BE568227A - - Google Patents

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BE568227A
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Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à un procédé pour la solubilisation de composés à molécule complexe, tels que les vitamines et les stéroïdes, aux pro- duits obtenus et à certains composés intermédiaires pour leur préparation. 



   Les vitamines prennent une importance de plus en plus grande et,leur utilité dans le métabolisme humain est bien connue. Cependant, on a cherché de- puis longtemps un moyen pour solubiliser dans l'eau ces produits afin qu'ils soient plus facilement absorbés par l'organisme humain. 



   D'autre part, on a essayé aussi de solubiliser les stéroïdes, c'est- à-dire des composés tels que les stérols, les acides biliaires, les hormones sexuelles, etc.. Des acides biliaires typiques, isolés par saponification et trai- tement de la bile de divers animaux sont des substances en C24 ayant un groupe carboxyle et un, deux ou trois groupes alcool secondaire. Les stérols en général constituent un groupe d'alcools alicycliques complexes. Ce sont des solides in- colores, cristallins et solubles dans les solvants organiques et ils se rencon- trent usuellement dans la partie insaponifiable des graisses. La solubilité de ces composés dans les solvants organiques a limité leur emploi et, par suite, on a cherché comme pour les vitamines à les rendre solubles dans l'eau. 



   On a proposé divers procédés pour solubiliser ces composés à molécule complexe, mais, dans la plupart des cas, ces procédés ne conviennent pas. En ef- fet, il faut que ces produits, après leur solubilisation dans l'eau, ne soient pas toxiques et que les groupes solubilisants introduits soient acceptés par le corps humain. Les procédés antérieurs ne permettent pas d'obtenir ce résultat. 



   Le problème de la solubilisation des composés à molécule complexe, tels que les vitamines et les stéroïdes, se trouve donc compliqué par la nécessité d'ob- tenir des produits qui soient acceptés par l'organisme humain. 



   L'invention a donc pour objet - un procédé pour la préparation de composés à molécule complexe, tels que les vvitamines et les stéroides, qui soient solubles dans l'eau et sans dan- ger pour l'organisme humain et qui donnent par coupure hydrolytique un amino-aci- de sans effet nuisible sur l'organisme; - les produits obtenus par ledit procédé, - des composés intermédiaires pour la préparation de ces produits. 



   Le procédé suivant l'invention consiste à faire réagir de tels compo- sés à molécule complexe insolubles dans l'eau sur un isocyanatoester et à hydro- lyser le produit intermédiaire obtenu par une substance basique appropriée. 



   On utilise, de préférence, un isocyanatoester dérivé de l'acide gluta- mique ou de l'acide   aspartique,   mais on peut utiliser aussi des isocyanatoesters d'acides aminés plus simples tels que le glycocolle, l'alpha-alanine, la leucine, etc. et obtenir ainsi fréquemment une solubilité satisfaisante. 



   On peut utiliser aussi des isocyanatoesters de formule : OCN-(CH2)n-COOR" ou CH3(CH2)mCH(NCO)-(CH2)nCOOR" où n et m peuvent être chacun un nombre compris entre un et six. Les isocyanato- esters dérives de l'acide   para-aminophénylacétique   ou   para-aminophénylsuccinique   font aussi partie de l'invention. 



   On peut effectuer l'hydrolyse à l'aide d'hydroxyde ou de carbonate de sodium, de potassium ou de lithium, ou à l'aide d'autres substances basiques telle. que les alkylamines primaires, secondaires ou tertiaires, les hydroxyalkylamines, etc., 
L'équation générale   suivanteiillustre   le procédé suivant l'invention. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 ROH + OCNCHR'COOR"##-ROCONHCER'COOR" ###ROCONHCHRICOONA RCOOH + OCNCnR'COOR"#RCONHCHR'COOR" ###RCONIIC1IR' COONa 
Le groupe R représente un radical d'un composé à molécule complexe c'est-à-dire cette molécule moins le groupe OH ou le groupe COOH.

   Le groupe R' peut être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle tel que CH3, C2H5 et   (CH3)2CH9   
 EMI2.2 
 (CH2)nCH3 dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 5e OH2COOR-Y   CH2CH2COOR"   ou un groupe aryle tel que C6H5, et le groupe R" peut être un groupe CH3, C2H5 ou un autre groupe alkyle inférieur. 



   Les exemples suivants9 non limitatifs, illustrent l'invention. 



   EXEMPLE I. - Réaction de la vitamine A sur   l'alpha-isocyanatoglutarate   
 EMI2.3 
 diméthylique. 



  On fait réagir la vitamine A sur l'alpha isocyanatoglutarate diméthy- lique pour obtenir le sel de sodium de l'acide 2 3g7 dimêthyl-(266tr.mêthyl 1-cyclohexène-1=Yl)-2,4,698-nonatétraénYlcarboximido -glutarique, en opérant comme   suito   
 EMI2.4 
 On prépare une solution de 3,33 g (0,012 molo) d'alcool de vitamine A 
 EMI2.5 
 cristallisé (Pg63-64OC9 I!(1%, 1cm) s 1820 pour 325 millimicrons) de 2,09 g (0,01 mol.) d'alpha-isocyanatoglutarate diméthylique (Ebg 830 sous 0,5 mmg n25 1,4446), de 1,8 cm3 de pyridine anhydre et de 23 cm3 de benzène anhydre dans un ballon en verre teinté de 50 cm3. On porte à reflux la solution pendant une heur( trente-cinq minutes en la protégeant de l'humidité atmosphérique par un tube à chlorure de calcium.

   Après élimination du solvant sous   vide;,   on obtient l'urétha. ne-ester correspondant sous la forme d'une huile visqueuse dont E(1%, 1cm) s 990 pour 325 millimicrons et qui présente un spectre dans l'infrarouge caractéristi- que des caroténoldes. A une solution de cet ester dans de l'alcool éthylique à 
 EMI2.6 
 959 on ajoute 0,9 g d'hydroxyde de sodium en paillettes dissous dans 20 cm3 d'als cool et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30   minutes.   On re- cueille 'le sel de sodium obtenu et on le lave à l'alcool éthylique, puis à l'éthe : éthylique pour obtenir 4,17 g (83% de la théorie) d'une poudre brun-jaune   coulan'   
 EMI2.7 
 librement (E(1%, 1cm) 9 825 pour 325 millimicrons, FI 360 C) et qui présente un spectre dans l'infrarouge caractéristique des caroténoides. 



   On se rend compte de la solubilité de ce produit en dissolvant 2,0 g du sel de sodium dans 590 om3 d'eau, ce qui donne une solution limpide et homo- gène de couleur jaune. 



   Une solution de ce sel donne l'acide correspondant par addition d'aci 
 EMI2.8 
 de chlorhydrique dilué, 3(ljÉ, lem) s 765 pour 325 millimicrons et F g 800C. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 Analyse : Calculé pour c6E3706ù C = 67,9#; H = 8,1%; N = 310% Trouvé : C = 6797; H = 8,3%; N = 2,9% 
Toutes les analyses dans l'ultraviolet sont faites en utilisant des solutions dans l'alcool éthylique. 



   EXEMPLE II. - Réaction de la vitamine A sur l'alpha-isocyanatosuccina- 
 EMI3.2 
 'te'diméthylique. 



  En opérant comme à l'exemple 1, excepté qu'on utilise de l'alphé-isocyanatosuccinate diméthylique (Eb : 65 C sous 0,5 mm et n25 s 194459 on obtient un produit soluble dans l'eau, (1%, 1cm) s 815 pour 325 illimicrons et F :   310 C.   



     EXEMPLE   III. - Réaction de la vitamine D2 (calciférol) sur l'alpha- 
 EMI3.3 
 isocyanatoglutarate diméthylique. 



   On fait réagir la vitamine D2 (calciférol) sur l'alpha-isocyanatoglutarate et son saponifie le produit obtenu, 
 EMI3.4 
 On porte à reflux, pendant deux heures, une solution de 5,0 g   (09013   
 EMI3.5 
 mol.) de vitamine D2 (F ; 114 C, E(19 1cm) s °67 pour 263 millimicrons, de 2p3 g (0,11 mol.) d'alpha-isocyanatoglutarate   diméthylique   de 5 cm3 de pyridine et de 30 cm3 de benzène* On élimine le solvant sous pression réduite. On dissout l'uréthane-ester, obtenu sous la forme d'une huile visqueuse, dans une solution de   le58   g d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool à 95% et on porte à reflux pendant 45 minutes.

   On récolte le sel de potassium qui précipite de la solution refroidie et on rince à l'acétone, puis à l'éther éthylique pour obtenir 6,2 g 
 EMI3.6 
 (84%) d'une poudre blanche coulant librement (F 1 240 CB(ljÉ, 1cm) s 208 pour 265 millimicrons et en solution aqueuse). 



   On acidifie la solution aqueuse du sel de potassium par de l'acide 
 EMI3.7 
 chlorhydrique pour obtenir l'acide correspondant (F; 83dè, (1 lem) 289 pour 263 millimicrons. 
 EMI3.8 
 Analyse Calculé pour C3Á5106 s N = 2,5 Trouvé : N = 2,4 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
On prépare le sol de sodium en dissolvant l'acide correspondant dans une solution d'alcool éthylique contenant un petit excès d'hydroxyde de sodium. 



  Le produit obtenu fond à 318 C et il est soluble dans l'eau. 



   On prépare le sol d'ammonium en dissolvant l'acide correspondant dans l'alcool éthylique et en y ajoutant un excès d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. Une évaporation sous pression réduite laisse le sel d'ammonium soli- de fondant à   180 C   et dont E(1%, 1cm) :210 pour 268 millimicrons en solution a- queuse. Ce produit est facilement soluble dans l'eau. 



     EXEMPLE   IV. - Réaction de la vitamine E sur   l'alpha-isocyanatoglutara-   te diméthylique. 



   On fait réagir la vitamine E sur l'alpha-isocyanatoglutarate diméthy- lique pour obtenir le sel de sodium de l'acide alpha-tocophéryl-2-carboxamidoglu- tarique. 
 EMI4.1 
 



   On porte à reflux, pendant quarante-huit heures, une solution de 40,6 g (0,09 mol.) d'un alpha-tocophérol contenant 95,5% de tocophérols totaux et   9397   d'alpha-tocophérol, de 16,1 g (0,08 mol.) d'alpha-isocyanatoglutarate diméthyli- que et de 200 cm3 de xylène anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite on obtient l'ester résiduel sous la forme d'une huile orangée. On saponi- fie l'ester par chauffage, pendant quarante-cinq minutes, avec une solution de 7 g d'hydroxyde de sodium dans 200 cm3 d'alcool à 90%. On récolte le produit solide et on le lave à l'acétone pour obtenir 35,8 g (69,5%) d'une poudre de couleur cha- mois. 



   Pour une purification plus complète, on dissout le sel dans 150 cm3 d'eau, et on extrait la solution à l'éther. On sépare la phase aqueuse, on la chauffe en présence de charbon de bois en poudre et on la filtre. A cette solu- tion, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué, on récolte le produit acide à l'état solide et on le sèche. On dissout l'acide dans l'alcool, on chauffe la solution obtenue en présence de charbon de bois et on la filtre. A cette solutior on ajoute de l'hydroxyde de sodium en excès de 5% dissous dans l'alcool. On ob- tient   22,1g   (62%) de produit précipité, E(1%, 1cm)   s 24,2   pour 282 millimicrons et F : 292 C. 



   On se rend compte facilement de la solubilité de ce produit en dissol- vant 1g de ce sel dans 2 cm3 d'eau. Une solution de ce sel donne l'acide corres- pondant par acidification à l'acide chlorhydrique, E(1%, 1cm) : 35,6 pour 283 mil- limiorons et F : 107 C. 

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  Analyse Calculé pour C35H57O7N : C = 69,7; H = 9,4; N = 2,3 
Trouvé : C   = 7092;   H = 9,2; N = 2,3 
Les spectres dans l'infrarouge, obtenus aussi bien pour le   sel,¯que   pour l'acide en solution aqueuse présentent les caractéristiques de la molécule de la vitamine E. 



   EXEMPLE V.- Réaction de la vitamine E sur l'alpha-isocyanatosuccinate   diméthylique.   



   Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple   IV,   on fait réagir 48,8 g (0,11 mol.) d'alpha-tocophérol sur 18,7 g (0,10 mole) d'alpha-isocyanato- succinate diméthylique. On saponifie alors le produit obtenu par 8,3 g d'hydroxy- de de sodium, pour obtenir 41,3 g   (66%)   d'un produit soluble dans l'eau, fondant à 234 C. 



   On prépare l'acide correspondant à partir du sel obtenu, E(1%, 1cm) 32,7 pour 283 millimicrons. 



  Analyse :Calculé pour C34H55O7N :C = 69,3; H = 9,4; N = 2,4 
Trouvé : C = 69,4; H = 9,4; N = 2,4 
Les vitamines sont caractérisées, dans la plupart des cas, par les configurations des stéroides et de l'isoprène et sont particulièrement utiles, par exemple, dans les régimes diététiques et pour la nutrition. Les dérivés solubles dans l'eau sont administrés notamment par injection ou par voie buccale. Par sui- te de leur solubilité, ces dérivés constituent des préparations plus facilement absorbées par l'organisme humain que les substances voisines insolubles dans l'eau. 



  Ils sont caractérisées aussi par le fait que la coupure hydrolytique normale de la molécule donne un amino-acide sans effet nuisible sur l'organisme humain. 



   L'invention s'applique aux vitamines qui sont insolubles ou très peu solubles dans l'eau et qui comprennent la vitamine A, la vitamine B2 (riboflavine), la vitamine D2 (calciférol) la vitamine E, etc.. 



   D'autres vitamines que l'on peut solubiliser suivant l'invention sont celles qui contiennent un groupe OH ou COOH dans la molécule. 



   Les exemples suivants illustrent l'application de l'invention à la so- lubilisation des stéroïdes. 



     EXEMPLE   VI.- Réaction des stérols de soja sur   l'isocyanatoglutarate   diméthylique. 



   On porte à reflux, pendant cinq heures, une solution de 5 g (0,011 mol.) des stérols de soja (contenant 24,4% de   stigmastérol,   69,6% de sitostérol et de campéstérol et   6%   d'hydrocarbures à longue chaîne), de 2 g (0,01 mole) d'i- socyanatoglutarate diméthylique et de 25 cm3 de xylène. On élimine le solvant sous pression réduite. On recristallise l'ester obtenu pesant 7 g dans 200 cm3 de méthanol pour obtenir 5,2 g d'un produit fondant à   115-117 C/   Par saponifica- tion de l'ester dans l'éthanol à   95%   avec de l'hydroxyde de sodium, on obtient une poudre blanche coulant librement et qui est facilement soluble dans   l'eau.        



     -,Pour   se rendre compte de la solubilité de ce produit, on en dissout 
0,4 g dans 2,5 cm3 d'eau. Les stérols de soja utilisés au départ sont insolubles dans l'eau. 



   EXEMPLE   VII.-   Réaction du sitostérol sur l'isocyanatoglutarate dimé-   thylique.   



   On fait réagir un stérol du soja, le bêta-sitostérol, avec l'apha- isocyanatoglutarate diméthylique pour obtenir le sel disodique d'un uréthane solu- ble dans l'eau 

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 EMI6.1 
 en opérant comme suit. 



   On traite comme à l'exemple   VI   une solution de 1,5 g (0,0036 mole)   de sitostérol (F:134 -136 C), de 0,66g (0,0033 mol.) d'isocyanatoglutarate diméthylique et de 25 cm3 de xylène et on la saponifie par 0,5 g d'hydroxyde de potas-   sium dans 100 cm3 d'alcool à   95%'   On obtient 1,8 g   (80%)   d'une poudre blanche coulant librement. 



   Pour purifier cette poudre, on dissout le sel de potassium dans l'eau et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique, ce qui donne un précipité de l'a- cide correspondant. On recueille ce dérivé, on le sèche et on le dissout dans l'alcool éthylique. A cette solution, on ajoute une solution alcoolique contenant de l'hydroxyde de potassium avec un excès de   5%.   Le sel précipité obtenu fond'à 286 C et il est facilement soluble dans l'eau, par exemple, 1,6 g de ce produit se dissout facilement dans 6 cm3 d'eau. Le bêta-sitostérol lui-même est insolu- ble dans l'eau. 



   Le dérivé acide, recristallisé deux fois dans l'éther éthylique fond. à   193 C.   



  Analyse Calculé pour C35H57O6N : C = 71,5; H - 9,8; N = 2,4 
Trouvé : C = 71,7; H = 9,4; N =   2,7   
EXEMPLE VIII. - Réaction du   oampéstérol sur   l'alpha-isocyanatoglutara- te diméthylique. 



   On traite comme à l'exemple VI une solution de 2 g (0,005 mol.) de campéstérol (F g 153 -156 C), de 0,91 g   (0,0045   mol.) d'alpha-isocyanatoglutara- te diméthylique et de 25 cm3 de xylène. On saponifie cette solution par 0,6 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 100 cm3 d'alcool à   95%.   On obtient 2,8 g d'un sel fondant à   281 C.   

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   On se rend facilement compte de la solubilité de ce produit en le dis- solvant à raison de 0,5 g dans 1,5   cmp   d'eau. Le campéstérol lui-même n'est pas soluble dans l'eau. 



   On préparelle dérivé acide et on le recristallise deux fois dans l'éther éthylique. Il fond alors à   197 -198 C.   



  Analyse: Calculé pour C34H55O6N : C - 71,2; H = 9,6; N = 2,4 
Trouvé : C = 71,3; H = 9,3; N = 2,8 
EXEMPLE IX. - Réaction de stigmastérol sur l'alpha-isocyanatoglutara- te diméthylique. 



     On   traite comme à l'exemple VI une solution de 15 g (0,036 mol. de stigmastérol (F: 167 -169 C), de 6,6 g   (0,33     mol.)     d'alpha-isocyanatoglutarate   diméthylique et de 100 cm3 de xylène et on saponifie cette solution par 5 g d'hy- droxyde de potassium dans 200 am3 d'éthanol à 95%. On obtient 23 g de produit. 



  Pour le purifier, on dissout le sel de potassium dans l'eau, on   l'acidifie,   et on extrait à l'éther le dérivé acide qui se sépare. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant. On dissout le dérivé acide obtenu dans l'alcool et on l'ajoute à une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium en excès de 5%. Le sel de potassium précipité que l'on recueille fond à 282 C. 



   Pour montrer la solubilité de ce produit, on en dissout facilement un gramme dans 3 cm3 d'eau. Le stigmastérol lui-même est insoluble dans l'eau. 



   On peut réprésenter le produit obtenu par la formule suivante 
 EMI7.1 
 
On recristallise deux fois le dérivée acide dans l'éther éthylique; il fond à 203 C. 



  Analyse : Calculé pour   C35H5506N :  : C - 71,8; H - 9,5; N = 2,4 
Trouvé : C - 71,9; H - 9,9;   N =   2,5 
EXEMPLE X. - Réaction du stigmastérol sur le 6-isocyanatohexanoate méthylique. 



   On traite comme à l'exemple VI une solution de 1,52 g   (090037   mole) de   sigmastérol,   de 0,63 g .(0,0037   molo)   de   6-isocyanatohexanoate   (Eb: 68 C   @   sous 1mm,   n26 :   1,4448) et de 100 cm3 de xylène, pour obtenir l'ester correspon- dant qui, recristallisé dans   l'alcool,   pèse 1,8 g   (89%)   et fond à 99 C. 



  Analyse : Calculé pour C37H61O4N : C =   76,1;  H - 10,5; N = 2,4 
Trouvé : C 76,4; H - 1098;N - 2,1 
On peut utiliser le sel de potassium pour préparer des solutions a- queuses diluées. Le stigmastérol lui-même est insoluble dans   l'eau.   

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   EXEMPLE XI. - Réaction de la testostérone sur l'alpha-isocyanatoglu- tarate diméthylique. 



   On porte à reflux, pendant vingt heures, un mélange de 5 g (0,017 mol) de testostérone (F:153 C, E(1%, 1 cm) : 567 pour 239 millimicrons, de 4 g   (0,02   mol. )   d'alpha-isooyanatoglutarate   diméthylique, de 20 cm3 de benzène et.de 5 cm3 de pyridine. On élimine le solvant de la solution sous pression réduite, ce qui laisse l'uréthane-ester sous la forme d'une huile. On saponifie cet ester par une solution de 2,8 g   d'hydroxyde   de potassium dans l'alcool éthylique à   95%   en portan l'ensemble à reflux pendant trente minutes. On recristallise le sel de potassium ainsi obtenu dans l'alcool éthylique, pour obtenir 8,7 g d'un solide jaune pâle qui est facilement soluble dans l'eau. 



   EXEMPLE XII. - Réaction du cholestérol sur   l'alpha-isocyanatoglutara-   te   diméthylique.   



   On fait réagir le cholestérol sur l'alpha-isocyanatoglutarate dimé- thylique pour obtenir le sel disodique d'un uréthane soluble dans   l'eau.   
 EMI8.1 
 en opérant comme suit. 



   On chaufe à reflux, à 120-130 C pendant trois heures, une solution de 39 g (0,1 mol. ) de   cholestérol   et de 21 g (0,1 mol. + un léger excès)   d'isooyana-   toglutarate diméthylique dans 100 cm3 de   ohlorobenzène.   On élimine le   ohloroben-   zène sous pression réduite et on dissout l'ester résiduel dans 700 cm3 d'alcool. 



  On fait cristalliser l'ester de cette solution par refroidissement. Le rendement est de 49 g (82%). 



   On dissout l'ester dans 1 litre   d'éthanol   et on le traite par 7 g   (5%   d'excès) d'hydroxyde de sodium dissous dans 20 cm3 d'eau. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant une heure, on le refroidit, on recueille le produit et on le sèche. Le rendement est de 47 g. Le produit présente une meilleure solu- bilité dans l'eau que le cholestérol lui-même, Le sel de potassium présente lui- même une plus grande solubilité. 

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   EXEMPLE XIII. - Réaction de   l'acide     cholique   sur   l'alpha-isocyanato-   acétate éthylique. 



   On   chauffe,   .pendant deux heures à l'ébullition, une solution de 41 g (0,1 mol.) d'acide   cholique   et de 53 g   (0,41   mole) d'isocyanatoacétate éthylique dans 100 cm3 de   chlorobenzène.   On élimine alors le solvant sous pression réduite et on dissout le sirop obtenu dans 300 cm3 environ d'alcool. A cette solution, on ajoute 16 g d'hydroxyde de sodium (0,4 mol.) dissous dans 20 cm3 d'eau et on dilue par 200 cm3 d'alcool. Le sel de sodium se sépare à l'état de caramel.

   On- chauffe le mélange au bain de vapeur pendant une demi-heure, puis on le refroidit; On décante l'alcool aqueux de la masse   pâteuse,   on ajoute de l'acétone et on broie d'abord le solide   au.mortier,   puis on l'agite vigoureusement au mélangeur de light-   nin.   On élimine l'acétone par filtration ou par décantation, on y ajoute de l'a- cétone neuve et on continue   l'agitation.   On recueille finalement sur un filtre un produit granuleux qui pèse 85 à 90 g et on le sèche dans une étuve à vide. Le pro- duit a d'excellentes   propriétés"tensio-actives.   



   On précipite l'acide libre d'une solution du sel de sodium. Les ré- sultats analytiques indiquent que cette substance répond à la formule suivante 
 EMI9.1 
 Analyse : 'Calculé pour C32H49O12N3 : C - 57,5; H = 7,3; N = 6,3; 0 = 28,8 
Trouvé : C   =   57,7; H - 7,0;   N = 6,0;   0 = 29,3 
Toutefois, cette structure n'est pas établie de manière certaine. 



   Les stérols comprennent de nombreux composés qui se sont montrés essentiels pour le bon fonctionnement de 1*'organisme humain. Par exemple, les hormones sexuelles sont des   stérodes   et on connaît leur importance pour la san- té et le bien-être de   l'être   humain. Dans certains cas, on a constaté qu'il é- tait nécessaire d'administrer ces produits artificiellement etg par   suite,   la pos- sibilité de les rendre solubles dans l'eau en facilite l'emploi. L'élaboration insuffisante de ces hormones ou d'autres stérodies ou stérols par l'organisme hu- main nécessite qu'on les administre aux organismes déficients et, par suite, il est nécessaire de pouvoir le faire sans danger avec des dérivés de ces composés qui aient les mêmes propriétés physiologiques. 



   L'invention permet donc de rendre les   stérodes   solubles dans l'eau et d'obtenir ainsi des produits qui soient acceptés par l'organisme humaine la coupure cydrolytique de ces produits donnant des aminoacides bénéfiques et non toxiques pour l'organisme humain. De ce fait,l'invention est d'une grande utili- té et élargit les possibilités d'application et de développement de ces composés à molécule complexe. 



   D'autres stéroïdes que l'on peut solubiliser par le procédé suivant l'invention sont les hormones sexuelles,telles que l'estradiol, l'estrone, l'es- triol, l'équilénine, le   diéthylstilbéstérol,   le testostérone, l'androstérone, le   prégnanediol   et des composés analogues, ainsi que les stéroides tels que la cortisone, la désoxycorticostérone, la 11-déhydrocorticostérone, la   17-hydroxydé-   

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 EMI10.1 
 soxycorticostéronep la 17hydroxycorticostérone9 la 17-hydroxy 11-déhdrocorticos térone et leurs dérivés. 



   Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation dé- crits, qui n'ont   été¯choisis   qu'à titre d'exemples.



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   The present invention relates to a process for the solubilization of compounds with a complex molecule, such as vitamins and steroids, to the products obtained and to certain intermediate compounds for their preparation.



   Vitamins are becoming increasingly important and their usefulness in human metabolism is well known. However, a way has long been sought to dissolve these products in water so that they are more easily absorbed by the human organism.



   On the other hand, attempts have also been made to dissolve steroids, that is to say compounds such as sterols, bile acids, sex hormones, etc. Typical bile acids, isolated by saponification and treatment. The bile of various animals are C24 substances having one carboxyl group and one, two or three secondary alcohol groups. Sterols in general are a group of complex alicyclic alcohols. They are colorless, crystalline solids soluble in organic solvents and are usually found in the unsaponifiable part of fats. The solubility of these compounds in organic solvents has limited their use and, consequently, attempts have been made, as with vitamins, to make them soluble in water.



   Various methods have been proposed for solubilizing these complex molecule compounds, but in most cases these methods are not suitable. In fact, these products, after their solubilization in water, must not be toxic and that the solubilizing groups introduced must be accepted by the human body. The prior methods do not make it possible to obtain this result.



   The problem of solubilizing compounds with a complex molecule, such as vitamins and steroids, is therefore complicated by the need to obtain products which are accepted by the human organism.



   The subject of the invention is therefore - a process for the preparation of compounds with a complex molecule, such as vitamin vitamins and steroids, which are soluble in water and without danger to the human organism and which produce by hydrolytic cleavage an amino acid without harmful effect on the organism; - the products obtained by said process, - intermediate compounds for the preparation of these products.



   The process according to the invention consists in reacting such water-insoluble complex molecule compounds with an isocyanatoester and in hydrolyzing the intermediate product obtained with a suitable basic substance.



   Preferably, an isocyanatoester derived from glutamic acid or aspartic acid is used, but it is also possible to use isocyanatoesters of simpler amino acids such as glycine, alpha-alanine, leucine, etc. etc. and thus frequently obtain satisfactory solubility.



   It is also possible to use isocyanatoesters of formula: OCN- (CH2) n-COOR "or CH3 (CH2) mCH (NCO) - (CH2) nCOOR" where n and m can each be a number between one and six. Isocyanato-esters derived from para-aminophenylacetic or para-aminophenylsuccinic acid also form part of the invention.



   The hydrolysis can be carried out using sodium, potassium or lithium hydroxide or carbonate, or using other basic substances such. than primary, secondary or tertiary alkylamines, hydroxyalkylamines, etc.,
The following general equation illustrates the process according to the invention.

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 EMI2.1
 ROH + OCNCHR'COOR "## - ROCONHCER'COOR" ### ROCONHCHRICOONA RCOOH + OCNCnR'COOR "# RCONHCHR'COOR" ### RCONIIC1IR 'COONa
The R group represents a radical of a compound with a complex molecule, that is to say this molecule minus the OH group or the COOH group.

   The R 'group can be a hydrogen atom, an alkyl group such as CH3, C2H5 and (CH3) 2CH9
 EMI2.2
 (CH2) nCH3 wherein n is an integer between 1 and 5th OH2COOR-Y CH2CH2COOR "or an aryl group such as C6H5, and the group R" may be a CH3 group, C2H5 or other lower alkyl group.



   The following non-limiting examples illustrate the invention.



   EXAMPLE I. Reaction of vitamin A on alpha-isocyanatoglutarate
 EMI2.3
 dimethyl.



  Vitamin A is reacted with alpha isocyanatoglutarate dimethyl to obtain the sodium salt of 2 3g7 dimethyl- (266tr.methyl 1-cyclohexene-1 = Yl) -2,4,698-nonatetraénYlcarboximido -glutaric acid, in operating as followso
 EMI2.4
 Preparing a solution of 3.33 g (0.012 molo) of vitamin A alcohol
 EMI2.5
 crystallized (Pg63-64OC9 I! (1%, 1cm) s 1820 for 325 millimicrons) from 2.09 g (0.01 mol.) of dimethyl alpha-isocyanatoglutarate (Ebg 830 under 0.5 mmg n25 1.4446) , 1.8 cm3 of anhydrous pyridine and 23 cm3 of anhydrous benzene in a 50 cm3 stained glass flask. The solution is refluxed for one hour (thirty-five minutes while protecting it from atmospheric humidity by a calcium chloride tube.

   After removal of the solvent in vacuo, uretha is obtained. ne-ester corresponding in the form of a viscous oil of which E (1%, 1cm) s 990 for 325 millimicrons and which exhibits an infrared spectrum characteristic of carotenoids. Has a solution of this ester in ethyl alcohol at
 EMI2.6
 0.9 g of sodium hydroxide flakes dissolved in 20 cm3 of als cool are added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The sodium salt obtained was collected and washed with ethyl alcohol and then with ethyl ethe to give 4.17 g (83% of theory) of a brown-yellow powder.
 EMI2.7
 freely (E (1%, 1cm) 9 825 for 325 millimicrons, FI 360 C) and which exhibits an infrared spectrum characteristic of carotenoids.



   The solubility of this product is determined by dissolving 2.0 g of the sodium salt in 590 µm3 of water to give a clear and homogeneous yellow solution.



   A solution of this salt gives the corresponding acid by addition of aci
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 of dilute hydrochloric acid, 3 (ljE, lem) s 765 for 325 millimicrons and F g 800C.

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 EMI3.1
 Analysis: Calculated for c6E3706 where C = 67.9 #; H = 8.1%; N = 310% Found: C = 6797; H = 8.3%; N = 2.9%
All ultraviolet analyzes are done using ethyl alcohol solutions.



   EXAMPLE II. - Reaction of vitamin A on alpha-isocyanatosuccina-
 EMI3.2
 'dimethyl.



  By operating as in Example 1, except that dimethyl alphé-isocyanatosuccinate is used (Bp: 65 C under 0.5 mm and n25 s 194459, a product soluble in water is obtained (1%, 1cm ) s 815 for 325 illimicrons and F: 310 C.



     EXAMPLE III. - Reaction of vitamin D2 (calciferol) on alpha-
 EMI3.3
 dimethyl isocyanatoglutarate.



   Vitamin D2 (calciferol) is reacted with alpha-isocyanatoglutarate and the product obtained is saponified,
 EMI3.4
 A solution of 5.0 g (09013) is refluxed for two hours.
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 mol.) of vitamin D2 (F; 114 C, E (19 1cm) s ° 67 for 263 millimicrons, of 2p3 g (0.11 mol.) of dimethyl alpha-isocyanatoglutarate of 5 cm3 of pyridine and of 30 cm3 of benzene * The solvent is removed under reduced pressure The urethane ester, obtained in the form of a viscous oil, is dissolved in a solution of 58 g of potassium hydroxide in 95% alcohol and brought up to at reflux for 45 minutes.

   The potassium salt which precipitates from the cooled solution is collected and rinsed with acetone, then with ethyl ether to obtain 6.2 g.
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 (84%) of a free-flowing white powder (F 1240 CB (ljÉ, 1cm) s 208 for 265 millimicrons and in aqueous solution).



   The aqueous solution of the potassium salt is acidified with acid
 EMI3.7
 hydrochloric acid to obtain the corresponding acid (F; 83dè, (1 lem) 289 for 263 millimicrons.
 EMI3.8
 Analysis Calculated for C3Á5106 s N = 2.5 Found: N = 2.4

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The sodium sol is prepared by dissolving the corresponding acid in an ethyl alcohol solution containing a small excess of sodium hydroxide.



  The product obtained melts at 318 C and is soluble in water.



   The ammonium sol is prepared by dissolving the corresponding acid in ethyl alcohol and adding to it an excess of a concentrated solution of ammonium hydroxide. Evaporation under reduced pressure leaves the solid ammonium salt melting at 180 ° C. and of which E (1%, 1 cm): 210 per 268 millimicrons in aqueous solution. This product is easily soluble in water.



     EXAMPLE IV. - Reaction of vitamin E on dimethyl alpha-isocyanatoglutarate.



   Vitamin E is reacted with alpha-isocyanatoglutarate dimethyl to give the sodium salt of alpha-tocopheryl-2-carboxamidoglutaric acid.
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   A solution of 40.6 g (0.09 mol.) Of an alpha-tocopherol containing 95.5% of total tocopherols and 9397 of alpha-tocopherol, of 16, is brought to reflux for forty-eight hours. 1 g (0.08 mol.) Of dimethyl alpha-isocyanatoglutarate and 200 cm3 of anhydrous xylene. After removal of the solvent under reduced pressure, the residual ester is obtained in the form of an orange oil. The ester is saponified by heating for forty-five minutes with a solution of 7 g of sodium hydroxide in 200 cc of 90% alcohol. The solid product was collected and washed with acetone to afford 35.8 g (69.5%) of a chamon colored powder.



   For a more complete purification, the salt is dissolved in 150 cm3 of water, and the solution is extracted with ether. The aqueous phase is separated, heated in the presence of powdered charcoal and filtered. To this solution is added an excess of dilute hydrochloric acid, the acidic product is collected in a solid state and dried. The acid is dissolved in alcohol, the resulting solution is heated in the presence of charcoal and filtered. To this solution is added sodium hydroxide in excess of 5% dissolved in alcohol. 22.1 g (62%) of precipitated product are obtained, E (1%, 1 cm) s 24.2 for 282 millimicrons and F: 292 C.



   The solubility of this product is easily seen by dissolving 1 g of this salt in 2 cm3 of water. A solution of this salt gives the corresponding acid by acidification with hydrochloric acid, E (1%, 1 cm): 35.6 for 283 mil- limiorons and F: 107 C.

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  Analysis Calculated for C35H57O7N: C = 69.7; H = 9.4; N = 2.3
Found: C = 7092; H = 9.2; N = 2.3
The infrared spectra, obtained both for the salt, and for the acid in aqueous solution show the characteristics of the vitamin E molecule.



   EXAMPLE V. Reaction of vitamin E on dimethyl alpha-isocyanatosuccinate.



   According to a process analogous to that of Example IV, 48.8 g (0.11 mol.) Of alpha-tocopherol are reacted with 18.7 g (0.10 mol) of dimethyl alpha-isocyanato-succinate. . The product obtained is then saponified with 8.3 g of sodium hydroxide to obtain 41.3 g (66%) of a product soluble in water, melting at 234 C.



   The corresponding acid is prepared from the salt obtained, E (1%, 1cm) 32.7 for 283 millimicrons.



  Analysis: Calculated for C34H55O7N: C = 69.3; H = 9.4; N = 2.4
Found: C = 69.4; H = 9.4; N = 2.4
Vitamins are characterized, in most cases, by the configurations of steroids and isoprene and are particularly useful, for example, in diet regimens and for nutrition. The water-soluble derivatives are administered in particular by injection or by mouth. By virtue of their solubility, these derivatives constitute preparations which are more easily absorbed by the human organism than related substances which are insoluble in water.



  They are also characterized by the fact that the normal hydrolytic cleavage of the molecule gives an amino acid without harmful effect on the human organism.



   The invention applies to vitamins which are insoluble or very poorly soluble in water and which include vitamin A, vitamin B2 (riboflavin), vitamin D2 (calciferol), vitamin E, etc.



   Other vitamins which can be solubilized according to the invention are those which contain an OH or COOH group in the molecule.



   The following examples illustrate the application of the invention to the solubilization of steroids.



     EXAMPLE VI Reaction of Soybean Sterols with Dimethyl Isocyanatoglutarate.



   A solution of 5 g (0.011 mol.) Of soybean sterols (containing 24.4% of stigmasterol, 69.6% of sitosterol and campesterol and 6% of long-chain hydrocarbons is brought to reflux for five hours. ), 2 g (0.01 mol) of dimethyl isocyanatoglutarate and 25 cm3 of xylene. The solvent is removed under reduced pressure. The ester obtained, weighing 7 g, is recrystallized from 200 cm3 of methanol to give 5.2 g of a product melting at 115-117 ° C. By saponification of the ester in 95% ethanol with sodium hydroxide, a free-flowing white powder is obtained which is easily soluble in water.



     -, To realize the solubility of this product, it is dissolved
0.4 g in 2.5 cm3 of water. The soybean sterols used initially are insoluble in water.



   EXAMPLE VII Reaction of Sitosterol with Dimethyl Isocyanatoglutarate.



   A soybean sterol, beta-sitosterol, is reacted with dimethyl aphisocyanatoglutarate to provide the disodium salt of a water-soluble urethane.

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 by operating as follows.



   A solution of 1.5 g (0.0036 mol) of sitosterol (F: 134 -136 C), 0.66 g (0.0033 mol.) Of dimethyl isocyanatoglutarate and 25 is treated as in Example VI. cm3 of xylene and saponified with 0.5 g of potassium hydroxide in 100 cm3 of 95% alcohol. 1.8 g (80%) of a free-flowing white powder are obtained.



   To purify this powder, the potassium salt is dissolved in water and acidified with hydrochloric acid, which gives a precipitate of the corresponding acid. This derivative is collected, dried and dissolved in ethyl alcohol. To this solution is added an alcoholic solution containing potassium hydroxide in an excess of 5%. The precipitated salt obtained melts at 286 C and is easily soluble in water, for example 1.6 g of this product readily dissolves in 6 cm3 of water. Beta-sitosterol itself is insoluble in water.



   The acid derivative, recrystallized twice from ethyl ether, melts. at 193 C.



  Analysis Calculated for C35H57O6N: C = 71.5; H - 9.8; N = 2.4
Found: C = 71.7; H = 9.4; N = 2.7
EXAMPLE VIII. - Reaction of oampesterol on dimethyl alpha-isocyanatoglutarate.



   A solution of 2 g (0.005 mol.) Of campesterol (F g 153 -156 C), 0.91 g (0.0045 mol.) Of dimethyl alpha-isocyanatoglutarate and of 25 cm3 of xylene. This solution is saponified with 0.6 g of potassium hydroxide dissolved in 100 cm3 of 95% alcohol. 2.8 g of a salt melting at 281 C. are obtained.

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   The solubility of this product is readily appreciated by dissolving it at 0.5 g in 1.5 cmp of water. Campesterol itself is not soluble in water.



   The acid derivative is prepared and recrystallized twice from ethyl ether. It then melts at 197 -198 C.



  Analysis: Calculated for C34H55O6N: C - 71.2; H = 9.6; N = 2.4
Found: C = 71.3; H = 9.3; N = 2.8
EXAMPLE IX. - Reaction of stigmasterol on dimethyl alpha-isocyanatoglutarate.



     A solution of 15 g (0.036 mol. Of stigmasterol (F: 167 -169 C), 6.6 g (0.33 mol.) Of dimethyl alpha-isocyanatoglutarate and 100 cm3 is treated as in Example VI. of xylene and this solution is saponified with 5 g of potassium hydroxide in 200 am 3 of 95% ethanol to give 23 g of product.



  To purify it, the potassium salt is dissolved in water, acidified, and the acid derivative which separates is extracted with ether. The ethereal extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed. The acid derivative obtained is dissolved in alcohol and added to an alcoholic solution of potassium hydroxide in excess of 5%. The precipitated potassium salt which is collected melts at 282 ° C.



   To show the solubility of this product, one gram is easily dissolved in 3 cm3 of water. Stigmasterol itself is insoluble in water.



   The product obtained can be represented by the following formula
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The acid derivative is recrystallized twice from ethyl ether; it melts at 203 C.



  Analysis: Calculated for C35H5506N:: C - 71.8; H - 9.5; N = 2.4
Found: C - 71.9; H - 9.9; N = 2.5
EXAMPLE X. Reaction of stigmasterol on methyl 6-isocyanatohexanoate.



   A solution of 1.52 g (090037 mol) of sigmasterol, 0.63 g (0.0037 mol) of 6-isocyanatohexanoate (Eb: 68 C @ under 1mm, n26: 1) is treated as in Example VI. , 4448) and 100 cm3 of xylene, to obtain the corresponding ester which, recrystallized from alcohol, weighs 1.8 g (89%) and melts at 99 C.



  Analysis: Calculated for C37H61O4N: C = 76.1; H - 10.5; N = 2.4
Found: C 76.4; H - 1098; N - 2.1
The potassium salt can be used to prepare dilute aqueous solutions. Stigmasterol itself is insoluble in water.

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   EXAMPLE XI. - Reaction of testosterone on dimethyl alpha-isocyanatoglu-tarate.



   A mixture of 5 g (0.017 mol) of testosterone (F: 153 C, E (1%, 1 cm): 567 per 239 millimicrons, of 4 g (0.02 mol.) Is refluxed for twenty hours. of dimethyl alpha-isooyanatoglutarate, 20 cm3 of benzene and 5 cm3 of pyridine The solvent was removed from the solution under reduced pressure, leaving the urethane ester in the form of an oil. ester with a solution of 2.8 g of potassium hydroxide in 95% ethyl alcohol by carrying the whole at reflux for thirty minutes. The potassium salt thus obtained is recrystallized from ethyl alcohol, to obtain 8 , 7 g of a pale yellow solid which is easily soluble in water.



   EXAMPLE XII. - Reaction of cholesterol on dimethyl alpha-isocyanatoglutarate.



   Cholesterol is reacted with dimethyl alpha-isocyanatoglutarate to provide the disodium salt of a water soluble urethane.
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 by operating as follows.



   A solution of 39 g (0.1 mol.) Of cholesterol and 21 g (0.1 mol. + A slight excess) of dimethyl isooyanatotaglutarate in is refluxed at 120-130 C for three hours. 100 cm3 of ohlorobenzene. The ohlorobenzene is removed under reduced pressure and the residual ester is dissolved in 700 cm3 of alcohol.



  The ester is crystallized from this solution by cooling. The yield is 49 g (82%).



   The ester is dissolved in 1 liter of ethanol and treated with 7 g (5% excess) of sodium hydroxide dissolved in 20 cm3 of water. The mixture is heated on a steam bath for one hour, cooled, the product collected and dried. The yield is 47 g. The product has better solubility in water than cholesterol itself. The potassium salt itself has greater solubility.

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   EXAMPLE XIII. - Reaction of cholic acid on ethyl alpha-isocyanato-acetate.



   A solution of 41 g (0.1 mol.) Of cholic acid and 53 g (0.41 mole) of ethyl isocyanatoacetate in 100 cm3 of chlorobenzene is heated for two hours at the boil. The solvent is then removed under reduced pressure and the syrup obtained is dissolved in about 300 cm3 of alcohol. To this solution, 16 g of sodium hydroxide (0.4 mol.) Dissolved in 20 cm3 of water are added and diluted with 200 cm3 of alcohol. The sodium salt separates as caramel.

   The mixture is heated in a steam bath for half an hour, then cooled; The aqueous alcohol is decanted from the pasty mass, acetone is added and the solid is first ground in a mortar, then vigorously stirred in a light-nin mixer. The acetone is removed by filtration or by decantation, fresh acetone is added thereto and stirring is continued. A granular product which weighs 85-90 g is finally collected on a filter and dried in a vacuum oven. The product has excellent surfactant properties.



   The free acid is precipitated from a solution of the sodium salt. The analytical results indicate that this substance meets the following formula
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 Analysis: 'Calculated for C32H49O12N3: C - 57.5; H = 7.3; N = 6.3; 0 = 28.8
Found: C = 57.7; H - 7.0; N = 6.0; 0 = 29.3
However, this structure is not established with certainty.



   Sterols include many compounds which have been shown to be essential for the proper functioning of the human body. For example, sex hormones are sterodes and their importance for human health and well-being is known. In some cases it has been found necessary to administer these products artificially and therefore the possibility of making them soluble in water facilitates their use. The insufficient production of these hormones or other sterodies or sterols by the human organism necessitates that they be administered to the deficient organisms and, therefore, it is necessary to be able to do it without danger with derivatives of these compounds. which have the same physiological properties.



   The invention therefore makes it possible to make the sterodes soluble in water and thus to obtain products which are accepted by the human organism, the hydrolytic cleavage of these products giving amino acids which are beneficial and non-toxic for the human organism. Therefore, the invention is of great utility and widens the possibilities of application and development of these complex molecule compounds.



   Other steroids which can be solubilized by the process according to the invention are the sex hormones, such as estradiol, estrone, esterol, equilenin, diethylstilbesterol, testosterone, androsterone, pregnanediol and analogous compounds, as well as steroids such as cortisone, deoxycorticosterone, 11-dehydrocorticosterone, 17-hydroxide

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 soxycorticosteronep 17hydroxycorticosterone9 17-hydroxy 11-dehdrocorticos terone and their derivatives.



   Of course, the invention is not limited to the embodiments described, which were chosen only as examples.


    

Claims (1)

RESUME. ABSTRACT. L'invention a notamment pour objets a) un procédé pour la solubilisation de composés à molécule complexe contenant au moins un groupe OH ou un groupe COOH, procédé remarquable notamment par les caractéristiques suivantes considérées séparément ou en combinaisons 1.- on fait réagir un tel composé sur un isocyanatoester de formule EMI10.2 où R" représente un groupe alkyle d'un à quatre atomes de carbone, n zéro ou un nombre compris entre 1 et 6 et R' un atome d'hydrogène, un groupe alkyle d'un à trois atomes de carbone ou un groupe COOR", et on hydrolyse sélectivement la fonc- tion ester par un alcali; The objects of the invention are in particular a) a process for the solubilization of compounds with a complex molecule containing at least one OH group or one COOH group, a process remarkable in particular by the following characteristics considered separately or in combinations 1.- such a compound is reacted with an isocyanatoester of formula EMI10.2 where R "represents an alkyl group of one to four carbon atoms, n zero or a number between 1 and 6 and R 'a hydrogen atom, an alkyl group of one to three carbon atoms or a COOR group ", and the ester function is selectively hydrolyzed with an alkali; 2. - suivant un mode de réalisation de 1.-, applicable à la solubilisa- tion des vitamines contenant un groupe OH ou un groupe COOH, on prépare un urétha- ne d'une telle vitamine par réaction de celle-ci sur un isocyanatoester de formu- le (I), et on hydrolyse sélectivement le composé obtenu; 3. - suivant divers modes de réalisation particuliers de 2.-, la vita- mine est la vitamine A, la vitamine B2 (riboflavine), la vitamine D2 (calciférol) ou la vitamine E; 4.- suivant un autre mode de réalisation de 1.-, applicable à la solu- bilisation d'un stéroïde contenant au moins un radical OH ou un groupe COOH, on fait réagir un tel stéroïde sur un isocyanatoester de formule (I) et on hydrolyse sélectivement la fonction ester par un alcali; 2. - According to an embodiment of 1.-, applicable to the solubilization of vitamins containing an OH group or a COOH group, a urethane of such a vitamin is prepared by reacting it with an isocyanatoester of formula (I), and the resulting compound is selectively hydrolyzed; 3. - according to various particular embodiments of 2.-, the vitamin is vitamin A, vitamin B2 (riboflavin), vitamin D2 (calciferol) or vitamin E; 4.- according to another embodiment of 1.-, applicable to the solubilization of a steroid containing at least one OH radical or one COOH group, such a steroid is reacted with an isocyanatoester of formula (I) and the ester function is selectively hydrolyzed with an alkali; 5.- Suivant divers modes de réalisation particuliers de 4 ), le sté- EMI10.3 roide est un stérol tel que le stigmastérol,lBsitstérol, le campéstérol et le cholestérol ou la testostérone ; b) à titre de produits industriels nouveaux 1.- des dérivés de composés à molécule complexe, tels que les vitami- nes et les stérodes, ces dérivés étant remarquables notamment par les caractéris- tiques suivantes considérées séparément ou en combinaisons a) ce sont des dérivés solubles dans l'eau conforme à ceux qu'on peut obtenir par le proéédé indiqué sous a); 5.- According to various particular embodiments of 4), the steroid EMI10.3 roid is a sterol such as stigmasterol, lBsitsterol, campesterol and cholesterol or testosterone; b) as new industrial products 1.- derivatives of compounds with a complex molecule, such as vitamins and sterodes, these derivatives being remarkable in particular by the following characteristics considered separately or in combinations a) they are water-soluble derivatives in accordance with those that can be obtained by the process indicated under a); b) ce sont des composés de formule suivante EMI10.4 où R' représente un groupe alkyle d'un à quatre atomes de carbone, un atome d'hy- drogène ou COOR", R est un radical d'une vitamine à groupe OR, R" un atome de so- EMI10.5 dium, de potassium, de lithium, d'ammonium, R'''NR3' R't12NR2 ou R"'3NH dans lesquels R"' représenté un groupe alkyle9 et n est égal à zéro ou à un nombre entier com- pris entre 1 et 6; b) they are compounds of the following formula EMI10.4 where R 'represents an alkyl group of one to four carbon atoms, a hydrogen atom or COOR ", R" is a radical of a vitamin with an OR group, R "a sodium atom. EMI10.5 dium, potassium, lithium, ammonium, R '' 'NR3' R't12NR2 or R "'3NH in which R"' represents an alkyl group9 and n is equal to zero or to an integer between 1 and 6; <Desc/Clms Page number 11> c) suivant divers modes de réalisation particuliers de b)10b), c'est un dérivé solubilisé de la vitamine A de formule suivante EMI11.1 - un dérivé solubilisé de la vitamine D2 de formule suivante EMI11.2 - un dérivé solubilisé de la vitamine E de formule suivante EMI11.3 - un dérivé solubilisé de la vitamine B2 de formule suivante EMI11.4 <Desc/Clms Page number 12> - un dérivé solubilisé de la vitamine E de formule suivante EMI12.1 d) c'est un dérivé solubilisé d'un stérolde, obtenu comme indiqué sous a) 4 et a)5 ; <Desc / Clms Page number 11> c) according to various particular embodiments of b) 10b), it is a solubilized derivative of vitamin A of the following formula EMI11.1 - a solubilized derivative of vitamin D2 of the following formula EMI11.2 - a solubilized derivative of vitamin E of the following formula EMI11.3 - a solubilized derivative of vitamin B2 of the following formula EMI11.4 <Desc / Clms Page number 12> - a solubilized derivative of vitamin E of the following formula EMI12.1 d) it is a solubilized derivative of a steroid, obtained as indicated under a) 4 and a) 5; 2. - les nouveaux produits intermédiaires dans la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), ces produits étant remarquables notamment par les carac- téristiques suivantes considérées séparément ou en combinaisons a) on les obtient par réaction d'un isocyanatoester de formule (I) sur un composé à molécule complexe, tel qu'une vitamine ou un stéroïde, et contenant au moins un groupe OH ou un groupe COOH; EMI12.2 b) c'est par exemple l'acide 2-C3t7-diméthyl-9-(2966-triméthyl-1- cyclohegéne-fi-yl)-2968-nonatétraenylcarboamïdo, -glutarique. 2. - the new intermediate products in the implementation of the process described under a), these products being remarkable in particular by the following characteristics considered separately or in combinations a) they are obtained by reaction of an isocyanatoester of formula (I ) on a compound with a complex molecule, such as a vitamin or a steroid, and containing at least one OH group or one COOH group; EMI12.2 b) it is, for example, 2-C3t7-dimethyl-9- (2966-trimethyl-1-cyclohegéne-fi-yl) -2968-nonatetraenylcarboamido, -glutaric acid.
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