BE568227A

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Publication number: BE568227A
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Description


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   La présente invention est relative à un procédé pour la solubilisation de composés à molécule complexe, tels que les vitamines et les stéroïdes, aux pro- duits obtenus et à certains composés intermédiaires pour leur préparation. 



   Les vitamines prennent une importance de plus en plus grande et,leur utilité dans le métabolisme humain est bien connue. Cependant, on a cherché de- puis longtemps un moyen pour solubiliser dans l'eau ces produits afin qu'ils soient plus facilement absorbés par l'organisme humain. 



   D'autre part, on a essayé aussi de solubiliser les stéroïdes, c'est- à-dire des composés tels que les stérols, les acides biliaires, les hormones sexuelles, etc.. Des acides biliaires typiques, isolés par saponification et trai- tement de la bile de divers animaux sont des substances en C24 ayant un groupe carboxyle et un, deux ou trois groupes alcool secondaire. Les stérols en général constituent un groupe d'alcools alicycliques complexes. Ce sont des solides in- colores, cristallins et solubles dans les solvants organiques et ils se rencon- trent usuellement dans la partie insaponifiable des graisses. La solubilité de ces composés dans les solvants organiques a limité leur emploi et, par suite, on a cherché comme pour les vitamines à les rendre solubles dans l'eau. 



   On a proposé divers procédés pour solubiliser ces composés à molécule complexe, mais, dans la plupart des cas, ces procédés ne conviennent pas. En ef- fet, il faut que ces produits, après leur solubilisation dans l'eau, ne soient pas toxiques et que les groupes solubilisants introduits soient acceptés par le corps humain. Les procédés antérieurs ne permettent pas d'obtenir ce résultat. 



   Le problème de la solubilisation des composés à molécule complexe, tels que les vitamines et les stéroïdes, se trouve donc compliqué par la nécessité d'ob- tenir des produits qui soient acceptés par l'organisme humain. 



   L'invention a donc pour objet - un procédé pour la préparation de composés à molécule complexe, tels que les vvitamines et les stéroides, qui soient solubles dans l'eau et sans dan- ger pour l'organisme humain et qui donnent par coupure hydrolytique un amino-aci- de sans effet nuisible sur l'organisme; - les produits obtenus par ledit procédé, - des composés intermédiaires pour la préparation de ces produits. 



   Le procédé suivant l'invention consiste à faire réagir de tels compo- sés à molécule complexe insolubles dans l'eau sur un isocyanatoester et à hydro- lyser le produit intermédiaire obtenu par une substance basique appropriée. 



   On utilise, de préférence, un isocyanatoester dérivé de l'acide gluta- mique ou de l'acide   aspartique,   mais on peut utiliser aussi des isocyanatoesters d'acides aminés plus simples tels que le glycocolle, l'alpha-alanine, la leucine, etc. et obtenir ainsi fréquemment une solubilité satisfaisante. 



   On peut utiliser aussi des isocyanatoesters de formule : OCN-(CH2)n-COOR" ou CH3(CH2)mCH(NCO)-(CH2)nCOOR" où n et m peuvent être chacun un nombre compris entre un et six. Les isocyanato- esters dérives de l'acide   para-aminophénylacétique   ou   para-aminophénylsuccinique   font aussi partie de l'invention. 



   On peut effectuer l'hydrolyse à l'aide d'hydroxyde ou de carbonate de sodium, de potassium ou de lithium, ou à l'aide d'autres substances basiques telle. que les alkylamines primaires, secondaires ou tertiaires, les hydroxyalkylamines, etc., 
L'équation générale   suivanteiillustre   le procédé suivant l'invention. 

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 ROH + OCNCHR'COOR"##-ROCONHCER'COOR" ###ROCONHCHRICOONA RCOOH + OCNCnR'COOR"#RCONHCHR'COOR" ###RCONIIC1IR' COONa 
Le groupe R représente un radical d'un composé à molécule complexe c'est-à-dire cette molécule moins le groupe OH ou le groupe COOH.

   Le groupe R' peut être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle tel que CH3, C2H5 et   (CH3)2CH9   
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 (CH2)nCH3 dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 5e OH2COOR-Y   CH2CH2COOR"   ou un groupe aryle tel que C6H5, et le groupe R" peut être un groupe CH3, C2H5 ou un autre groupe alkyle inférieur. 



   Les exemples suivants9 non limitatifs, illustrent l'invention. 



   EXEMPLE I. - Réaction de la vitamine A sur   l'alpha-isocyanatoglutarate   
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 diméthylique. 



  On fait réagir la vitamine A sur l'alpha isocyanatoglutarate diméthy- lique pour obtenir le sel de sodium de l'acide 2 3g7 dimêthyl-(266tr.mêthyl 1-cyclohexène-1=Yl)-2,4,698-nonatétraénYlcarboximido -glutarique, en opérant comme   suito   
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 On prépare une solution de 3,33 g (0,012 molo) d'alcool de vitamine A 
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 cristallisé (Pg63-64OC9 I!(1%, 1cm) s 1820 pour 325 millimicrons) de 2,09 g (0,01 mol.) d'alpha-isocyanatoglutarate diméthylique (Ebg 830 sous 0,5 mmg n25 1,4446), de 1,8 cm3 de pyridine anhydre et de 23 cm3 de benzène anhydre dans un ballon en verre teinté de 50 cm3. On porte à reflux la solution pendant une heur( trente-cinq minutes en la protégeant de l'humidité atmosphérique par un tube à chlorure de calcium.

   Après élimination du solvant sous   vide;,   on obtient l'urétha. ne-ester correspondant sous la forme d'une huile visqueuse dont E(1%, 1cm) s 990 pour 325 millimicrons et qui présente un spectre dans l'infrarouge caractéristi- que des caroténoldes. A une solution de cet ester dans de l'alcool éthylique à 
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 959 on ajoute 0,9 g d'hydroxyde de sodium en paillettes dissous dans 20 cm3 d'als cool et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30   minutes.   On re- cueille 'le sel de sodium obtenu et on le lave à l'alcool éthylique, puis à l'éthe : éthylique pour obtenir 4,17 g (83% de la théorie) d'une poudre brun-jaune   coulan'   
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 librement (E(1%, 1cm) 9 825 pour 325 millimicrons, FI 360 C) et qui présente un spectre dans l'infrarouge caractéristique des caroténoides. 



   On se rend compte de la solubilité de ce produit en dissolvant 2,0 g du sel de sodium dans 590 om3 d'eau, ce qui donne une solution limpide et homo- gène de couleur jaune. 



   Une solution de ce sel donne l'acide correspondant par addition d'aci 
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 de chlorhydrique dilué, 3(ljÉ, lem) s 765 pour 325 millimicrons et F g 800C. 

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 Analyse : Calculé pour c6E3706ù C = 67,9#; H = 8,1%; N = 310% Trouvé : C = 6797; H = 8,3%; N = 2,9% 
Toutes les analyses dans l'ultraviolet sont faites en utilisant des solutions dans l'alcool éthylique. 



   EXEMPLE II. - Réaction de la vitamine A sur l'alpha-isocyanatosuccina- 
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 'te'diméthylique. 



  En opérant comme à l'exemple 1, excepté qu'on utilise de l'alphé-isocyanatosuccinate diméthylique (Eb : 65 C sous 0,5 mm et n25 s 194459 on obtient un produit soluble dans l'eau, (1%, 1cm) s 815 pour 325 illimicrons et F :   310 C.   



     EXEMPLE   III. - Réaction de la vitamine D2 (calciférol) sur l'alpha- 
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 isocyanatoglutarate diméthylique. 



   On fait réagir la vitamine D2 (calciférol) sur l'alpha-isocyanatoglutarate et son saponifie le produit obtenu, 
 EMI3.4 
 On porte à reflux, pendant deux heures, une solution de 5,0 g   (09013   
 EMI3.5 
 mol.) de vitamine D2 (F ; 114 C, E(19 1cm) s °67 pour 263 millimicrons, de 2p3 g (0,11 mol.) d'alpha-isocyanatoglutarate   diméthylique   de 5 cm3 de pyridine et de 30 cm3 de benzène* On élimine le solvant sous pression réduite. On dissout l'uréthane-ester, obtenu sous la forme d'une huile visqueuse, dans une solution de   le58   g d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool à 95% et on porte à reflux pendant 45 minutes.

   On récolte le sel de potassium qui précipite de la solution refroidie et on rince à l'acétone, puis à l'éther éthylique pour obtenir 6,2 g 
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 (84%) d'une poudre blanche coulant librement (F 1 240 CB(ljÉ, 1cm) s 208 pour 265 millimicrons et en solution aqueuse). 



   On acidifie la solution aqueuse du sel de potassium par de l'acide 
 EMI3.7 
 chlorhydrique pour obtenir l'acide correspondant (F; 83dè, (1 lem) 289 pour 263 millimicrons. 
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 Analyse Calculé pour C3Á5106 s N = 2,5 Trouvé : N = 2,4 

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On prépare le sol de sodium en dissolvant l'acide correspondant dans une solution d'alcool éthylique contenant un petit excès d'hydroxyde de sodium. 



  Le produit obtenu fond à 318 C et il est soluble dans l'eau. 



   On prépare le sol d'ammonium en dissolvant l'acide correspondant dans l'alcool éthylique et en y ajoutant un excès d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. Une évaporation sous pression réduite laisse le sel d'ammonium soli- de fondant à   180 C   et dont E(1%, 1cm) :210 pour 268 millimicrons en solution a- queuse. Ce produit est facilement soluble dans l'eau. 



     EXEMPLE   IV. - Réaction de la vitamine E sur   l'alpha-isocyanatoglutara-   te diméthylique. 



   On fait réagir la vitamine E sur l'alpha-isocyanatoglutarate diméthy- lique pour obtenir le sel de sodium de l'acide alpha-tocophéryl-2-carboxamidoglu- tarique. 
 EMI4.1 
 



   On porte à reflux, pendant quarante-huit heures, une solution de 40,6 g (0,09 mol.) d'un alpha-tocophérol contenant 95,5% de tocophérols totaux et   9397   d'alpha-tocophérol, de 16,1 g (0,08 mol.) d'alpha-isocyanatoglutarate diméthyli- que et de 200 cm3 de xylène anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite on obtient l'ester résiduel sous la forme d'une huile orangée. On saponi- fie l'ester par chauffage, pendant quarante-cinq minutes, avec une solution de 7 g d'hydroxyde de sodium dans 200 cm3 d'alcool à 90%. On récolte le produit solide et on le lave à l'acétone pour obtenir 35,8 g (69,5%) d'une poudre de couleur cha- mois. 



   Pour une purification plus complète, on dissout le sel dans 150 cm3 d'eau, et on extrait la solution à l'éther. On sépare la phase aqueuse, on la chauffe en présence de charbon de bois en poudre et on la filtre. A cette solu- tion, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué, on récolte le produit acide à l'état solide et on le sèche. On dissout l'acide dans l'alcool, on chauffe la solution obtenue en présence de charbon de bois et on la filtre. A cette solutior on ajoute de l'hydroxyde de sodium en excès de 5% dissous dans l'alcool. On ob- tient   22,1g   (62%) de produit précipité, E(1%, 1cm)   s 24,2   pour 282 millimicrons et F : 292 C. 



   On se rend compte facilement de la solubilité de ce produit en dissol- vant 1g de ce sel dans 2 cm3 d'eau. Une solution de ce sel donne l'acide corres- pondant par acidification à l'acide chlorhydrique, E(1%, 1cm) : 35,6 pour 283 mil- limiorons et F : 107 C. 

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  Analyse Calculé pour C35H57O7N : C = 69,7; H = 9,4; N = 2,3 
Trouvé : C   = 7092;   H = 9,2; N = 2,3 
Les spectres dans l'infrarouge, obtenus aussi bien pour le   sel,¯que   pour l'acide en solution aqueuse présentent les caractéristiques de la molécule de la vitamine E. 



   EXEMPLE V.- Réaction de la vitamine E sur l'alpha-isocyanatosuccinate   diméthylique.   



   Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple   IV,   on fait réagir 48,8 g (0,11 mol.) d'alpha-tocophérol sur 18,7 g (0,10 mole) d'alpha-isocyanato- succinate diméthylique. On saponifie alors le produit obtenu par 8,3 g d'hydroxy- de de sodium, pour obtenir 41,3 g   (66%)   d'un produit soluble dans l'eau, fondant à 234 C. 



   On prépare l'acide correspondant à partir du sel obtenu, E(1%, 1cm) 32,7 pour 283 millimicrons. 



  Analyse :Calculé pour C34H55O7N :C = 69,3; H = 9,4; N = 2,4 
Trouvé : C = 69,4; H = 9,4; N = 2,4 
Les vitamines sont caractérisées, dans la plupart des cas, par les configurations des stéroides et de l'isoprène et sont particulièrement utiles, par exemple, dans les régimes diététiques et pour la nutrition. Les dérivés solubles dans l'eau sont administrés notamment par injection ou par voie buccale. Par sui- te de leur solubilité, ces dérivés constituent des préparations plus facilement absorbées par l'organisme humain que les substances voisines insolubles dans l'eau. 



  Ils sont caractérisées aussi par le fait que la coupure hydrolytique normale de la molécule donne un amino-acide sans effet nuisible sur l'organisme humain. 



   L'invention s'applique aux vitamines qui sont insolubles ou très peu solubles dans l'eau et qui comprennent la vitamine A, la vitamine B2 (riboflavine), la vitamine D2 (calciférol) la vitamine E, etc.. 



   D'autres vitamines que l'on peut solubiliser suivant l'invention sont celles qui contiennent un groupe OH ou COOH dans la molécule. 



   Les exemples suivants illustrent l'application de l'invention à la so- lubilisation des stéroïdes. 



     EXEMPLE   VI.- Réaction des stérols de soja sur   l'isocyanatoglutarate   diméthylique. 



   On porte à reflux, pendant cinq heures, une solution de 5 g (0,011 mol.) des stérols de soja (contenant 24,4% de   stigmastérol,   69,6% de sitostérol et de campéstérol et   6%   d'hydrocarbures à longue chaîne), de 2 g (0,01 mole) d'i- socyanatoglutarate diméthylique et de 25 cm3 de xylène. On élimine le solvant sous pression réduite. On recristallise l'ester obtenu pesant 7 g dans 200 cm3 de méthanol pour obtenir 5,2 g d'un produit fondant à   115-117 C/   Par saponifica- tion de l'ester dans l'éthanol à   95%   avec de l'hydroxyde de sodium, on obtient une poudre blanche coulant librement et qui est facilement soluble dans   l'eau.        



     -,Pour   se rendre compte de la solubilité de ce produit, on en dissout 
0,4 g dans 2,5 cm3 d'eau. Les stérols de soja utilisés au départ sont insolubles dans l'eau. 



   EXEMPLE   VII.-   Réaction du sitostérol sur l'isocyanatoglutarate dimé-   thylique.   



   On fait réagir un stérol du soja, le bêta-sitostérol, avec l'apha- isocyanatoglutarate diméthylique pour obtenir le sel disodique d'un uréthane solu- ble dans l'eau 

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 en opérant comme suit. 



   On traite comme à l'exemple   VI   une solution de 1,5 g (0,0036 mole)   de sitostérol (F:134 -136 C), de 0,66g (0,0033 mol.) d'isocyanatoglutarate diméthylique et de 25 cm3 de xylène et on la saponifie par 0,5 g d'hydroxyde de potas-   sium dans 100 cm3 d'alcool à   95%'   On obtient 1,8 g   (80%)   d'une poudre blanche coulant librement. 



   Pour purifier cette poudre, on dissout le sel de potassium dans l'eau et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique, ce qui donne un précipité de l'a- cide correspondant. On recueille ce dérivé, on le sèche et on le dissout dans l'alcool éthylique. A cette solution, on ajoute une solution alcoolique contenant de l'hydroxyde de potassium avec un excès de   5%.   Le sel précipité obtenu fond'à 286 C et il est facilement soluble dans l'eau, par exemple, 1,6 g de ce produit se dissout facilement dans 6 cm3 d'eau. Le bêta-sitostérol lui-même est insolu- ble dans l'eau. 



   Le dérivé acide, recristallisé deux fois dans l'éther éthylique fond. à   193 C.   



  Analyse Calculé pour C35H57O6N : C = 71,5; H - 9,8; N = 2,4 
Trouvé : C = 71,7; H = 9,4; N =   2,7   
EXEMPLE VIII. - Réaction du   oampéstérol sur   l'alpha-isocyanatoglutara- te diméthylique. 



   On traite comme à l'exemple VI une solution de 2 g (0,005 mol.) de campéstérol (F g 153 -156 C), de 0,91 g   (0,0045   mol.) d'alpha-isocyanatoglutara- te diméthylique et de 25 cm3 de xylène. On saponifie cette solution par 0,6 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 100 cm3 d'alcool à   95%.   On obtient 2,8 g d'un sel fondant à   281 C.   

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   On se rend facilement compte de la solubilité de ce produit en le dis- solvant à raison de 0,5 g dans 1,5   cmp   d'eau. Le campéstérol lui-même n'est pas soluble dans l'eau. 



   On préparelle dérivé acide et on le recristallise deux fois dans l'éther éthylique. Il fond alors à   197 -198 C.   



  Analyse: Calculé pour C34H55O6N : C - 71,2; H = 9,6; N = 2,4 
Trouvé : C = 71,3; H = 9,3; N = 2,8 
EXEMPLE IX. - Réaction de stigmastérol sur l'alpha-isocyanatoglutara- te diméthylique. 



     On   traite comme à l'exemple VI une solution de 15 g (0,036 mol. de stigmastérol (F: 167 -169 C), de 6,6 g   (0,33     mol.)     d'alpha-isocyanatoglutarate   diméthylique et de 100 cm3 de xylène et on saponifie cette solution par 5 g d'hy- droxyde de potassium dans 200 am3 d'éthanol à 95%. On obtient 23 g de produit. 



  Pour le purifier, on dissout le sel de potassium dans l'eau, on   l'acidifie,   et on extrait à l'éther le dérivé acide qui se sépare. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant. On dissout le dérivé acide obtenu dans l'alcool et on l'ajoute à une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium en excès de 5%. Le sel de potassium précipité que l'on recueille fond à 282 C. 



   Pour montrer la solubilité de ce produit, on en dissout facilement un gramme dans 3 cm3 d'eau. Le stigmastérol lui-même est insoluble dans l'eau. 



   On peut réprésenter le produit obtenu par la formule suivante 
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On recristallise deux fois le dérivée acide dans l'éther éthylique; il fond à 203 C. 



  Analyse : Calculé pour   C35H5506N :  : C - 71,8; H - 9,5; N = 2,4 
Trouvé : C - 71,9; H - 9,9;   N =   2,5 
EXEMPLE X. - Réaction du stigmastérol sur le 6-isocyanatohexanoate méthylique. 



   On traite comme à l'exemple VI une solution de 1,52 g   (090037   mole) de   sigmastérol,   de 0,63 g .(0,0037   molo)   de   6-isocyanatohexanoate   (Eb: 68 C   @   sous 1mm,   n26 :   1,4448) et de 100 cm3 de xylène, pour obtenir l'ester correspon- dant qui, recristallisé dans   l'alcool,   pèse 1,8 g   (89%)   et fond à 99 C. 



  Analyse : Calculé pour C37H61O4N : C =   76,1;  H - 10,5; N = 2,4 
Trouvé : C 76,4; H - 1098;N - 2,1 
On peut utiliser le sel de potassium pour préparer des solutions a- queuses diluées. Le stigmastérol lui-même est insoluble dans   l'eau.   

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   EXEMPLE XI. - Réaction de la testostérone sur l'alpha-isocyanatoglu- tarate diméthylique. 



   On porte à reflux, pendant vingt heures, un mélange de 5 g (0,017 mol) de testostérone (F:153 C, E(1%, 1 cm) : 567 pour 239 millimicrons, de 4 g   (0,02   mol. )   d'alpha-isooyanatoglutarate   diméthylique, de 20 cm3 de benzène et.de 5 cm3 de pyridine. On élimine le solvant de la solution sous pression réduite, ce qui laisse l'uréthane-ester sous la forme d'une huile. On saponifie cet ester par une solution de 2,8 g   d'hydroxyde   de potassium dans l'alcool éthylique à   95%   en portan l'ensemble à reflux pendant trente minutes. On recristallise le sel de potassium ainsi obtenu dans l'alcool éthylique, pour obtenir 8,7 g d'un solide jaune pâle qui est facilement soluble dans l'eau. 



   EXEMPLE XII. - Réaction du cholestérol sur   l'alpha-isocyanatoglutara-   te   diméthylique.   



   On fait réagir le cholestérol sur l'alpha-isocyanatoglutarate dimé- thylique pour obtenir le sel disodique d'un uréthane soluble dans   l'eau.   
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 en opérant comme suit. 



   On chaufe à reflux, à 120-130 C pendant trois heures, une solution de 39 g (0,1 mol. ) de   cholestérol   et de 21 g (0,1 mol. + un léger excès)   d'isooyana-   toglutarate diméthylique dans 100 cm3 de   ohlorobenzène.   On élimine le   ohloroben-   zène sous pression réduite et on dissout l'ester résiduel dans 700 cm3 d'alcool. 



  On fait cristalliser l'ester de cette solution par refroidissement. Le rendement est de 49 g (82%). 



   On dissout l'ester dans 1 litre   d'éthanol   et on le traite par 7 g   (5%   d'excès) d'hydroxyde de sodium dissous dans 20 cm3 d'eau. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant une heure, on le refroidit, on recueille le produit et on le sèche. Le rendement est de 47 g. Le produit présente une meilleure solu- bilité dans l'eau que le cholestérol lui-même, Le sel de potassium présente lui- même une plus grande solubilité. 

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   EXEMPLE XIII. - Réaction de   l'acide     cholique   sur   l'alpha-isocyanato-   acétate éthylique. 



   On   chauffe,   .pendant deux heures à l'ébullition, une solution de 41 g (0,1 mol.) d'acide   cholique   et de 53 g   (0,41   mole) d'isocyanatoacétate éthylique dans 100 cm3 de   chlorobenzène.   On élimine alors le solvant sous pression réduite et on dissout le sirop obtenu dans 300 cm3 environ d'alcool. A cette solution, on ajoute 16 g d'hydroxyde de sodium (0,4 mol.) dissous dans 20 cm3 d'eau et on dilue par 200 cm3 d'alcool. Le sel de sodium se sépare à l'état de caramel.

   On- chauffe le mélange au bain de vapeur pendant une demi-heure, puis on le refroidit; On décante l'alcool aqueux de la masse   pâteuse,   on ajoute de l'acétone et on broie d'abord le solide   au.mortier,   puis on l'agite vigoureusement au mélangeur de light-   nin.   On élimine l'acétone par filtration ou par décantation, on y ajoute de l'a- cétone neuve et on continue   l'agitation.   On recueille finalement sur un filtre un produit granuleux qui pèse 85 à 90 g et on le sèche dans une étuve à vide. Le pro- duit a d'excellentes   propriétés"tensio-actives.   



   On précipite l'acide libre d'une solution du sel de sodium. Les ré- sultats analytiques indiquent que cette substance répond à la formule suivante 
 EMI9.1 
 Analyse : 'Calculé pour C32H49O12N3 : C - 57,5; H = 7,3; N = 6,3; 0 = 28,8 
Trouvé : C   =   57,7; H - 7,0;   N = 6,0;   0 = 29,3 
Toutefois, cette structure n'est pas établie de manière certaine. 



   Les stérols comprennent de nombreux composés qui se sont montrés essentiels pour le bon fonctionnement de 1*'organisme humain. Par exemple, les hormones sexuelles sont des   stérodes   et on connaît leur importance pour la san- té et le bien-être de   l'être   humain. Dans certains cas, on a constaté qu'il é- tait nécessaire d'administrer ces produits artificiellement etg par   suite,   la pos- sibilité de les rendre solubles dans l'eau en facilite l'emploi. L'élaboration insuffisante de ces hormones ou d'autres stérodies ou stérols par l'organisme hu- main nécessite qu'on les administre aux organismes déficients et, par suite, il est nécessaire de pouvoir le faire sans danger avec des dérivés de ces composés qui aient les mêmes propriétés physiologiques. 



   L'invention permet donc de rendre les   stérodes   solubles dans l'eau et d'obtenir ainsi des produits qui soient acceptés par l'organisme humaine la coupure cydrolytique de ces produits donnant des aminoacides bénéfiques et non toxiques pour l'organisme humain. De ce fait,l'invention est d'une grande utili- té et élargit les possibilités d'application et de développement de ces composés à molécule complexe. 



   D'autres stéroïdes que l'on peut solubiliser par le procédé suivant l'invention sont les hormones sexuelles,telles que l'estradiol, l'estrone, l'es- triol, l'équilénine, le   diéthylstilbéstérol,   le testostérone, l'androstérone, le   prégnanediol   et des composés analogues, ainsi que les stéroides tels que la cortisone, la désoxycorticostérone, la 11-déhydrocorticostérone, la   17-hydroxydé-   

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 EMI10.1 
 soxycorticostéronep la 17hydroxycorticostérone9 la 17-hydroxy 11-déhdrocorticos térone et leurs dérivés. 



   Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation dé- crits, qui n'ont   été¯choisis   qu'à titre d'exemples.

Claims

RESUME.

L'invention a notamment pour objets a) un procédé pour la solubilisation de composés à molécule complexe contenant au moins un groupe OH ou un groupe COOH, procédé remarquable notamment par les caractéristiques suivantes considérées séparément ou en combinaisons 1.- on fait réagir un tel composé sur un isocyanatoester de formule EMI10.2 où R" représente un groupe alkyle d'un à quatre atomes de carbone, n zéro ou un nombre compris entre 1 et 6 et R' un atome d'hydrogène, un groupe alkyle d'un à trois atomes de carbone ou un groupe COOR", et on hydrolyse sélectivement la fonc- tion ester par un alcali;

2. - suivant un mode de réalisation de 1.-, applicable à la solubilisa- tion des vitamines contenant un groupe OH ou un groupe COOH, on prépare un urétha- ne d'une telle vitamine par réaction de celle-ci sur un isocyanatoester de formu- le (I), et on hydrolyse sélectivement le composé obtenu; 3. - suivant divers modes de réalisation particuliers de 2.-, la vita- mine est la vitamine A, la vitamine B2 (riboflavine), la vitamine D2 (calciférol) ou la vitamine E; 4.- suivant un autre mode de réalisation de 1.-, applicable à la solu- bilisation d'un stéroïde contenant au moins un radical OH ou un groupe COOH, on fait réagir un tel stéroïde sur un isocyanatoester de formule (I) et on hydrolyse sélectivement la fonction ester par un alcali;

5.- Suivant divers modes de réalisation particuliers de 4 ), le sté- EMI10.3 roide est un stérol tel que le stigmastérol,lBsitstérol, le campéstérol et le cholestérol ou la testostérone ; b) à titre de produits industriels nouveaux 1.- des dérivés de composés à molécule complexe, tels que les vitami- nes et les stérodes, ces dérivés étant remarquables notamment par les caractéris- tiques suivantes considérées séparément ou en combinaisons a) ce sont des dérivés solubles dans l'eau conforme à ceux qu'on peut obtenir par le proéédé indiqué sous a);

b) ce sont des composés de formule suivante EMI10.4 où R' représente un groupe alkyle d'un à quatre atomes de carbone, un atome d'hy- drogène ou COOR", R est un radical d'une vitamine à groupe OR, R" un atome de so- EMI10.5 dium, de potassium, de lithium, d'ammonium, R'''NR3' R't12NR2 ou R"'3NH dans lesquels R"' représenté un groupe alkyle9 et n est égal à zéro ou à un nombre entier com- pris entre 1 et 6;

<Desc/Clms Page number 11> c) suivant divers modes de réalisation particuliers de b)10b), c'est un dérivé solubilisé de la vitamine A de formule suivante EMI11.1 - un dérivé solubilisé de la vitamine D2 de formule suivante EMI11.2 - un dérivé solubilisé de la vitamine E de formule suivante EMI11.3 - un dérivé solubilisé de la vitamine B2 de formule suivante EMI11.4 <Desc/Clms Page number 12> - un dérivé solubilisé de la vitamine E de formule suivante EMI12.1 d) c'est un dérivé solubilisé d'un stérolde, obtenu comme indiqué sous a) 4 et a)5 ;

2. - les nouveaux produits intermédiaires dans la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), ces produits étant remarquables notamment par les carac- téristiques suivantes considérées séparément ou en combinaisons a) on les obtient par réaction d'un isocyanatoester de formule (I) sur un composé à molécule complexe, tel qu'une vitamine ou un stéroïde, et contenant au moins un groupe OH ou un groupe COOH; EMI12.2 b) c'est par exemple l'acide 2-C3t7-diméthyl-9-(2966-triméthyl-1- cyclohegéne-fi-yl)-2968-nonatétraenylcarboamïdo, -glutarique.