a benzyloxycarbonyl group. It is preferable to provide for the presence of a metallic compound such as nickel acetate, cobalt acetate and copper acetate during the protection reaction. As protecting groups, one can also
<EMI ID = 180.1>
the product with, an alkali to form a cyclic carbamate in which the hydroxyl group is adjacent to the methylamino group
<EMI ID = 181.1>
The aforementioned introduction of a protective group into the amino group or the methylamino group can be carried out,
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
preferably, in the presence of a metallic compound, the amount of the active ester being between approximately 3 and approximately 10 Noies per
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1> conventional for the synthesis of peptides. The acylation is carried out using an amino acid whose amino group is protected,
another substituted carboxylic acid or one of its reactive derivatives. Among the reactive derivatives, there are, for example,
<EMI ID = 189.1>
lique, cyanomethyl ester, an ester of N-oxysuccinimide or
<EMI ID = 190.1>
acids, mixed acid anhydrides, as well as other compounds that are used in the synthesis of peptides. The protecting groups for the amino group of the amino acid may be the same as those mentioned above by way of example
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
better to use exactly the same protecting groups.
The acylation reaction can be carried out, for example, at a temperature between about 0 and about
100 "C in a solvent such as methanol, dioxane, acrylonitrile and dichloromethane using about 1 to about
10 moles of an acylating agent per mole of the compound to be acylated. The reaction is usually completed in about 0.5 to about 20 hours.
Preferably, the protecting groups of the groups
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
required for this purpose, there is palladium, platinum, nickel. of Raney, rhodium, ruthenium and nickel.
<EMI ID = 195.1>
by catalytic reduction, for example by reacting
<EMI ID = 196.1>
presence of a catalyst and at a temperature between
<EMI ID = 197.1> gene. can be normal pressure, atmospheric pressure or high pressure.
If necessary, the acyl group of the acylated product can
<EMI ID = 198.1>
a substituted alkyl group. Preferably, the reaction is carried out
<EMI ID = 199.1>
provided for amino groups. Reduction methods can be adopted in which reducing agents such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride and
diborane.
According to the present invention, it is possible to isolate and
<EMI ID = 200.1>
can be obtained as described above from the compound of formula (II). Column chromatography is preferred. Among the preferred adsorbents for this purpose are
cation exchange resins such as resins
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
development by a gradient method or a successive step method using an aqueous alkaline solution such as
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1> <EMI ID = 211.1>
The compounds of formula (I) -l are compounds
<EMI ID = 212.1> <EMI ID = 213.1> <EMI ID = 214.1>
are useful in the field of drugs for humans and animals, as well as as intermediates for the synthesis of derivatives.
Consequently, the present invention makes it possible to obtain an antibiotic composition comprising the new compound of formula (I) -l.
Specifically, according to the present invention, it is
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
an antibiotically effective amount:
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1> <EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
and R- are all hydrogen atoms, the group
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
weighted on the weight of the composition.
The antibiotic composition of the present invention may be under one or. the other of the dosage forms commonly used, but capsules and preparations for injections are particularly preferred.
Preferably, like the known basic water-soluble antibiotics, an injectable preparation is obtained.
<EMI ID = 224.1>
preferably, in conjunction with a stabilizer and, in use, the contents of the vial are dissolved in a dissolving liquid for administration.
<EMI ID = 225.1>
example, liquid thinners such as distilled water for
<EMI ID = 226.1>
magnesium, calcium sulfate, calcium phosphate and <EMI ID = 227.1>
such as acid sodium bisulfite.
<EMI ID = 228.1>
feel intention. can advantageously be chosen, for example,
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
obtaining antibiotic compositions intended for animals such as poultry, domestic animals and fish
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
having a broad antibacterial spectrum.
<EMI ID = 233.1>
of their starting materials.
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
The following examples illustrate the preparation of the compounds of the present invention, as well. that 'the preparation
<EMI ID = 238.1>
pick. The residue is dissolved in water and neutralized
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1> <EMI ID = 241.1>
<EMI ID = 242.1>
<EMI ID = 243.1>
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
<EMI ID = 246.1> <EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
until dry. The residue is dissolved in 10 ml of chloroform, washed with water and dried, then the solvent is distilled off. The residue is subjected to chromatography. in a column of silica gel using a 50: 1 mixture of
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
<EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
<EMI ID = 258.1>
following formula
<EMI ID = 259.1>
<EMI ID = 260.1>
The hydrochloride of this product, obtained by a conventional process, has the following properties:
<EMI ID = 261.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1> <EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1>
<EMI ID = 268.1>
<EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
<EMI ID = 271.1>
<EMI ID = 272.1>
<EMI ID = 273.1>
<EMI ID = 274.1>
<EMI ID = 275.1>
<EMI ID = 276.1>
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
rest the mixture at the same temperature for one hour. In-
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
<EMI ID = 281.1>
mix until dry. This operation is repeated three times.
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>
<EMI ID = 285.1> <EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1>
<EMI ID = 288.1>
<EMI ID = 289.1>
<EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1>
reaction until dry under reduced pressure; The residue was dissolved in water and neutralized with concentrated aqueous ammonia. The solution is loaded into a packed column
<EMI ID = 292.1>
aqueous ammonia with a concentration varying gradually from 0.25N to 0.35N. The fractions containing the desired product are collected and concentrated to dryness to obtain 265! Eg
<EMI ID = 293.1>
<EMI ID = 294.1>
<EMI ID = 295.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum;
<EMI ID = 296.1>
<EMI ID = 297.1>
The mixture is stirred at the same temperature for 2 hours,
<EMI ID = 298.1>
concentrated and the mixture is stirred for 2 hours. Now concentrate
<EMI ID = 299.1>
<EMI ID = 300.1>
stir the solution. We separate the chloroform layer, we
<EMI ID = 301.1>
<EMI ID = 302.1>
distillation.
<EMI ID = 303.1>
<EMI ID = 304.1>
<EMI ID = 305.1>
of concentrated aqueous ammonia and the mixture is left to stand for one hour. Then the solvent is distilled off.
The residue is dissolved in 20 ml of chloroform and washed three times.
<EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
by distillation. The residue is subjected to chromatography
<EMI ID = 308.1>
<EMI ID = 309.1>
containing the desired product and they are concentrated to obtain
<EMI ID = 310.1>
<EMI ID = 311.1>
<EMI ID = 312.1>
<EMI ID = 313.1>
<EMI ID = 314.1>
<EMI ID = 315.1>
above to a catalytic reduction at room temperature. The reaction mixture is filtered. The filtrate is diluted; with 400 ml of water and it is neutralized with aqueous ammonia. We
<EMI ID = 316.1>
<EMI ID = 317.1>
tion using aqueous ammonia of a concentration
<EMI ID = 318.1>
tions containing the. desired product and subjected to lyophili-;
<EMI ID = 319.1>
<EMI ID = 320.1>
<EMI ID = 321.1>
<EMI ID = 322.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 323.1>
<EMI ID = 324.1>
<EMI ID = 325.1>
<EMI ID = 326.1>
<EMI ID = 327.1>
<EMI ID = 328.1>
<EMI ID = 329.1>
<EMI ID = 330.1>
<EMI ID = 331.1>
<EMI ID = 332.1> <EMI ID = 333.1>
<EMI ID = 334.1>
reaction mixture until dry. The residue is dissolved in chloroform and the insoluble material is separated by filtration.
The chloroform layer is washed with water and then dried and then the solvent is separated by distillation. We separate the
<EMI ID = 335.1>
silica gel (chloroform / methanol in a ratio of 15: 1)
<EMI ID = 336.1>
colorless solid. The properties of the product are identical to
<EMI ID = 337.1>
Example 10
De-O-methyl-KA-7033 III:
<EMI ID = 338.1>
of a free base in the same manner as in Example 6. By purification, 220 mg of de-O-methyl-KA-7C38 III are obtained in the form of a colorless powder corresponding to the following formula:
<EMI ID = 342.1>
<EMI ID = 339.1>
<EMI ID = 340.1>
<EMI ID = 341.1>
<EMI ID = 343.1>
<EMI ID = 344.1>
<EMI ID = 345.1>
<EMI ID = 346.1>
a colorless solid.
<EMI ID = 347.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 348.1>
<EMI ID = 349.1>
<EMI ID = 350.1>
<EMI ID = 351.1>
<EMI ID = 352.1>
<EMI ID = 353.1>
<EMI ID = 354.1>
<EMI ID = 355.1>
<EMI ID = 356.1>
<EMI ID = 357.1>
<EMI ID = 358.1>
<EMI ID = 359.1>
then the solvent is separated by distillation. Elute the residue
<EMI ID = 360.1>
written in a column of gel. silica and terminated in the usual manner to obtain 160 mg of the desired product as a colorless solid.
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 361.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 362.1>
<EMI ID = 363.1> <EMI ID = 364.1> <EMI ID = 365.1>
<EMI ID = 366.1>
saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then with
<EMI ID = 367.1>
lation. The residue is eluted with a 20: 1 mixture of chloroform and
<EMI ID = 368.1>
<EMI ID = 369.1>
desired result under the force of a colorless solid.
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 370.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 371.1>
<EMI ID = 372.1>
<EMI ID = 373.1>
80 mg of the product obtained sub (b) above are dissolved.
<EMI ID = 374.1>
<EMI ID = 375.1>
<EMI ID = 376.1>
<EMI ID = 377.1>
read with aqueous ammonia. Then, we load the mixture
<EMI ID = 378.1>
<EMI ID = 379.1>
<EMI ID = 380.1>
collect the fractions containing the desired product and they are
<EMI ID = 381.1>
as a colorless powder.
Nuclear magnetic resonance spectrum;
<EMI ID = 382.1>
R * "***" 22 - � i � <EMI ID = 383.1>
<EMI ID = 384.1>
product listed under heading.
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 385.1>
<EMI ID = 386.1>
240 mg of the product obtained sub (a) above are treated in the same manner as in Example 12 (c) to obtain
62 mg of the product under the heading.
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 387.1>
<EMI ID = 388.1>
<EMI ID = 389.1>
<EMI ID = 390.1>
<EMI ID = 391.1>
substituted and containing 2 4 carbon atoms in the fraction
<EMI ID = 392.1>
<EMI ID = 393.1>
trans with respect to the hydroxyl groups occupying the -and positions,
<EMI ID = 394.1>
<EMI ID = 395.1>
<EMI ID = 396.1>
<EMI ID = 397.1>