BE559138A - - Google Patents

Description

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   Dans-le brevet belge 533.775 est décrit un procédé de préparation de la pyridoxine, caractérisé par le fait que l'on oxyde des composés répondant à la formule générale : 
 EMI1.1 
 

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 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, et Y un groupe CH2OR, ou bien un groupe que l'on puisse transformer en un groupe   CHOH,   par exemple un groupe   CHNH,   et qu'après éven- tuellement saponification, on hydrolyse en laissant reposer ou en   chauffant en milieu acide ou neutre ; se produit ainsi une con-   densation avec formation d'un noyau pyridinique. 



   Conformément aux formes d'exécution de ce procédé exposées dans le brevet mentionné ci-avant, on peut oxyder par exem- ple électrolytiquement en présence d'un électrolyte, par exemple du bromure d'ammonium, ou bien au moyen de chlore ou de brome, dans un alcool anhydre ou aqueux, de préférence dans du méthanol. 



   La demanderesse a maintenant trouvé que l'on peut utiliser, à la place des agents d'oxydation spécifiés dans le bre- vet principal, également d'autres agents d'oxydation, ceci avec d'aussi bons résultats, et dans certains cas avec des résultats en- core meilleurs, et que l'on peut effectuer en outre cette oxydation dans de l'eau, dans un alcool anhydre ou aqueux, par exemple du méthanol, ou bien dans un autre solvant approprié aux composants de la réaction utilisée.

   Ce qui caractérise la présente invention, c'est que l'on effectue l'oxydation dont il est question dans le brevet principal, au moyen d'un des agents d'oxydation suivants : halogènes, par exemple chlore et brome, en présence d'eau comme   solvant unique ; acideshalogénés et hypohalogénés et de leurs sels,   par exemple acide hypochloreux et acide hypobromeux et leurs sels alcalins et alcalino-terreux, par exemple chlorate de soude et hypochlorite de soude; eau oxygénée; peroxyacides et leurs sels, comme par exemple les sels alcalins et alcalino-terreux et les sels d'ammonium, par exemple l'acide peroxysulfurique (acide de Caro), l'acide peroxydisulfurique et ses sels d'ammonium;

   les peracides, par exemple l'acide   perbenzoïque   et l'acide peracétique, le bichro- mate et l'acide chromique, par exemple le bichromate de potasse, en présance d'acide sulfurique; le permanganate, par exemple le pers 

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 manganate de potasse, en présence d'acide sulfurique; l'acide ni- trique et les oxydes de l'azote. 



   Silbn effectue l'oxydation, conformément au brevet principal, au moyen de chlore ou de brome dans de l'alcool aqueux. on peut obtenir directement la pyridoxine sans isoler au préalable le produit d'oxydation formé, car ce dernier est hydrolysé direc- tement en pyridoxine, en présence d'acide et d'eau. 



   On peut effectuer l'oxydation en vérité avec un bon résultat, avec les agents d'oxydation maintenant proposés, con- formément à la présente invention, dans de l'alcool éventuellement aqueux, mais également, il est établi que le mieux, pour des rai- sons techniques et aussi économiques, est d'effectuer l'oxydation avec de l'eau comme unique solvant, en particulier parce que dans ce cas, il n'y a pas besoin d'isoler le produit d'oxydation formé, mais il est directement hydrolysé en pyridoxine. On peut faire va- rier dans des limites très étendues la température à laquelle s'ef- fectue la réaction, suivant l'activité oxydante de l'agent oxydant utilisé. On peut donc utiliser une température comprise entre -80 C environ et le point d'ébullition du milieu réactionnel.

   Conformément à la forme de réalisation de la présente invention, la plus confor- me au but recherché, dans laquelle on utilise de l'eau comme sol- vant, le mieux est d'effectuer l'oxydation à une température compris se entre 0  et 100  C environ, étant présumé que l'oxydation se fait sous pression atmosphérique. Mais on peut également, si on le dési- re, travailler sous pression. Quand on emploie l'eau oxygénée comme agent d'oxydation, on a avantage à maintenir la température entre 60  et 100  C, et de préférence entre 70 et 90  C. Il y a lieu d'a- giter au cours de l'oxydation et de l'hydrolyse. 



   La durée de temps nécessaire pour effectuer les   réac-'   tions désirées,   ctest-à-dire   l'oxydation et l'hydrolyse, est très variable, et peut varier considérablement par exemple de quelques minutes jusqu'à 75 à 100 heures environ; elle dépend de la tempéra- 

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 ture, de l'agent d'oxydation,etc. On effectue en   général     1'oxyda-   tion sans chasser l'air, mais elle peut aussi se faire en présence de gaz inerte, par exemple d'azote, dans le cas où on le   désirerait,   Au fur et à mesure que la réaction progresse, le pH du milieu réac- tionnel varie entre 10 et 0 environ, suivant l'agent d'oxydation utilisé.

   Le milieu réactionnel a de préférence un pH compris entre 7 et 0 environ, et on peut au besoin le régler par addition d'aci- des minéraux et aussi d'acides organiques, on l'amène à la valeur voulue de préférence, dans de tels cas, au moyen d'acides   hydrohalo   génés, par exemple de l'acide chlorhydrique, ou bien au moyen   d'aciy   de sulfurique. 



   C'est un fait que l'on a trouvé que l'on peut utili- ser tous les agents d'oxydation courants pour mettre en oeuvre le présent procédé, mais que le rendement varie beaucoup, et que l'on obtient des résultats particulièrement bons avec les agents d'oxy- dation dont il a été question ci-avant. Quand on utilise certains des agents d'oxydation énumérés, on peut également effectuer l'oxy- dation en présence d'un catalyseur, par exemple sulfate ferreux ou pentoxyde de vanadium, ce qui a pour effet de rendre l'oxydation plia rapide. 



   Dans le furane substitué, utilisé comme produit de   départ,R   peut représenter de l'azote, ou un groupe acyle, carba- mate ou mono- ou diuréide. Ainsi qu'on l'a décrit dans le brevet principal, on effectue l'oxydation électrolytique et l'oxydation par un halogène dans de l'alcool aqueux, de préférence avec les combinaisons dans lesquelles le groupe amino est protégé. Dans le cas de l'oxydation par un halogène dans l'alcool aqueux, le groupe amino est de préférence libre, mais il peut être aussi protégé ; toutefois, dans ce cas, le rendement est un peu plus faible.

   Lors- que l'on effectue l'oxydation au moyen d'un des agents d'oxydation préconisés conformément à la présente invention, il y a intérêt à ce que les groupes amino et/ou hydroxyle soient libres, car on ob- tient en général des résultats plus faibles, quand ces groupes sont 

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 protégés comme il a été indiqué. 



   Conformément à la présente invention, il y a parti- culièrement intérêt à utiliser l'eau oxygénée comme agent d'oxyda- tion, auquel cas l'eau constitue le meilleur solvant. Conformément à cette forme de réalisation, il y a avantage à utiliser   l'aminofu   rane substitué, sous la forme de son chlorhydrate d'amine correspon, dant, et à effectuer l'oxydation en milieu chlorhydrique. On ob- tient un rendement en pyridoxine particulièrement bon, lorsque la quantité de H2O2 est de 0,5 à 6 moles, de préférence de 1 à 3 moles calculée par rapport à la quantité de chlorhydrate d'amine. On a constaté qu'en utilisant un excès d'eau oxygénée encore plus impor- tant, cela n'exerce aucun effet nuisible sur le rendement, et on peut donc, si on le désire, utiliser un tel excès important.

   La quantité d'acide sulfurique ajoutée au mélange réactionnel peut va- rier avantageusement entre 0,5 et 3 moles par mole de chlorhydrate d'amine. Une quantité d'acide chlorhydrique plus faible que la li- mite inférieure indiquée, donne un rendement plus faible, et un excès notable d'acide chlorydrique ne présente pas d'avantages par- ticuliers. 



   'Lorsque l'on utilise comme agent oxydant un hypo- chlorite métallique, par exemple de l'hypochlorite de soude, on peu introduire ce dernier sous forme d'hydrate dans le mélange réaction, nel, mais on l'ajoute encore plus avantageusement sous forme de so lution, par exemple d'une solution aqueuse 0,755 N. A titre d'exem- ple, c'est la concentration de la préparation du commerce connue sous le nom de " Chlorox   ".   Le rapport entre les quantités d'hypo- chlorite et de furane n'est pas déterminant, et il peut être si fai- ble, qu'il correspond à la quantité stoechiométrique c'est-à-dire à un rapport molaire de 1:1. Mais le plus souvent, on obtient des rendements plus élevés en prenant un excès d'hypochlorite, de préfé- rence de 1,2 à 1,4 mole d'hypochlorite par mole de furane.

   Dans le but de s'assurer que la réaction se fait en milieu acide, on peut 

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 également ajouter un acide au milieu réactionnel. On peut   utilisée   pour cela tout acide que l'on voudra, mais il est de beaucoupppré- férable d'utiliser un acide minéral, par exemple de l'acide chlor- hydrique. On peut ajouter l'acide tel quel, sous forme de solution aqueuse ou alcoolique. La quantité d'acide n'est pas déterminante, mais elle doit être assez importante pour que le milieu réactionnel reste acide pendant tout le cours de la réaction. 



   Quand on effectue la réaction dans de l'eau comme unique solvant, et que l'on utilise du chlore (ou du brome) comme agent d'oxydation, on utilise avantageusement 1 mole de chlore en- viron ou un petit excès de chlore par mole d'aminofurane. En vérité, la quantité de chlore utilisée n'est pas déterminante, mais il a été démontré que l'on n'obtient pas de résultats meilleurs avec 3 moles environ de chlore par mole d'aminofurane, qu'avec 1 à 3 moles de chlore.

   Pendant l'oxydation, la température peut varier entre en-. viron + 100 et -5  C; il convient de travailler entre + 30  et -15 C Après addition de la quantité voulue de chlore à cette température, le plus pratique est d'ajouter de l'eau au mélange réactionnel, puis on chauffe le mélange réactionnel dans un récipient ouvert pendant un temps court, par exemple de 10 à 30 minutes, et de préférence on le fait bouillir. Le produit d'oxydation se transforme directe- ment en pyridoxine au cours du chauffage du mélange réactionnel. 



   Cette invention est plus clairement expliquée dans les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés Centigrade. 



    EXEMPLES   1 à 6 : 
On dissout du chlorhydrate de 2-(alpha-amino-éthyl)   -3,4-bis(hydroxyméthyl)-furane   dans de l'acide chlorhydrique aqueux, puis on ajoute à la solution obtenue, à la température ambiante, unq solution aqueuse d'eau oxygénée, renfermant 10,7 % (poids/poids) d'H2O2, et de l'eau. On ne remarque pas à ce moment de dégagement de chaleur. On chauffe à 80  G la solution claire et légèrement colo- 

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 EMI7.1 
 rée en jaune, et l'eau se trouve chassée par distillaticu azôotro- pique avec le butanol. Après filtration, on lave le gâteau de filtre avec du butanol, puis on le sèche sous vide, et   l'on   obtient la py- ridoxine sous forme de cristaux presque blancs.

   Les conditions ob- servées au cours de ces essais et les résultats obtenus sont   rassem.   blés dans le tableau suivant 
TABLEAU I 
 EMI7.2 
 I 2(alpha-aminoéthyl)-3e4-bi-s(hydroxyméthyl)-furane II = Le chlorhydrate correspondant. 
 EMI7.3 
 
<tb> Exem- <SEP> Charge <SEP> HCI <SEP> H2O2 <SEP> à <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> % <SEP> H20 <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Rende-
<tb> 
 
 EMI7.4 
 ple n' (ml) 2 moles (ml) chauffage ment à 80  C % ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯, 
 EMI7.5 
 
<tb> 1 <SEP> 0,0492 <SEP> mole <SEP> de <SEP> 18 <SEP> ml <SEP> 5N <SEP> 0,0984 <SEP> mole <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> 20 <SEP> min. <SEP> 15
<tb> la <SEP> combinaison <SEP> 1
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> de <SEP> la <SEP> combi- <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> 2N <SEP> 0,00964 <SEP> mole <SEP> 11 <SEP> ml <SEP> 2 <SEP> h.

   <SEP> 62
<tb> naison <SEP> II <SEP> = <SEP> 
<tb> 0,00482 <SEP> mole
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> g <SEP> de <SEP> la <SEP> combi- <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> 2N <SEP> 0,0484 <SEP> mole <SEP> 18 <SEP> ml <SEP> 1/2 <SEP> h. <SEP> 36
<tb> naison <SEP> II <SEP> = <SEP> ... <SEP> .
<tb> 



  0,0242 <SEP> mole
<tb> 
 
 EMI7.6 
 4 u n n 11 2 h. 61 5 n n " tr 4 h. 65 6 it u x 3t 3 8 5 h. 67 EXEMPLES   7   à   21   
On a effectué une série d'essais de la manière in- diquée ci-après. Les résultats obtenus sont exposés dans le tableau 2 suivant. Dans ces essais, on a fait varier le rapport molaire de l'eau oxygénée (et de l'acide chlorhydrique) au chlorhydrate d'ami- ne utilisé. On a fait en outre varier le volume total du milieu réactionnel. Les essais démontrent que l'on obtient un bon rende- ment en pyridoxine, lorsque la quantité d'eau oxygénée, calculée par rapport à la quantité de chlorhydrate d'amine utilisée, est comprise entre 0,5 et 6 moles de H2O2 par mole de chlorhydrate d'amine.

   On obtient les meilleurs rendements en utilisant de 2 à 

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 4 moles environ de H2O2 par mole de chlorhydrate d'amine. Un excès notable d'eau oxygénée'ne semble exercer aucune influence nuisible sur le rendement, et on peut donc l'utiliser quand on le désire. 



   Il ressort également de l'examen du tableau que la quantité d'acide chlorydrique ajoutée doit être comprise de préfèrent ce entre 0,5 et 3 moles par mole de chlorhydrate   d'amine.   Avec des quantités d'acide chlorydrique inférieures à 0,5 mole, le rendement devient moins bon, et un excès notable d'acide chlorhydrique ne pré- sente apparemment pas.d'avantages. 



   Les essais en question ont été conduits de la maniè-   re suivante ; dissout d'abord le chlorhydrate d'amine dans de   l'eau, puis on ajoute l'acide chlorhydrique et la solution d'eau oxygénée (0,175 g/ml). On chauffe quelques temps la solution à 80 C    tout en agitant énergiquement ; onn'observe alors aucune coloration   de la solution. Après addition de butanol, on chasse l'eau par dis- tillation azéotropique, et la solution est ainsi concentrée à un volume de 50 ml environ. On refroidit le concentrat à 10  C, on sépare par filtration le précipité formé, on le lave avec 10ml de butanol, et on le laisse sécher à 40  0 pendant une nuit. Le produit est presque blanc. 



    TABLEAU 2.    



  Charge : 5 g(0,02424 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha amino-éthyl)- 3,4-bis(hydroxyméthyl)furane On fait varier la quantité d'eau oxygénée (solution aqueuse à 15 %, poids/poids) On fait varier la quantité d'acide chlorhydrique (1 N) Température : 80  C Avant de chauffer, on mélange les composants en agitant le ballon.

   

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 EMI9.1 
 Exemple H90, HCl IN Ajouté de l'eau jusqu'à Temps Rende- 
 EMI9.2 
 
<tb> n  <SEP> (moles) <SEP> (moles) <SEP> avoir <SEP> un <SEP> volume <SEP> total <SEP> (heures) <SEP> ment <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> de <SEP> (ml)
<tb> 
 
 EMI9.3 
 ----------------------------------------------------------------¯--, 7 0,0121 o s o15 60-65 2 3/4 20 8 ou0242 " " 3 1/2 55 9 o , o 30 " 2 3/4- 52 10 ot0361 0 ' 3 1/2 22 11 0,009l " 32 
 EMI9.4 
 
<tb> 12 <SEP> 0,0180 <SEP> 33 <SEP> " <SEP> 63
<tb> 
 
 EMI9.5 
 13 tt il 65 " 72 
 EMI9.6 
 
<tb> 14 <SEP> " <SEP> " <SEP> 130 <SEP> " <SEP> 34
<tb> 
<tb> 15 <SEP> " <SEP>   <SEP> 7 <SEP> 48
<tb> 
<tb> 16 <SEP> " <SEP> 0,0225 <SEP> 60-65 <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> 71
<tb> 
 
 EMI9.7 
 17 fi a o3p 67 18 '  OP060 tt " 57 19 0,41$.

   0,030 67 20 0,060 0 s 03?3 " " 63 
 EMI9.8 
 
<tb> 21 <SEP> 0,0725 <SEP> 0,045 <SEP> 85 <SEP> 61
<tb> 
 EXEMPLES 22 à 33: 
On a effectué encore une série complémentaire d'essais, dans lesquels on a fait varier la durée de chauffe et la   températu   re. Les résultats obtenus au cours de ces essais montrent que lors, que l'on utilise de l'eau comme milieu réactionnel, et de l'eau oxy- génée, la température optima est comprise entre 60 et 100  C envi- sone Mais il faut remarquer - ainsi qu'il ressort de l'examen du tableau - que l'on peut également opérer à des températures plus basses, particulièrement quand on oxyde en agitant et en présence d'un catalyseur. Les essais ont été effectués de la même manière que dans les exemples 7 à 21, et les produits de départ ont été mélangés, avant de chauffer, en agitant le ballon. 



   Les résultats obtenus ressortent de l'examen du tableau suivant : 

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 TABLEAU 3 : 
5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de   2-(alpha-aminoéthyl-   3,4-bis (hydroxyméthyl) furane. 



   0,0362 mole H2O2 (15 %, poids/poids)   0,0225   mole HCI 1N 
30 ml   d'eau   
 EMI10.1 
 
<tb> Exemple <SEP> n  <SEP> Température <SEP> ( C) <SEP> Temps <SEP> (heures) <SEP> Rendements
<tb> 
 
 EMI10.2 
 ------------ ------------------------------------------------------- 
 EMI10.3 
 
<tb> 22 <SEP> 22 <SEP> 3,5 <SEP> Traces'
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 23 <SEP> 40 <SEP> " <SEP> "
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> 60 <SEP> " <SEP> 15 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 60 <SEP> 16 <SEP> 59%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 26 <SEP> 60 <SEP> 32 <SEP> 65%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 27 <SEP> 60 <SEP> 64 <SEP> 67%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 28 <SEP> 80 <SEP> 3,

  5 <SEP> 71%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 29 <SEP> 100 <SEP> 1/3 <SEP> 57 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 30 <SEP> 100 <SEP> 2/3 <SEP> 57%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 31 <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 67%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 32 <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 3/4 <SEP> 67%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 33 <SEP> 100 <SEP> 3,5 <SEP> 67 <SEP> %
<tb> 
 
Quand la réaction s'effectue sans agiter, la durée optima varie avec la température, de telle manière qu'il faut à 60  C, de 3 à 4 jours environ et à 100  C moins d'une heure, Il y a avantage à effectuer l'oxydation par l'eau oxygénée à une température comprise entre 70 et 90  C et pendant 1 à 20 heures environ: 
 EMI10.4 
 E.x.Er.1PLEB 34 à 40 :

   
D'autres essais ont montré que la quantité d' HCI utilisée est déterminante jusqu'à un certain point, et que l'oxydation donne de meilleurs résultats lorsque l'on agite. 



  On peut par exemple atteindre un très bon rendement en effec- tuant l'oxydation à 80  C environ, pendant 3 heures et demie 

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 environ, en utilisant de 0,5 à 5 moles environ de HCI par mole de chlorhydrate d'amine. Les résultats obtenus au cours de ces essais sont exposés dans le tableau suivant :   TABLEAU 4.    



   Charge : 5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-amino-   éthyl)-3,4-bis   (hydroxyméthyl)furane. 
 EMI11.1 
 



  HZ 02 et HCl 1N ou 2N Eau jusqu'à un volume total de 65 ml. On effectue la réaction à 80  C, en agitant énergiquement. 
 EMI11.2 
 
<tb> 



  Exemple <SEP> H2O2 <SEP> HCI <SEP> Temps <SEP> Rendement <SEP> PH
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> n  <SEP> (moles) <SEP> (moles) <SEP> (heures)
<tb> 
 
 EMI11.3 
 s----------------------------------------------v--------------- 
 EMI11.4 
 
<tb> 34 <SEP> 0,0242 <SEP> 0,0150 <SEP> 3,5 <SEP> 40
<tb> 
<tb> 35 <SEP> 0,0360 <SEP> 0,0180 <SEP> " <SEP> 75 <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> 36 <SEP> 0,0360 <SEP> 0,018u0 <SEP> 3,5 <SEP> 74 <SEP> -
<tb> 
 
 EMI11.5 
 37 OP0225 ' . 73 0,6 
 EMI11.6 
 
<tb> 38 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 65
<tb> 
<tb> 39 <SEP> 0,0360 <SEP> " <SEP> 70 <SEP> 0,3
<tb> 
<tb> 40 <SEP> "0,0484 <SEP> 0,060 <SEP> 3 <SEP> 52
<tb> 
 
Les essais décrits ci-avant ont été recommencés en utilisant le 2-(alpha   aminoéthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)furane   cor- respondant.

   On a obtenu exactement le même résultat quand la quanti- té d'acide chlorhydrique utilisée et celle nécessaire pour la neu- tralisation du diol a été augmentée. 



    EXEMPLE 41.    



   On dissout, dans 35 ml d'eau, 5 g   (0,0242   mole) de chlorhydrate de 2-(alpha   aminoéthyl)-3,4-bis     (hydroxyméthyl)furane.   



  On ajoute 15 ml d'acide sulfurique 2N (0,015 mole)et 10,3 ml   (0,084   mole) d'une solution d'eau oxygénée (0,159 g H2O2/ml) et on chauf- fe le mélange pendant 3 heures et demie à 80    0,-sans   qu'il se pro-      duise une coloration quelconque. On neutralise alors le mélange   réc   tionnel par NaOH 5N, et on chasse l'eau par distillation azéotropi- 

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 que, en utilisant le butanol comme entraîneur.   Apres   séparation par filtration du sulfate et du chlorure de sodium précipités, on acidifie la solution par 30 ml d'acide chlorhydrique IN et on   chas.,   se l'eau'par distillation azéotropique, au moyen de butanol.

   On concentre la solution jusqu'à avoir un volume de 50 ml et on la re- froidit, puis on sépare par filtration le produit précipité et on le sèche à 40  C pendant une nuit. Le rendement en pyridoxine est de   2,4   g   (49     %). Le   produit est de couleur brun jaune et renferme, comme on a pu le voir, 94,5 % de pyridoxine. Le fait qu'on a un ren- dement plus faible en utilisant de l'acide sulfurique à la place d'acide chlorhydrique, doit être attribué en partie à des pertes au cours de l'isolement de la pyridoxine formée. 



    EXEMPLE   42. 



   On introduit dans un ballon rond de 200 ml, 5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis)hydro- xyméthyl)furane, 9 ml   (0,010   mole) d'HCI 2N, 7,3 ml (0,0360 mole) d'eau oxygénée, 0,1 g de FeSO4, 7 H2O et 50 ml d'eau. On laisse re- poser le mélange pendant 20 heures à 25  C environ ; il donne après cela une réaction négative au papier à l'iodure de potassium et à l'amidon; ceci indique que la totalité de l'eau oxygénée a été con- sommée. On chauffe alors la solution pendant 5 minutes à 100  C, et on chasse l'eau par distillation azéotropique dans le vide avec du butanol. (Température de distillation : 35  C). On sépare par fil- tration le précipité formé, et on le sèche sous vide à   40    C.

   On obtient de cette manière 2,6 g (52   %)   de pyridoxine, sous forme de substance colorée en brun (Point de fusion 207-208  C). 



   Cet essai montre que l'utilisation d'un catalyseur (FeSO4) permet d'accélérer la vitesse de réaction. En effectuant l'oxydation à une température plus élevée (70-85  C) pendant 10 mi- nutes, on obtient de ,même un rendement de 52% environ. 



  EXEMPLE 43. 



   On introduit dans un ballon rond de 250   ml,   5 g 

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 (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis(hy- droxyméthyl)furane, 9 ml (0,018 mole) h'HCI 2N, 7,3 ml de solution d'eau oxygénée (0,0360mole H2O2), 0,025 g de V2O5 et 50 ml d'eau. 



  On maintient la température à 80  C pendant 2 heures, tout en agi- tant, et   l'on,obtient   après cela une réaction négative au papier à l'iodure de potassium et à l'amidon. Ceci montre que la totalité de l'eau oxygénée ajoutée à été consommée. Après séparation par filtration, on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol, et on sépare-par filtration le précipité formé. On obtient de cette manière de la pyridoxine avec un rendement de 2,1 g (42 %) Le produit fond à 205- 207  C. 



    EXEMPLE 44.    



   On introduit dans un ballon rond de 250 ml, 5 g   (0,0242   mole) de chlorhydrate de   2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis(hydro   xyméthyl)furane, 5,1 g (0,048 mole) de NaCIO3, 0,025 g de V2O5,7 ml   (0,035 mole)   d'HCI 5N et 50 ml d'eau. On maintient la température à 75  c pendant 3 heures tout en agitant. Après séparation par filtra. tion, on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol, et on sépare par filtration le précipité formé. On obtient de cette manière la pyridoxine avec un rendement de 0,5 g. 



  EXEMPLE   45.   



   On introduit dans un ballon rond de 200 mm, 5 g   (0,0242 mole)   de chlorhydrate de 2-(alpha   aminoéthyl)-3,4-bis(hydro,   xyméthyl)furane, 22,5 ml (0,045 mole) d'HCI 2N, 4,1 g (0,182 mole) de persulfate d'ammonium (NH4)2S2O5,et 40 ml d'eau. On maintient la température à 80  C pendant'une 1/2 heure, après quoi le mélange donne une réaction négative avec le papier à l'iodure de potassium et l'amidon. On chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol, et on isole la pyridoxine formée comme dans l'exemple pré, cèdent. On obtient   2,34   g, correspondant à 47 % du rendement théo-   rique.   

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  EXEMPLE   46.   



   On prépare de la manière connue 15,2 ml d'une solu- tion de H2SO5; cette quantité, qui renferme   0,41   g (0,0036 mole) de H2SO5 est refroidie à -15  C, puis on mélange à cette solution 0,5 g   (0,00242   mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4- bis(hydroxyméthyl)furane, et 0,9 ml (0,0018 mole)   d'HGl   2N. On   main-   tient la solution pendant 20 heures à -15  C, après quoi on y fait barboter de l'air pendant 30 minutes, pour en chasser le chlore. 



  On chauffe ensuite la solution pendant 20 minutes au bain-marie, puis on isole la pyridoxine fermée de la manière exposée plus haut. 



  Rendement 0,02 g. 



  EXEMPLE 47, 
On introduit dans un ballon à fond rond de 200 ml 0,5 g (0,00242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha   aminoéthyl)-j,4.-   bis(hydroxyméthyl)furane, 0,9 ml (0,0018 mole)   d'HCl   2N, et 54 ml   de solution de C6H5 COOOH (préparés de la manière connue ; quan-   tité indiquée correspond à 0,5 g, soit 0,0036 mole de C6H5COOOH), puis on laisse la solution reposer à + 4  C pendant 24 heures. Au bout de ce temps, la solution présente encore une réaction positive avec le papier à l'iodure de potassium et à l'amidon, et des cris- taux dont le point de fusion est de 117  C environ se sont séparés. 



  (L'acide benzoique fond à 120  C). On laisse encore reposer la   solu   tion   24   heures de plus à température ambiante, après quoi elle don- ne une réaction négative avec le papier à l'iodure de potassium et à l'amidon. On chauffe alors la solution pendant 20 minutes au bain- marie et on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du bu- tanol. Après séparation et élimination du mélange salin, on détermi- ne la quantité de pyridoxine par absorption dans le spectre ultravio let. Rendement 0,29 % de vitamine B6, correspondant à 58 % du ren- dement théorique. 



    EXEMPLE 48.   



   On partage en trois parties égales un mélange de 

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 2,5 g (0,0121 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-amino-éthyl)-3,4- bis-(hydroxyméthyl)furane, de 4,5   ml.(0,09   mole) d'HCI   2N,   de 16 ml (0;0180 mole) de solution de CH3-COOOH (préparé de la manière con- nue, et exempte de H2O2) et de 7 ml d'eau. 



   On abandonne la première partie pendant 7 jours à + 4  C( réaction positive avec le papier à l'iodure de potassium et l'amidon). Après l'avoir conservée pendant 6 jours de plus à température ambiante, on observe que la réaction avec le papier à l'iodure de potassium et l'amidon est négative. On chauffe la solu- tion pendant 20 minutes au bain-marie, après quoi on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol dans le vide. On train te le produit comme il est décrit ci-avant, et on obtient la   pyri-     @   doxine avec un rendement de 0,39 g (44 %). 



   On chauffe la deuxième partie de la solution   ci-avan   pendant 45 minutes au bain-marie, après quoi elle donne une réac- tion négative au papier à l'iodure de potassium et à l'amidon. On soumet la solution à une distillation azéotropique avec du butanol, dans le vide, puis on la traite comme indiqué plus haut. On obtient la pyridoxine avec un rendement de   0,4   g correspondant à   45   % de la théorie. 



    EXEMPLE   49. 



   On dissout dans 2,07 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)furane, dans 15 ml (0,03 mole) d'acide sulfurique 2N, puis on refroidit la solution à 0    C,   puis on y ajoute, dans l'espace de 5 minutes, une solution re- froidie à 0  C de   0;756   g   (0,0048   mole) de permanganate de potasse dans 25 ml d'eau. On laisse reposer la solution de réaction pendant 2 heures à température ambiante, puis on la chauffe pendant 10 mi- nutes à 60    C. Après   neutralisation, on chasse l'eau par distilla- tion azéotropique avec du butanol; on filtre le mélange chaud, et on acidifié le filtrat avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1N.

   On chasse alors l'eau par distillation azéotropique et on sépare le 

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 précipité par filtration; on obtient ainsi 0,2 g de pyridoxine; ceci correspond à 5 % de la quantité théorique. 



  EXEMPLE 50 : 
On introduit dans un ballon rond de 25 ml, 2,07 g 
 EMI16.1 
 (0,01.mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis-(hydro- xyméthyl)furane, et 12 ml (0,03 mole) d'acide nitrique 2,5N, puis on fait bouillir la solution pendant 15 minutes, on refroidit et on neutralise. Après séparation de l'eau par distillation azéotro- pique avec du butanol; on sépare par filtration le précipité   gluant,   obtenu ; il apparaît que ce précipité renferme de la pyridoxine en quantité représentant à peu près 4   %   du rendement théorique (déter- miné par analyse aux rayons ultraviolets). On ne trouve pas de pyri, doxine dans la solution de butanol. 



  EXEMPLE 51. 



   On mélange 6 g de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4 bis (hy- droxyméthyl)furane avec 40 ml de méthanol, et 6,6 ml d'acide chlor- hydrique 12,1 N. On refroidit le mélange à + 5  C, et on introduit lentement, en 15 minutes environ, une solution aqueuse d'hypochlo- rite de soude 0,755 N, tout en maintenant à cette température. On évapore le mélange sous vide, on ajoute au résidu 500 ml d'éther, on sépare par filtration le chlorure de sodium non dissous, et on évapore le filtrat jusqu'à sec. On ajoute au résidu une solution de 1,65 g de soude caustique dans 20 ml d'eau, on fait bouillir la solution au reflux pendant 20 heures, puis on extrait en continu à l'éther pendant 48 heures.

   En évaporant dans le vide les extraits éthérés réunis, on obtient un résidu huileux, composé de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis   (hydroxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane.   



   Si, dans l'essai décrit ci-avant, on utilise à la place du méthanol, 40 ml d'éthanol, on obtient du 2-(alpha amino- 
 EMI16.2 
 éthyl)-3,.-bis(hydroxßméthyl)-,5-diéthoxy-,5-dihydrofurane. 



  EXEMPLE 52. 



   On mélange 10 g de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis 

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 (hydroxyméthyl)furane avec 90 ml de méthanol et 0,5 g de charbon .   de bois activé ; onagite le mélange pendant 10 minutes à tempéra-   ture ambiante et on filtre. On lave le filtre avec 20 ml de métha- nol. On réunit alors le filtrat et le liquide de lavage   (115   ml en tout), puis on ajoute lentement au tout, tout en agitant, d'abord 10,9 ml d'acide chlorhydrique 12,1-N (132 millimole), puis 97 ml de Chlorox (solution d'hypochlorite de soude 0,755 N, correspondant à 73   millimole).   On fait bouillir la solution claire au reflux pen- dant 30 minutes à 78-80  C.

   Une fois le méthanol chassé du mélange réactionnel par évaporation, on traite la solution aqueuse restan- te avec 0,5 g de charbon de bois activé, pendant 5 à 10 minutes, à température ambiante, puis on filtre le mélange et on lave le fil- trat. On réunit le filtrat et le liquide de lavage, puis on évapore le tout à sec, sous vide. En recristallisant dans de l'éthanol à 90 %, on obtient le chlorhydrate de pyridoxine avec un point de fusion    1% de 208-210  C (avec décomposition) et avec E1% pour 291 mu= 442 1cm   (dans de l'acide chlorhydrique.0,1 N). De la solution mère, on ex- trait encore une petite quantité de chlorhydrate de pyridoxine, aveq un point de fusion de 205-209  C. La quantité totale de pyridoxine obtenue correspond à un rendement de 86 à 89 % environ, calculé par rapport au composé furanique de départ. 



    EXEMPLE   53. 



   On dissout 12,1 g de chlorhydrate de 2-(alpha-amino- éthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)furane dans 100 ml d'eau, puis on   ajou,   te 6,6 ml d'acide chlorhydrique 12,1 N. On ajoute ensuite, tout en agitant bien, 97   ml d'une   solution aqueuse d'hypochlorite de soude, on chauffe la solution claire pendant 5 minutes à 80  C, et on éva- pore à sec le résidu dans le vide. En procédant comme dans l'exemple 52, on obtient le chlorhydrate de pyridoxyne avec un rendement de   @   87 à 91 %.. 



  EXEMPLE 54. 



   On dissout 10g de 2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)furane dans 50 ml d'éthanol et 60 ml d'eau, Après 

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 addition de 17,5 ml d'acide chlorhydrique 12,1 N, on ajoute, tout en agitant bien, 5,2 g d'hypochlorite de calcium solide. On fait alors bouillir le mélange pendant 60 minutes au reflux, puis on l'évapore à sec dans le vide. On'continue ensuite en travaillant comme dans l'exemple 52, et on obtient 7,4 g environ de chlorhydrate de pyridoxine, avec un point de fusion de 208-210  C (avec décomposa tion) et avec E1% à 291 m/u= 440 (dans l'acide chlorhydrique   0,1 N   EXEMPLE 55. 



   On dissout 15 g de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis-(hy- droxyméthyl)furane dans un mélange de 150 ml de méthanol et de 35 m1 d'acide chlorhydrique butanolique 5,2 N. On ajoute lentement, tout en agitant fortement, 120 ml d'une solution aqueuse   0,755   N d'hypo-   chlorite de soude ; onchauffe ensuite le mélange pendant 7 minutes   au bain-marie, et on évapore à sec. En traitant le mélange réaction nel conformément à l'exemple 52, on obtient 7 g environ de chlor- hydrate de pyridoxine. 
 EMI18.1 
 



  REtTEN171dA.LONS 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Procédé suivant le brevet belge n 533.775 pour la préparation de la pyridoxine, dans lequel on oxyde des combinai- sons répondant à la formule générale : EMI18.2 dans laquelle Ri représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, et Y un groupe CH2OR1 ou un groupe que l'on puisse transformer en un groupe CH2OH, par exemple un groupe CH2NH2 puis, après éventuelle- ment saponification en laissant reposer ou en¯chauffant en milieu acide ou neutre, on hydrolyse avec formation d'un noyau pyridinique <Desc/Clms Page number 19> par condensation, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation au moyen d'un des agents d'oxydation suivants : halogène, par exemple chlore ou brome, en présence d'eau comme solvant unique ;

acidesha- logénés ou hypohalogénés et leurs sels, par exemple acide hypochlo- reux et acide hypobromeux et leurs sels alcalins et alcalino-terreux par exemple hypochlorite et chlorate de soude; eau oxygénée; perôxya cides et leurs sels, comme par exemple sels alcalins et alcalino-ter- reux, par exemple acide peroxysulfurique (acide de Caro) acide peroxy.

. -.sulfurique et son sel.ammoniacal; peracides, par exemple acides per- benzoique et peracétique; bicromate et acide chromique, par exemple bichromate de potasse, en présence d'acide sulfurique; permanganate, par exemple permanganate de potasse, en présence d'acide sulfurique! acide nitrique et oxydes de l'azote.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation dans de l'eau, un alcool anhydre ou un alcool aqueux, par exemple dans du méthanol.

3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à une température comprise entre -80 C environ et le point d'ébullition du mélange réactionnel , de préférence entre 0 et 100 C.

4. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation et l'hydrolyse consécutive à un pH compris entre 10 et 0 environ, de préférence entre pH7 et 0 environ.

5. 'Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation et l'hydrolyse qui suit en solution chlorhydrique aqueuse, éventuelle- ment en présence d'un catalyseur.

6. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisé en ce qu'on part de 2- al.pha-amino- éthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)furane, ou de son chlorhydrate.

7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé <Desc/Clms Page number 20> en ce qu'on oxyde le chlorhydrate de 2(alpha amino-éthyl3,4-bis (hydroxyméthyl)furane, au moyen d'eau oxygénée, en solution aqueuse chlorhydrique, et la quantité d'eau oxygénée utilisée est comprise entre 0,5 et 6 moles, de préférence entre 2 et 4 moles par mole de chlorhydrate d'amine, et la quantité d'acide chlorhydrique est com prise entre 0,5 et 3 moles par mole de chlorhydrate d'amine.

8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à une température comprise entre 60 et 100 C, de préférence entre 70 et 90 C.

9. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation et l'hydrolyse en agitant.

10. Procédé suivant l'une quelconque des reendica- tions précédentes, caractérisé en ce que le 2-(alpha-aminoéthyl)- EMI20.1 3,-bs(hydroxyméthyl)-furane ou son hydrochlorite ou son ester est oxydé au moyen de l'addition d'un hypochlorite métallique, de préférence de l'hypochlorite de soude pour donner une solution aqueu' se acide de l'amine ou de l'hydrochlorite de l'amine ou de son es- ter.

11. Procédé pour la préparation de la¯pyridoxine, tel que décrit ci-avant.

12. Pyridoxine obtenue par le procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.