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Dans-le brevet belge 533.775 est décrit un procédé de préparation de la pyridoxine, caractérisé par le fait que l'on oxyde des composés répondant à la formule générale :
EMI1.1
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, et Y un groupe CH2OR, ou bien un groupe que l'on puisse transformer en un groupe CHOH, par exemple un groupe CHNH, et qu'après éven- tuellement saponification, on hydrolyse en laissant reposer ou en chauffant en milieu acide ou neutre ; se produit ainsi une con- densation avec formation d'un noyau pyridinique.
Conformément aux formes d'exécution de ce procédé exposées dans le brevet mentionné ci-avant, on peut oxyder par exem- ple électrolytiquement en présence d'un électrolyte, par exemple du bromure d'ammonium, ou bien au moyen de chlore ou de brome, dans un alcool anhydre ou aqueux, de préférence dans du méthanol.
La demanderesse a maintenant trouvé que l'on peut utiliser, à la place des agents d'oxydation spécifiés dans le bre- vet principal, également d'autres agents d'oxydation, ceci avec d'aussi bons résultats, et dans certains cas avec des résultats en- core meilleurs, et que l'on peut effectuer en outre cette oxydation dans de l'eau, dans un alcool anhydre ou aqueux, par exemple du méthanol, ou bien dans un autre solvant approprié aux composants de la réaction utilisée.
Ce qui caractérise la présente invention, c'est que l'on effectue l'oxydation dont il est question dans le brevet principal, au moyen d'un des agents d'oxydation suivants : halogènes, par exemple chlore et brome, en présence d'eau comme solvant unique ; acideshalogénés et hypohalogénés et de leurs sels, par exemple acide hypochloreux et acide hypobromeux et leurs sels alcalins et alcalino-terreux, par exemple chlorate de soude et hypochlorite de soude; eau oxygénée; peroxyacides et leurs sels, comme par exemple les sels alcalins et alcalino-terreux et les sels d'ammonium, par exemple l'acide peroxysulfurique (acide de Caro), l'acide peroxydisulfurique et ses sels d'ammonium;
les peracides, par exemple l'acide perbenzoïque et l'acide peracétique, le bichro- mate et l'acide chromique, par exemple le bichromate de potasse, en présance d'acide sulfurique; le permanganate, par exemple le pers
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manganate de potasse, en présence d'acide sulfurique; l'acide ni- trique et les oxydes de l'azote.
Silbn effectue l'oxydation, conformément au brevet principal, au moyen de chlore ou de brome dans de l'alcool aqueux. on peut obtenir directement la pyridoxine sans isoler au préalable le produit d'oxydation formé, car ce dernier est hydrolysé direc- tement en pyridoxine, en présence d'acide et d'eau.
On peut effectuer l'oxydation en vérité avec un bon résultat, avec les agents d'oxydation maintenant proposés, con- formément à la présente invention, dans de l'alcool éventuellement aqueux, mais également, il est établi que le mieux, pour des rai- sons techniques et aussi économiques, est d'effectuer l'oxydation avec de l'eau comme unique solvant, en particulier parce que dans ce cas, il n'y a pas besoin d'isoler le produit d'oxydation formé, mais il est directement hydrolysé en pyridoxine. On peut faire va- rier dans des limites très étendues la température à laquelle s'ef- fectue la réaction, suivant l'activité oxydante de l'agent oxydant utilisé. On peut donc utiliser une température comprise entre -80 C environ et le point d'ébullition du milieu réactionnel.
Conformément à la forme de réalisation de la présente invention, la plus confor- me au but recherché, dans laquelle on utilise de l'eau comme sol- vant, le mieux est d'effectuer l'oxydation à une température compris se entre 0 et 100 C environ, étant présumé que l'oxydation se fait sous pression atmosphérique. Mais on peut également, si on le dési- re, travailler sous pression. Quand on emploie l'eau oxygénée comme agent d'oxydation, on a avantage à maintenir la température entre 60 et 100 C, et de préférence entre 70 et 90 C. Il y a lieu d'a- giter au cours de l'oxydation et de l'hydrolyse.
La durée de temps nécessaire pour effectuer les réac-' tions désirées, ctest-à-dire l'oxydation et l'hydrolyse, est très variable, et peut varier considérablement par exemple de quelques minutes jusqu'à 75 à 100 heures environ; elle dépend de la tempéra-
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ture, de l'agent d'oxydation,etc. On effectue en général 1'oxyda- tion sans chasser l'air, mais elle peut aussi se faire en présence de gaz inerte, par exemple d'azote, dans le cas où on le désirerait, Au fur et à mesure que la réaction progresse, le pH du milieu réac- tionnel varie entre 10 et 0 environ, suivant l'agent d'oxydation utilisé.
Le milieu réactionnel a de préférence un pH compris entre 7 et 0 environ, et on peut au besoin le régler par addition d'aci- des minéraux et aussi d'acides organiques, on l'amène à la valeur voulue de préférence, dans de tels cas, au moyen d'acides hydrohalo génés, par exemple de l'acide chlorhydrique, ou bien au moyen d'aciy de sulfurique.
C'est un fait que l'on a trouvé que l'on peut utili- ser tous les agents d'oxydation courants pour mettre en oeuvre le présent procédé, mais que le rendement varie beaucoup, et que l'on obtient des résultats particulièrement bons avec les agents d'oxy- dation dont il a été question ci-avant. Quand on utilise certains des agents d'oxydation énumérés, on peut également effectuer l'oxy- dation en présence d'un catalyseur, par exemple sulfate ferreux ou pentoxyde de vanadium, ce qui a pour effet de rendre l'oxydation plia rapide.
Dans le furane substitué, utilisé comme produit de départ,R peut représenter de l'azote, ou un groupe acyle, carba- mate ou mono- ou diuréide. Ainsi qu'on l'a décrit dans le brevet principal, on effectue l'oxydation électrolytique et l'oxydation par un halogène dans de l'alcool aqueux, de préférence avec les combinaisons dans lesquelles le groupe amino est protégé. Dans le cas de l'oxydation par un halogène dans l'alcool aqueux, le groupe amino est de préférence libre, mais il peut être aussi protégé ; toutefois, dans ce cas, le rendement est un peu plus faible.
Lors- que l'on effectue l'oxydation au moyen d'un des agents d'oxydation préconisés conformément à la présente invention, il y a intérêt à ce que les groupes amino et/ou hydroxyle soient libres, car on ob- tient en général des résultats plus faibles, quand ces groupes sont
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protégés comme il a été indiqué.
Conformément à la présente invention, il y a parti- culièrement intérêt à utiliser l'eau oxygénée comme agent d'oxyda- tion, auquel cas l'eau constitue le meilleur solvant. Conformément à cette forme de réalisation, il y a avantage à utiliser l'aminofu rane substitué, sous la forme de son chlorhydrate d'amine correspon, dant, et à effectuer l'oxydation en milieu chlorhydrique. On ob- tient un rendement en pyridoxine particulièrement bon, lorsque la quantité de H2O2 est de 0,5 à 6 moles, de préférence de 1 à 3 moles calculée par rapport à la quantité de chlorhydrate d'amine. On a constaté qu'en utilisant un excès d'eau oxygénée encore plus impor- tant, cela n'exerce aucun effet nuisible sur le rendement, et on peut donc, si on le désire, utiliser un tel excès important.
La quantité d'acide sulfurique ajoutée au mélange réactionnel peut va- rier avantageusement entre 0,5 et 3 moles par mole de chlorhydrate d'amine. Une quantité d'acide chlorhydrique plus faible que la li- mite inférieure indiquée, donne un rendement plus faible, et un excès notable d'acide chlorydrique ne présente pas d'avantages par- ticuliers.
'Lorsque l'on utilise comme agent oxydant un hypo- chlorite métallique, par exemple de l'hypochlorite de soude, on peu introduire ce dernier sous forme d'hydrate dans le mélange réaction, nel, mais on l'ajoute encore plus avantageusement sous forme de so lution, par exemple d'une solution aqueuse 0,755 N. A titre d'exem- ple, c'est la concentration de la préparation du commerce connue sous le nom de " Chlorox ". Le rapport entre les quantités d'hypo- chlorite et de furane n'est pas déterminant, et il peut être si fai- ble, qu'il correspond à la quantité stoechiométrique c'est-à-dire à un rapport molaire de 1:1. Mais le plus souvent, on obtient des rendements plus élevés en prenant un excès d'hypochlorite, de préfé- rence de 1,2 à 1,4 mole d'hypochlorite par mole de furane.
Dans le but de s'assurer que la réaction se fait en milieu acide, on peut
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également ajouter un acide au milieu réactionnel. On peut utilisée pour cela tout acide que l'on voudra, mais il est de beaucoupppré- férable d'utiliser un acide minéral, par exemple de l'acide chlor- hydrique. On peut ajouter l'acide tel quel, sous forme de solution aqueuse ou alcoolique. La quantité d'acide n'est pas déterminante, mais elle doit être assez importante pour que le milieu réactionnel reste acide pendant tout le cours de la réaction.
Quand on effectue la réaction dans de l'eau comme unique solvant, et que l'on utilise du chlore (ou du brome) comme agent d'oxydation, on utilise avantageusement 1 mole de chlore en- viron ou un petit excès de chlore par mole d'aminofurane. En vérité, la quantité de chlore utilisée n'est pas déterminante, mais il a été démontré que l'on n'obtient pas de résultats meilleurs avec 3 moles environ de chlore par mole d'aminofurane, qu'avec 1 à 3 moles de chlore.
Pendant l'oxydation, la température peut varier entre en-. viron + 100 et -5 C; il convient de travailler entre + 30 et -15 C Après addition de la quantité voulue de chlore à cette température, le plus pratique est d'ajouter de l'eau au mélange réactionnel, puis on chauffe le mélange réactionnel dans un récipient ouvert pendant un temps court, par exemple de 10 à 30 minutes, et de préférence on le fait bouillir. Le produit d'oxydation se transforme directe- ment en pyridoxine au cours du chauffage du mélange réactionnel.
Cette invention est plus clairement expliquée dans les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés Centigrade.
EXEMPLES 1 à 6 :
On dissout du chlorhydrate de 2-(alpha-amino-éthyl) -3,4-bis(hydroxyméthyl)-furane dans de l'acide chlorhydrique aqueux, puis on ajoute à la solution obtenue, à la température ambiante, unq solution aqueuse d'eau oxygénée, renfermant 10,7 % (poids/poids) d'H2O2, et de l'eau. On ne remarque pas à ce moment de dégagement de chaleur. On chauffe à 80 G la solution claire et légèrement colo-
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rée en jaune, et l'eau se trouve chassée par distillaticu azôotro- pique avec le butanol. Après filtration, on lave le gâteau de filtre avec du butanol, puis on le sèche sous vide, et l'on obtient la py- ridoxine sous forme de cristaux presque blancs.
Les conditions ob- servées au cours de ces essais et les résultats obtenus sont rassem. blés dans le tableau suivant
TABLEAU I
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I 2(alpha-aminoéthyl)-3e4-bi-s(hydroxyméthyl)-furane II = Le chlorhydrate correspondant.
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<tb> Exem- <SEP> Charge <SEP> HCI <SEP> H2O2 <SEP> à <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> % <SEP> H20 <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Rende-
<tb>
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ple n' (ml) 2 moles (ml) chauffage ment à 80 C % ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯,
EMI7.5
<tb> 1 <SEP> 0,0492 <SEP> mole <SEP> de <SEP> 18 <SEP> ml <SEP> 5N <SEP> 0,0984 <SEP> mole <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> 20 <SEP> min. <SEP> 15
<tb> la <SEP> combinaison <SEP> 1
<tb>
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> de <SEP> la <SEP> combi- <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> 2N <SEP> 0,00964 <SEP> mole <SEP> 11 <SEP> ml <SEP> 2 <SEP> h.
<SEP> 62
<tb> naison <SEP> II <SEP> = <SEP>
<tb> 0,00482 <SEP> mole
<tb>
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> g <SEP> de <SEP> la <SEP> combi- <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> 2N <SEP> 0,0484 <SEP> mole <SEP> 18 <SEP> ml <SEP> 1/2 <SEP> h. <SEP> 36
<tb> naison <SEP> II <SEP> = <SEP> ... <SEP> .
<tb>
0,0242 <SEP> mole
<tb>
EMI7.6
4 u n n 11 2 h. 61 5 n n " tr 4 h. 65 6 it u x 3t 3 8 5 h. 67 EXEMPLES 7 à 21
On a effectué une série d'essais de la manière in- diquée ci-après. Les résultats obtenus sont exposés dans le tableau 2 suivant. Dans ces essais, on a fait varier le rapport molaire de l'eau oxygénée (et de l'acide chlorhydrique) au chlorhydrate d'ami- ne utilisé. On a fait en outre varier le volume total du milieu réactionnel. Les essais démontrent que l'on obtient un bon rende- ment en pyridoxine, lorsque la quantité d'eau oxygénée, calculée par rapport à la quantité de chlorhydrate d'amine utilisée, est comprise entre 0,5 et 6 moles de H2O2 par mole de chlorhydrate d'amine.
On obtient les meilleurs rendements en utilisant de 2 à
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4 moles environ de H2O2 par mole de chlorhydrate d'amine. Un excès notable d'eau oxygénée'ne semble exercer aucune influence nuisible sur le rendement, et on peut donc l'utiliser quand on le désire.
Il ressort également de l'examen du tableau que la quantité d'acide chlorydrique ajoutée doit être comprise de préfèrent ce entre 0,5 et 3 moles par mole de chlorhydrate d'amine. Avec des quantités d'acide chlorydrique inférieures à 0,5 mole, le rendement devient moins bon, et un excès notable d'acide chlorhydrique ne pré- sente apparemment pas.d'avantages.
Les essais en question ont été conduits de la maniè- re suivante ; dissout d'abord le chlorhydrate d'amine dans de l'eau, puis on ajoute l'acide chlorhydrique et la solution d'eau oxygénée (0,175 g/ml). On chauffe quelques temps la solution à 80 C tout en agitant énergiquement ; onn'observe alors aucune coloration de la solution. Après addition de butanol, on chasse l'eau par dis- tillation azéotropique, et la solution est ainsi concentrée à un volume de 50 ml environ. On refroidit le concentrat à 10 C, on sépare par filtration le précipité formé, on le lave avec 10ml de butanol, et on le laisse sécher à 40 0 pendant une nuit. Le produit est presque blanc.
TABLEAU 2.
Charge : 5 g(0,02424 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha amino-éthyl)- 3,4-bis(hydroxyméthyl)furane On fait varier la quantité d'eau oxygénée (solution aqueuse à 15 %, poids/poids) On fait varier la quantité d'acide chlorhydrique (1 N) Température : 80 C Avant de chauffer, on mélange les composants en agitant le ballon.
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Exemple H90, HCl IN Ajouté de l'eau jusqu'à Temps Rende-
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<tb> n <SEP> (moles) <SEP> (moles) <SEP> avoir <SEP> un <SEP> volume <SEP> total <SEP> (heures) <SEP> ment <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> de <SEP> (ml)
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----------------------------------------------------------------¯--, 7 0,0121 o s o15 60-65 2 3/4 20 8 ou0242 " " 3 1/2 55 9 o , o 30 " 2 3/4- 52 10 ot0361 0 ' 3 1/2 22 11 0,009l " 32
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<tb> 12 <SEP> 0,0180 <SEP> 33 <SEP> " <SEP> 63
<tb>
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13 tt il 65 " 72
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<tb> 14 <SEP> " <SEP> " <SEP> 130 <SEP> " <SEP> 34
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<tb> 15 <SEP> " <SEP> <SEP> 7 <SEP> 48
<tb>
<tb> 16 <SEP> " <SEP> 0,0225 <SEP> 60-65 <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> 71
<tb>
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17 fi a o3p 67 18 ' OP060 tt " 57 19 0,41$.
0,030 67 20 0,060 0 s 03?3 " " 63
EMI9.8
<tb> 21 <SEP> 0,0725 <SEP> 0,045 <SEP> 85 <SEP> 61
<tb>
EXEMPLES 22 à 33:
On a effectué encore une série complémentaire d'essais, dans lesquels on a fait varier la durée de chauffe et la températu re. Les résultats obtenus au cours de ces essais montrent que lors, que l'on utilise de l'eau comme milieu réactionnel, et de l'eau oxy- génée, la température optima est comprise entre 60 et 100 C envi- sone Mais il faut remarquer - ainsi qu'il ressort de l'examen du tableau - que l'on peut également opérer à des températures plus basses, particulièrement quand on oxyde en agitant et en présence d'un catalyseur. Les essais ont été effectués de la même manière que dans les exemples 7 à 21, et les produits de départ ont été mélangés, avant de chauffer, en agitant le ballon.
Les résultats obtenus ressortent de l'examen du tableau suivant :
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TABLEAU 3 :
5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-aminoéthyl- 3,4-bis (hydroxyméthyl) furane.
0,0362 mole H2O2 (15 %, poids/poids) 0,0225 mole HCI 1N
30 ml d'eau
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<tb> Exemple <SEP> n <SEP> Température <SEP> ( C) <SEP> Temps <SEP> (heures) <SEP> Rendements
<tb>
EMI10.2
------------ -------------------------------------------------------
EMI10.3
<tb> 22 <SEP> 22 <SEP> 3,5 <SEP> Traces'
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 23 <SEP> 40 <SEP> " <SEP> "
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 24 <SEP> 60 <SEP> " <SEP> 15 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25 <SEP> 60 <SEP> 16 <SEP> 59%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 26 <SEP> 60 <SEP> 32 <SEP> 65%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 27 <SEP> 60 <SEP> 64 <SEP> 67%
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 28 <SEP> 80 <SEP> 3,
5 <SEP> 71%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 29 <SEP> 100 <SEP> 1/3 <SEP> 57 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> 100 <SEP> 2/3 <SEP> 57%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 31 <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 67%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 32 <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 3/4 <SEP> 67%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 33 <SEP> 100 <SEP> 3,5 <SEP> 67 <SEP> %
<tb>
Quand la réaction s'effectue sans agiter, la durée optima varie avec la température, de telle manière qu'il faut à 60 C, de 3 à 4 jours environ et à 100 C moins d'une heure, Il y a avantage à effectuer l'oxydation par l'eau oxygénée à une température comprise entre 70 et 90 C et pendant 1 à 20 heures environ:
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E.x.Er.1PLEB 34 à 40 :
D'autres essais ont montré que la quantité d' HCI utilisée est déterminante jusqu'à un certain point, et que l'oxydation donne de meilleurs résultats lorsque l'on agite.
On peut par exemple atteindre un très bon rendement en effec- tuant l'oxydation à 80 C environ, pendant 3 heures et demie
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environ, en utilisant de 0,5 à 5 moles environ de HCI par mole de chlorhydrate d'amine. Les résultats obtenus au cours de ces essais sont exposés dans le tableau suivant : TABLEAU 4.
Charge : 5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-amino- éthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)furane.
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HZ 02 et HCl 1N ou 2N Eau jusqu'à un volume total de 65 ml. On effectue la réaction à 80 C, en agitant énergiquement.
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<tb>
Exemple <SEP> H2O2 <SEP> HCI <SEP> Temps <SEP> Rendement <SEP> PH
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n <SEP> (moles) <SEP> (moles) <SEP> (heures)
<tb>
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s----------------------------------------------v---------------
EMI11.4
<tb> 34 <SEP> 0,0242 <SEP> 0,0150 <SEP> 3,5 <SEP> 40
<tb>
<tb> 35 <SEP> 0,0360 <SEP> 0,0180 <SEP> " <SEP> 75 <SEP> 1,0
<tb>
<tb> 36 <SEP> 0,0360 <SEP> 0,018u0 <SEP> 3,5 <SEP> 74 <SEP> -
<tb>
EMI11.5
37 OP0225 ' . 73 0,6
EMI11.6
<tb> 38 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 65
<tb>
<tb> 39 <SEP> 0,0360 <SEP> " <SEP> 70 <SEP> 0,3
<tb>
<tb> 40 <SEP> "0,0484 <SEP> 0,060 <SEP> 3 <SEP> 52
<tb>
Les essais décrits ci-avant ont été recommencés en utilisant le 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)furane cor- respondant.
On a obtenu exactement le même résultat quand la quanti- té d'acide chlorhydrique utilisée et celle nécessaire pour la neu- tralisation du diol a été augmentée.
EXEMPLE 41.
On dissout, dans 35 ml d'eau, 5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)furane.
On ajoute 15 ml d'acide sulfurique 2N (0,015 mole)et 10,3 ml (0,084 mole) d'une solution d'eau oxygénée (0,159 g H2O2/ml) et on chauf- fe le mélange pendant 3 heures et demie à 80 0,-sans qu'il se pro- duise une coloration quelconque. On neutralise alors le mélange réc tionnel par NaOH 5N, et on chasse l'eau par distillation azéotropi-
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que, en utilisant le butanol comme entraîneur. Apres séparation par filtration du sulfate et du chlorure de sodium précipités, on acidifie la solution par 30 ml d'acide chlorhydrique IN et on chas., se l'eau'par distillation azéotropique, au moyen de butanol.
On concentre la solution jusqu'à avoir un volume de 50 ml et on la re- froidit, puis on sépare par filtration le produit précipité et on le sèche à 40 C pendant une nuit. Le rendement en pyridoxine est de 2,4 g (49 %). Le produit est de couleur brun jaune et renferme, comme on a pu le voir, 94,5 % de pyridoxine. Le fait qu'on a un ren- dement plus faible en utilisant de l'acide sulfurique à la place d'acide chlorhydrique, doit être attribué en partie à des pertes au cours de l'isolement de la pyridoxine formée.
EXEMPLE 42.
On introduit dans un ballon rond de 200 ml, 5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis)hydro- xyméthyl)furane, 9 ml (0,010 mole) d'HCI 2N, 7,3 ml (0,0360 mole) d'eau oxygénée, 0,1 g de FeSO4, 7 H2O et 50 ml d'eau. On laisse re- poser le mélange pendant 20 heures à 25 C environ ; il donne après cela une réaction négative au papier à l'iodure de potassium et à l'amidon; ceci indique que la totalité de l'eau oxygénée a été con- sommée. On chauffe alors la solution pendant 5 minutes à 100 C, et on chasse l'eau par distillation azéotropique dans le vide avec du butanol. (Température de distillation : 35 C). On sépare par fil- tration le précipité formé, et on le sèche sous vide à 40 C.
On obtient de cette manière 2,6 g (52 %) de pyridoxine, sous forme de substance colorée en brun (Point de fusion 207-208 C).
Cet essai montre que l'utilisation d'un catalyseur (FeSO4) permet d'accélérer la vitesse de réaction. En effectuant l'oxydation à une température plus élevée (70-85 C) pendant 10 mi- nutes, on obtient de ,même un rendement de 52% environ.
EXEMPLE 43.
On introduit dans un ballon rond de 250 ml, 5 g
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(0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis(hy- droxyméthyl)furane, 9 ml (0,018 mole) h'HCI 2N, 7,3 ml de solution d'eau oxygénée (0,0360mole H2O2), 0,025 g de V2O5 et 50 ml d'eau.
On maintient la température à 80 C pendant 2 heures, tout en agi- tant, et l'on,obtient après cela une réaction négative au papier à l'iodure de potassium et à l'amidon. Ceci montre que la totalité de l'eau oxygénée ajoutée à été consommée. Après séparation par filtration, on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol, et on sépare-par filtration le précipité formé. On obtient de cette manière de la pyridoxine avec un rendement de 2,1 g (42 %) Le produit fond à 205- 207 C.
EXEMPLE 44.
On introduit dans un ballon rond de 250 ml, 5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis(hydro xyméthyl)furane, 5,1 g (0,048 mole) de NaCIO3, 0,025 g de V2O5,7 ml (0,035 mole) d'HCI 5N et 50 ml d'eau. On maintient la température à 75 c pendant 3 heures tout en agitant. Après séparation par filtra. tion, on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol, et on sépare par filtration le précipité formé. On obtient de cette manière la pyridoxine avec un rendement de 0,5 g.
EXEMPLE 45.
On introduit dans un ballon rond de 200 mm, 5 g (0,0242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis(hydro, xyméthyl)furane, 22,5 ml (0,045 mole) d'HCI 2N, 4,1 g (0,182 mole) de persulfate d'ammonium (NH4)2S2O5,et 40 ml d'eau. On maintient la température à 80 C pendant'une 1/2 heure, après quoi le mélange donne une réaction négative avec le papier à l'iodure de potassium et l'amidon. On chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol, et on isole la pyridoxine formée comme dans l'exemple pré, cèdent. On obtient 2,34 g, correspondant à 47 % du rendement théo- rique.
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EXEMPLE 46.
On prépare de la manière connue 15,2 ml d'une solu- tion de H2SO5; cette quantité, qui renferme 0,41 g (0,0036 mole) de H2SO5 est refroidie à -15 C, puis on mélange à cette solution 0,5 g (0,00242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4- bis(hydroxyméthyl)furane, et 0,9 ml (0,0018 mole) d'HGl 2N. On main- tient la solution pendant 20 heures à -15 C, après quoi on y fait barboter de l'air pendant 30 minutes, pour en chasser le chlore.
On chauffe ensuite la solution pendant 20 minutes au bain-marie, puis on isole la pyridoxine fermée de la manière exposée plus haut.
Rendement 0,02 g.
EXEMPLE 47,
On introduit dans un ballon à fond rond de 200 ml 0,5 g (0,00242 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-j,4.- bis(hydroxyméthyl)furane, 0,9 ml (0,0018 mole) d'HCl 2N, et 54 ml de solution de C6H5 COOOH (préparés de la manière connue ; quan- tité indiquée correspond à 0,5 g, soit 0,0036 mole de C6H5COOOH), puis on laisse la solution reposer à + 4 C pendant 24 heures. Au bout de ce temps, la solution présente encore une réaction positive avec le papier à l'iodure de potassium et à l'amidon, et des cris- taux dont le point de fusion est de 117 C environ se sont séparés.
(L'acide benzoique fond à 120 C). On laisse encore reposer la solu tion 24 heures de plus à température ambiante, après quoi elle don- ne une réaction négative avec le papier à l'iodure de potassium et à l'amidon. On chauffe alors la solution pendant 20 minutes au bain- marie et on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du bu- tanol. Après séparation et élimination du mélange salin, on détermi- ne la quantité de pyridoxine par absorption dans le spectre ultravio let. Rendement 0,29 % de vitamine B6, correspondant à 58 % du ren- dement théorique.
EXEMPLE 48.
On partage en trois parties égales un mélange de
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2,5 g (0,0121 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-amino-éthyl)-3,4- bis-(hydroxyméthyl)furane, de 4,5 ml.(0,09 mole) d'HCI 2N, de 16 ml (0;0180 mole) de solution de CH3-COOOH (préparé de la manière con- nue, et exempte de H2O2) et de 7 ml d'eau.
On abandonne la première partie pendant 7 jours à + 4 C( réaction positive avec le papier à l'iodure de potassium et l'amidon). Après l'avoir conservée pendant 6 jours de plus à température ambiante, on observe que la réaction avec le papier à l'iodure de potassium et l'amidon est négative. On chauffe la solu- tion pendant 20 minutes au bain-marie, après quoi on chasse l'eau par distillation azéotropique avec du butanol dans le vide. On train te le produit comme il est décrit ci-avant, et on obtient la pyri- @ doxine avec un rendement de 0,39 g (44 %).
On chauffe la deuxième partie de la solution ci-avan pendant 45 minutes au bain-marie, après quoi elle donne une réac- tion négative au papier à l'iodure de potassium et à l'amidon. On soumet la solution à une distillation azéotropique avec du butanol, dans le vide, puis on la traite comme indiqué plus haut. On obtient la pyridoxine avec un rendement de 0,4 g correspondant à 45 % de la théorie.
EXEMPLE 49.
On dissout dans 2,07 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)furane, dans 15 ml (0,03 mole) d'acide sulfurique 2N, puis on refroidit la solution à 0 C, puis on y ajoute, dans l'espace de 5 minutes, une solution re- froidie à 0 C de 0;756 g (0,0048 mole) de permanganate de potasse dans 25 ml d'eau. On laisse reposer la solution de réaction pendant 2 heures à température ambiante, puis on la chauffe pendant 10 mi- nutes à 60 C. Après neutralisation, on chasse l'eau par distilla- tion azéotropique avec du butanol; on filtre le mélange chaud, et on acidifié le filtrat avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1N.
On chasse alors l'eau par distillation azéotropique et on sépare le
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précipité par filtration; on obtient ainsi 0,2 g de pyridoxine; ceci correspond à 5 % de la quantité théorique.
EXEMPLE 50 :
On introduit dans un ballon rond de 25 ml, 2,07 g
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(0,01.mole) de chlorhydrate de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis-(hydro- xyméthyl)furane, et 12 ml (0,03 mole) d'acide nitrique 2,5N, puis on fait bouillir la solution pendant 15 minutes, on refroidit et on neutralise. Après séparation de l'eau par distillation azéotro- pique avec du butanol; on sépare par filtration le précipité gluant, obtenu ; il apparaît que ce précipité renferme de la pyridoxine en quantité représentant à peu près 4 % du rendement théorique (déter- miné par analyse aux rayons ultraviolets). On ne trouve pas de pyri, doxine dans la solution de butanol.
EXEMPLE 51.
On mélange 6 g de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4 bis (hy- droxyméthyl)furane avec 40 ml de méthanol, et 6,6 ml d'acide chlor- hydrique 12,1 N. On refroidit le mélange à + 5 C, et on introduit lentement, en 15 minutes environ, une solution aqueuse d'hypochlo- rite de soude 0,755 N, tout en maintenant à cette température. On évapore le mélange sous vide, on ajoute au résidu 500 ml d'éther, on sépare par filtration le chlorure de sodium non dissous, et on évapore le filtrat jusqu'à sec. On ajoute au résidu une solution de 1,65 g de soude caustique dans 20 ml d'eau, on fait bouillir la solution au reflux pendant 20 heures, puis on extrait en continu à l'éther pendant 48 heures.
En évaporant dans le vide les extraits éthérés réunis, on obtient un résidu huileux, composé de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane.
Si, dans l'essai décrit ci-avant, on utilise à la place du méthanol, 40 ml d'éthanol, on obtient du 2-(alpha amino-
EMI16.2
éthyl)-3,.-bis(hydroxßméthyl)-,5-diéthoxy-,5-dihydrofurane.
EXEMPLE 52.
On mélange 10 g de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis
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(hydroxyméthyl)furane avec 90 ml de méthanol et 0,5 g de charbon . de bois activé ; onagite le mélange pendant 10 minutes à tempéra- ture ambiante et on filtre. On lave le filtre avec 20 ml de métha- nol. On réunit alors le filtrat et le liquide de lavage (115 ml en tout), puis on ajoute lentement au tout, tout en agitant, d'abord 10,9 ml d'acide chlorhydrique 12,1-N (132 millimole), puis 97 ml de Chlorox (solution d'hypochlorite de soude 0,755 N, correspondant à 73 millimole). On fait bouillir la solution claire au reflux pen- dant 30 minutes à 78-80 C.
Une fois le méthanol chassé du mélange réactionnel par évaporation, on traite la solution aqueuse restan- te avec 0,5 g de charbon de bois activé, pendant 5 à 10 minutes, à température ambiante, puis on filtre le mélange et on lave le fil- trat. On réunit le filtrat et le liquide de lavage, puis on évapore le tout à sec, sous vide. En recristallisant dans de l'éthanol à 90 %, on obtient le chlorhydrate de pyridoxine avec un point de fusion 1% de 208-210 C (avec décomposition) et avec E1% pour 291 mu= 442 1cm (dans de l'acide chlorhydrique.0,1 N). De la solution mère, on ex- trait encore une petite quantité de chlorhydrate de pyridoxine, aveq un point de fusion de 205-209 C. La quantité totale de pyridoxine obtenue correspond à un rendement de 86 à 89 % environ, calculé par rapport au composé furanique de départ.
EXEMPLE 53.
On dissout 12,1 g de chlorhydrate de 2-(alpha-amino- éthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)furane dans 100 ml d'eau, puis on ajou, te 6,6 ml d'acide chlorhydrique 12,1 N. On ajoute ensuite, tout en agitant bien, 97 ml d'une solution aqueuse d'hypochlorite de soude, on chauffe la solution claire pendant 5 minutes à 80 C, et on éva- pore à sec le résidu dans le vide. En procédant comme dans l'exemple 52, on obtient le chlorhydrate de pyridoxyne avec un rendement de @ 87 à 91 %..
EXEMPLE 54.
On dissout 10g de 2-(alpha-aminoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)furane dans 50 ml d'éthanol et 60 ml d'eau, Après
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addition de 17,5 ml d'acide chlorhydrique 12,1 N, on ajoute, tout en agitant bien, 5,2 g d'hypochlorite de calcium solide. On fait alors bouillir le mélange pendant 60 minutes au reflux, puis on l'évapore à sec dans le vide. On'continue ensuite en travaillant comme dans l'exemple 52, et on obtient 7,4 g environ de chlorhydrate de pyridoxine, avec un point de fusion de 208-210 C (avec décomposa tion) et avec E1% à 291 m/u= 440 (dans l'acide chlorhydrique 0,1 N EXEMPLE 55.
On dissout 15 g de 2-(alpha aminoéthyl)-3,4-bis-(hy- droxyméthyl)furane dans un mélange de 150 ml de méthanol et de 35 m1 d'acide chlorhydrique butanolique 5,2 N. On ajoute lentement, tout en agitant fortement, 120 ml d'une solution aqueuse 0,755 N d'hypo- chlorite de soude ; onchauffe ensuite le mélange pendant 7 minutes au bain-marie, et on évapore à sec. En traitant le mélange réaction nel conformément à l'exemple 52, on obtient 7 g environ de chlor- hydrate de pyridoxine.
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REtTEN171dA.LONS
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Belgian patent 533,775 describes a process for the preparation of pyridoxine, characterized by the fact that compounds corresponding to the general formula are oxidized:
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in which R1 represents hydrogen or an acyl group, and Y a CH2OR group, or else a group which can be transformed into a CHOH group, for example a CHNH group, and that after optionally saponification, it is hydrolysis by leaving to stand or by heating in an acidic or neutral medium; Condensation thus occurs with the formation of a pyridine nucleus.
According to the embodiments of this process disclosed in the aforementioned patent, it is possible to oxidize, for example, electrolytically in the presence of an electrolyte, for example ammonium bromide, or else by means of chlorine or bromine. , in an anhydrous or aqueous alcohol, preferably in methanol.
The Applicant has now found that it is possible to use, instead of the oxidizing agents specified in the main patent, also other oxidizing agents, this with equally good results, and in certain cases with even better results, and that this oxidation can additionally be carried out in water, in an anhydrous or aqueous alcohol, for example methanol, or in another solvent suitable for the components of the reaction used.
What characterizes the present invention is that the oxidation referred to in the main patent is carried out by means of one of the following oxidizing agents: halogens, for example chlorine and bromine, in the presence of water as the sole solvent; halogenated and hypohalogenated acids and their salts, for example hypochlorous acid and hypobromous acid and their alkali and alkaline earth salts, for example sodium chlorate and sodium hypochlorite; oxygenated water; peroxyacids and their salts, such as, for example, alkali and alkaline earth salts and ammonium salts, for example peroxysulfuric acid (Caro's acid), peroxydisulfuric acid and its ammonium salts;
peracids, for example perbenzoic acid and peracetic acid, dichromate and chromic acid, for example dichromate of potash, in the presence of sulfuric acid; permanganate, for example pers
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manganate of potash, in the presence of sulfuric acid; nitric acid and oxides of nitrogen.
Silbn carries out the oxidation, according to the main patent, by means of chlorine or bromine in aqueous alcohol. pyridoxine can be obtained directly without first isolating the oxidation product formed, since the latter is hydrolyzed directly to pyridoxine, in the presence of acid and water.
The oxidation can indeed be carried out with a good result, with the oxidizing agents now proposed, according to the present invention, in optionally aqueous alcohol, but also, it has been found that best, for technical and also economic reasons, is to carry out the oxidation with water as the sole solvent, in particular because in this case there is no need to isolate the oxidation product formed, but it is directly hydrolyzed to pyridoxine. The temperature at which the reaction takes place can vary within very wide limits, depending on the oxidizing activity of the oxidizing agent used. It is therefore possible to use a temperature between approximately -80 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
According to the most suitable embodiment of the present invention, in which water is used as the solvent, it is best to carry out the oxidation at a temperature between 0 and 100 C approximately, assuming that the oxidation takes place under atmospheric pressure. But you can also work under pressure if you want. When hydrogen peroxide is used as an oxidizing agent, it is advantageous to maintain the temperature between 60 and 100 ° C., and preferably between 70 and 90 ° C. It is advisable to stir during the oxidation. and hydrolysis.
The length of time required to carry out the desired reactions, ie oxidation and hydrolysis, is very variable, and can vary considerably, for example from a few minutes up to about 75 to 100 hours; it depends on the temperature
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ture, oxidizing agent, etc. The oxidation is generally carried out without expelling the air, but it can also be carried out in the presence of an inert gas, for example nitrogen, if desired. As the reaction progresses. , the pH of the reaction medium varies between approximately 10 and 0, depending on the oxidizing agent used.
The reaction medium preferably has a pH of between 7 and 0 approximately, and it can be adjusted if necessary by adding inorganic acids and also organic acids, it is brought to the desired value preferably in such cases, by means of hydrohalo acids generated, for example hydrochloric acid, or else by means of sulfuric acid.
It is a fact that it has been found that all common oxidizing agents can be used in carrying out the present process, but that the yield varies widely, and that particularly results are obtained. good with the oxidizing agents discussed above. When some of the listed oxidizing agents are used, the oxidation can also be carried out in the presence of a catalyst, for example ferrous sulfate or vanadium pentoxide, which has the effect of making the oxidation rapid.
In the substituted furan, used as a starting material, R can represent nitrogen, or an acyl, carbamate or mono- or diureide group. As described in the main patent, the electrolytic oxidation and the halogen oxidation are carried out in aqueous alcohol, preferably with the combinations in which the amino group is protected. In the case of oxidation by halogen in aqueous alcohol, the amino group is preferably free, but it can also be protected; however, in this case the yield is a little lower.
When the oxidation is carried out by means of one of the oxidizing agents recommended in accordance with the present invention, it is advantageous that the amino and / or hydroxyl groups are free, since this results in generally lower results, when these groups are
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protected as indicated.
In accordance with the present invention, it is of particular interest to use hydrogen peroxide as the oxidizing agent, in which case water is the best solvent. According to this embodiment, it is advantageous to use the substituted aminofurane, in the form of its corresponding amine hydrochloride, and to carry out the oxidation in a hydrochloric medium. A particularly good pyridoxine yield is obtained when the amount of H2O2 is 0.5 to 6 moles, preferably 1 to 3 moles, calculated with respect to the amount of amine hydrochloride. It has been found that using an even larger excess of hydrogen peroxide does not exert any deleterious effect on yield, and therefore such a large excess can be used if desired.
The amount of sulfuric acid added to the reaction mixture can advantageously range from 0.5 to 3 moles per mole of amine hydrochloride. A lower amount of hydrochloric acid than the lower limit indicated gives a lower yield, and a significant excess of hydrochloric acid does not present any particular advantages.
'When a metallic hypochlorite, for example sodium hypochlorite, is used as oxidizing agent, the latter can be introduced in the form of a hydrate into the reaction mixture, nel, but it is added even more advantageously under as a solution, for example a 0.755 N aqueous solution. As an example, this is the concentration of the commercial preparation known as "Chlorox". The ratio between the amounts of hypochlorite and furan is not critical, and it can be so low, that it corresponds to the stoichiometric amount, that is to say to a molar ratio of 1: 1. More often, however, higher yields are obtained by taking an excess of hypochlorite, preferably 1.2 to 1.4 moles of hypochlorite per mole of furan.
In order to ensure that the reaction takes place in an acidic medium, we can
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also add an acid to the reaction medium. Any acid you want can be used for this, but it is much better to use a mineral acid, for example hydrochloric acid. The acid can be added as it is, in the form of an aqueous or alcoholic solution. The amount of acid is not critical, but it must be large enough for the reaction medium to remain acidic throughout the course of the reaction.
When the reaction is carried out in water as the sole solvent, and chlorine (or bromine) is used as the oxidizing agent, preferably about 1 mole of chlorine is used or a small excess of chlorine per. mole of aminofuran. In truth, the amount of chlorine used is not critical, but it has been shown that better results are not obtained with approximately 3 moles of chlorine per mole of aminofuran, than with 1 to 3 moles of chlorine.
During oxidation, the temperature can vary between en-. about + 100 and -5 C; it is advisable to work between + 30 and -15 C. After addition of the desired quantity of chlorine at this temperature, the most practical is to add water to the reaction mixture, then the reaction mixture is heated in an open container for a period of short time, for example 10 to 30 minutes, and preferably boiled. The oxidation product converts directly to pyridoxine upon heating of the reaction mixture.
This invention is more clearly explained in the following examples, in which all temperatures are expressed in degrees Centigrade.
EXAMPLES 1 to 6:
2- (alpha-amino-ethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -furan hydrochloride is dissolved in aqueous hydrochloric acid, and then to the solution obtained is added, at room temperature, an aqueous solution of hydrogen peroxide, containing 10.7% (w / w) H2O2, and water. We do not notice at this time any release of heat. The clear and slightly colored solution is heated to 80 G.
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reed in yellow, and the water is removed by nitrogenous distillation with the butanol. After filtration, the filter cake is washed with butanol, then dried in vacuo, and the pyridoxine is obtained as almost white crystals.
The conditions observed during these tests and the results obtained are collated. wheat in the following table
TABLE I
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I 2 (alpha-aminoethyl) -3e4-bi-s (hydroxymethyl) -furan II = The corresponding hydrochloride.
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<tb> Exem- <SEP> Load <SEP> HCI <SEP> H2O2 <SEP> to <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP>% <SEP> H20 <SEP> Duration <SEP> of <SEP> Rende-
<tb>
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ple n '(ml) 2 moles (ml) heating at 80 C% ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯,
EMI7.5
<tb> 1 <SEP> 0.0492 <SEP> mole <SEP> of <SEP> 18 <SEP> ml <SEP> 5N <SEP> 0.0984 <SEP> mole <SEP> 25 <SEP> ml <SEP > 20 <SEP> min. <SEP> 15
<tb> the <SEP> combination <SEP> 1
<tb>
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> of <SEP> the <SEP> combi- <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> 2N <SEP> 0.00964 <SEP> mole <SEP> 11 <SEP> ml <SEP> 2 <SEP> h.
<SEP> 62
<tb> naison <SEP> II <SEP> = <SEP>
<tb> 0.00482 <SEP> mole
<tb>
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> g <SEP> of <SEP> the <SEP> combi- <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> 2N <SEP> 0.0484 <SEP> mole <SEP> 18 <SEP> ml <SEP> 1/2 <SEP> h. <SEP> 36
<tb> naison <SEP> II <SEP> = <SEP> ... <SEP>.
<tb>
0.0242 <SEP> mole
<tb>
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4 u n n 11 2 h. 61 5 n n "tr 4 h. 65 6 it u x 3t 3 8 5 h. 67 EXAMPLES 7 to 21
A series of tests were carried out as indicated below. The results obtained are set out in Table 2 below. In these tests, the molar ratio of hydrogen peroxide (and hydrochloric acid) to the amine hydrochloride used was varied. The total volume of the reaction medium was also varied. The tests demonstrate that a good pyridoxine yield is obtained when the quantity of hydrogen peroxide, calculated relative to the quantity of amine hydrochloride used, is between 0.5 and 6 moles of H2O2 per mole. of amine hydrochloride.
The best yields are obtained using 2 to
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About 4 moles of H2O2 per mole of amine hydrochloride. A noticeable excess of hydrogen peroxide does not appear to exert any detrimental influence on the yield, so it can be used whenever desired.
It also emerges from examination of the table that the amount of hydrochloric acid added should preferably be between 0.5 and 3 moles per mole of amine hydrochloride. With amounts of hydrochloric acid less than 0.5 mole the yield becomes poorer, and a noticeable excess of hydrochloric acid does not apparently present any advantage.
The tests in question were carried out in the following manner; First dissolve the amine hydrochloride in water, then the hydrochloric acid and the hydrogen peroxide solution (0.175 g / ml) are added. The solution is heated to 80 ° C. for a while while stirring vigorously; no coloration of the solution is then observed. After addition of butanol, the water is removed by azeotropic distillation, and the solution is thus concentrated to a volume of about 50 ml. The concentrate is cooled to 10 ° C., the precipitate formed is separated by filtration, washed with 10 ml of butanol, and allowed to dry at 40 ° C. overnight. The product is almost white.
TABLE 2.
Charge: 5 g (0.02424 mole) of 2- (alpha amino-ethyl) - 3,4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride The quantity of hydrogen peroxide (15% aqueous solution, w / w) is varied ) The amount of hydrochloric acid (1N) is varied. Temperature: 80 ° C. Before heating, the components are mixed by shaking the flask.
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Example H90, HCl IN Added water until Time Rende-
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<tb> n <SEP> (moles) <SEP> (moles) <SEP> have <SEP> a <SEP> volume <SEP> total <SEP> (hours) <SEP> ment <SEP>%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> from <SEP> (ml)
<tb>
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-------------------------------------------------- -------------- ¯--, 7 0.0121 os o15 60-65 2 3/4 20 8 or0242 "" 3 1/2 55 9 o, o 30 "2 3 / 4- 52 10 ot0361 0 '3 1/2 22 11 0.009l "32
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<tb> 12 <SEP> 0.0180 <SEP> 33 <SEP> "<SEP> 63
<tb>
EMI9.5
13 is 65 "72
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<tb> 14 <SEP> "<SEP>" <SEP> 130 <SEP> "<SEP> 34
<tb>
<tb> 15 <SEP> "<SEP> <SEP> 7 <SEP> 48
<tb>
<tb> 16 <SEP> "<SEP> 0.0225 <SEP> 60-65 <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> 71
<tb>
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17 fi a o3p 67 18 'OP060 tt "57 19 $ 0.41.
0.030 67 20 0.060 0 s 03? 3 "" 63
EMI9.8
<tb> 21 <SEP> 0.0725 <SEP> 0.045 <SEP> 85 <SEP> 61
<tb>
EXAMPLES 22 to 33:
A further series of tests were carried out, in which the heating time and the temperature were varied. The results obtained during these tests show that when water is used as the reaction medium, and oxygenated water, the optimum temperature is between 60 and 100 ° C. or so. note - as can be seen from examination of the table - that it is also possible to operate at lower temperatures, particularly when oxidizing with stirring and in the presence of a catalyst. The tests were carried out in the same manner as in Examples 7 to 21, and the starting materials were mixed, before heating, by shaking the flask.
The results obtained emerge from the examination of the following table:
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TABLE 3:
5 g (0.0242 mol) of 2- (alpha-aminoethyl-3,4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride.
0.0362 mole H2O2 (15%, w / w) 0.0225 mole HCl 1N
30 ml of water
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<tb> Example <SEP> n <SEP> Temperature <SEP> (C) <SEP> Time <SEP> (hours) <SEP> Yields
<tb>
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------------ -------------------------------------- -----------------
EMI10.3
<tb> 22 <SEP> 22 <SEP> 3,5 <SEP> Traces'
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 23 <SEP> 40 <SEP> "<SEP>"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 24 <SEP> 60 <SEP> "<SEP> 15 <SEP>%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25 <SEP> 60 <SEP> 16 <SEP> 59%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 26 <SEP> 60 <SEP> 32 <SEP> 65%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 27 <SEP> 60 <SEP> 64 <SEP> 67%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 28 <SEP> 80 <SEP> 3,
5 <SEP> 71%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 29 <SEP> 100 <SEP> 1/3 <SEP> 57 <SEP>%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> 100 <SEP> 2/3 <SEP> 57%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 31 <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 67%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 32 <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 3/4 <SEP> 67%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 33 <SEP> 100 <SEP> 3.5 <SEP> 67 <SEP>%
<tb>
When the reaction is carried out without stirring, the optimum time varies with the temperature, so that at 60 C, approximately 3 to 4 days and at 100 C less than an hour, it is advantageous to carry out oxidation by hydrogen peroxide at a temperature between 70 and 90 C and for 1 to 20 hours approximately:
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E.x.Er.1PLEB 34 to 40:
Further tests have shown that the amount of HCl used is critical up to a point, and that oxidation gives better results when stirred.
For example, a very good yield can be achieved by carrying out the oxidation at about 80 ° C. for 3 and a half hours.
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about, using about 0.5 to 5 moles of HCl per mole of amine hydrochloride. The results obtained during these tests are set out in the following table: TABLE 4.
Charge: 5 g (0.0242 mole) of 2- (alpha-amino-ethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride.
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HZ 02 and HCl 1N or 2N Water to a total volume of 65 ml. The reaction is carried out at 80 ° C., with vigorous stirring.
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<tb>
Example <SEP> H2O2 <SEP> HCI <SEP> Time <SEP> Efficiency <SEP> PH
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n <SEP> (moles) <SEP> (moles) <SEP> (hours)
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<tb> 34 <SEP> 0.0242 <SEP> 0.0150 <SEP> 3.5 <SEP> 40
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37 OP0225 '. 73 0.6
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The tests described above were repeated using the corresponding 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) furan.
Exactly the same result was obtained when the amount of hydrochloric acid used and that required for neutralization of the diol was increased.
EXAMPLE 41.
5 g (0.0242 mol) of 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride are dissolved in 35 ml of water.
15 ml of 2N sulfuric acid (0.015 mole) and 10.3 ml (0.084 mole) of a hydrogen peroxide solution (0.159 g H2O2 / ml) are added, and the mixture is heated for 3.5 hours at 80 0, -without any coloration occurring. The mixture is then neutralized with 5N NaOH, and the water is removed by azeotropic distillation.
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that, using butanol as a trainer. After separation by filtration of the sulfate and the precipitated sodium chloride, the solution is acidified with 30 ml of IN hydrochloric acid and the water is removed by azeotropic distillation using butanol.
The solution is concentrated to a volume of 50 ml and cooled, then the precipitated product is filtered off and dried at 40 ° C. overnight. The pyridoxine yield is 2.4 g (49%). The product is yellow-brown in color and contains, as can be seen, 94.5% pyridoxine. The fact that a lower yield is obtained using sulfuric acid instead of hydrochloric acid, must be attributed in part to losses during the isolation of the pyridoxine formed.
EXAMPLE 42.
5 g (0.0242 mole) of 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis) hydro-xymethyl) furan hydrochloride, 9 ml (0.010 mole) of 2N HCl are introduced into a 200 ml round flask. , 7.3 ml (0.0360 mole) of hydrogen peroxide, 0.1 g of FeSO4, 7 H2O and 50 ml of water. The mixture is left to stand for 20 hours at approximately 25 ° C.; it after that gives a negative reaction to the paper with potassium iodide and starch; this indicates that all of the hydrogen peroxide has been consumed. The solution is then heated for 5 minutes at 100 ° C., and the water is removed by azeotropic distillation in vacuo with butanol. (Distillation temperature: 35 C). The precipitate formed is filtered off and dried in vacuo at 40 ° C.
In this way 2.6 g (52%) of pyridoxine are obtained in the form of a substance colored brown (melting point 207-208 C).
This test shows that the use of a catalyst (FeSO4) makes it possible to accelerate the reaction rate. By carrying out the oxidation at a higher temperature (70-85 C) for 10 minutes, even a yield of about 52% is obtained.
EXAMPLE 43.
Is introduced into a round flask of 250 ml, 5 g
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(0.0242 mole) of 2- (alpha-aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 9 ml (0.018 mole) 2N HCl, 7.3 ml of hydrogen peroxide solution (0.0360mole H2O2), 0.025 g of V2O5 and 50 ml of water.
The temperature was maintained at 80 ° C. for 2 hours while stirring, and thereafter a negative reaction to the paper with potassium iodide and starch was obtained. This shows that all of the added hydrogen peroxide has been consumed. After separation by filtration, the water is removed by azeotropic distillation with butanol, and the precipitate formed is filtered off. Pyridoxine is obtained in this manner in a yield of 2.1 g (42%). The product melts at 205-207 C.
EXAMPLE 44.
5 g (0.0242 mole) of 2- (alpha-aminoethyl) -3,4-bis (hydro xymethyl) furan hydrochloride, 5.1 g (0.048 mole) of NaClO3 are introduced into a 250 ml round flask. , 0.025 g of V2O 5.7 ml (0.035 mol) of 5N HCl and 50 ml of water. The temperature is maintained at 75 ° C. for 3 hours while stirring. After separation by filtration. The water is removed by azeotropic distillation with butanol, and the precipitate formed is filtered off. In this way, pyridoxine is obtained in a yield of 0.5 g.
EXAMPLE 45.
5 g (0.0242 mole) of 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis (hydro, xymethyl) furan hydrochloride, 22.5 ml (0.045 mole) of hydrochloride are introduced into a 200 mm round flask. 2N HCl, 4.1 g (0.182 mole) of ammonium persulfate (NH4) 2S2O5, and 40 ml of water. The temperature is maintained at 80 ° C. for 1/2 hour, after which the mixture gives a negative reaction with the potassium iodide paper and starch. The water is removed by azeotropic distillation with butanol, and the pyridoxine formed as in the preceding example is isolated. 2.34 g are obtained, corresponding to 47% of the theoretical yield.
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EXAMPLE 46.
15.2 ml of a H 2 SO 5 solution are prepared in the known manner; this quantity, which contains 0.41 g (0.0036 mole) of H2SO5 is cooled to -15 ° C., then 0.5 g (0.00242 mole) of 2- (alpha aminoethyl) hydrochloride is mixed with this solution - 3,4-bis (hydroxymethyl) furan, and 0.9 ml (0.0018 moles) of 2N HG1. The solution is kept for 20 hours at -15 ° C, after which air is bubbled through it for 30 minutes to remove the chlorine.
The solution is then heated for 20 minutes in a water bath, then the closed pyridoxine is isolated as described above.
Yield 0.02 g.
EXAMPLE 47,
0.5 g (0.00242 mol) of 2- (alpha aminoethyl) -j, 4.- bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 0.9 ml (0.0018) is introduced into a 200 ml round-bottomed flask. mole) of 2N HCl, and 54 ml of C6H5 COOOH solution (prepared in known manner; amount indicated corresponds to 0.5 g, i.e. 0.0036 mole of C6H5COOOH), then the solution is allowed to stand at + 4 C for 24 hours. At the end of this time, the solution still reacts positively with the potassium iodide and starch paper, and crystals with a melting point of about 117 ° C. have separated.
(Benzoic acid melts at 120 C). The solution was left to stand for a further 24 hours at room temperature, after which it gave a negative reaction with the potassium iodide and starch paper. The solution is then heated for 20 minutes in a water bath and the water is removed by azeotropic distillation with butanol. After separation and removal of the salt mixture, the amount of pyridoxine is determined by absorption in the ultraviolet spectrum. Yield 0.29% vitamin B6, corresponding to 58% of the theoretical yield.
EXAMPLE 48.
We divide into three equal parts a mixture of
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2.5 g (0.0121 mol) of 2- (alpha-amino-ethyl) -3.4-bis- (hydroxymethyl) furan hydrochloride, 4.5 ml. (0.09 mol) of 2N HCl , 16 ml (0.0180 mol) of CH3-COOOH solution (prepared as known, and free from H2O2) and 7 ml of water.
The first part is left for 7 days at + 4 ° C. (positive reaction with the potassium iodide paper and starch). After storing it for 6 more days at room temperature, the reaction with the potassium iodide and starch paper is observed to be negative. The solution is heated for 20 minutes in a water bath, after which the water is removed by azeotropic distillation with butanol in vacuo. The product is trained as described above, and pyridoxin is obtained in a yield of 0.39 g (44%).
The second part of the above solution was heated for 45 minutes in a water bath, after which it gave a negative reaction to the potassium iodide and starch paper. The solution is subjected to azeotropic distillation with butanol in vacuo, and then treated as indicated above. Pyridoxine is obtained with a yield of 0.4 g corresponding to 45% of theory.
EXAMPLE 49.
Is dissolved in 2.07 g (0.01 mole) of 2- (alpha-aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride, in 15 ml (0.03 mole) of 2N sulfuric acid, then the solution is cooled to 0 C, then a solution cooled to 0 C of 0; 756 g (0.0048 mol) of potassium permanganate in 25 ml of water is added to it within 5 minutes . The reaction solution was left to stand for 2 hours at room temperature, then heated for 10 minutes at 60 ° C. After neutralization, the water was removed by azeotropic distillation with butanol; the hot mixture is filtered, and the filtrate is acidified with 10 ml of 1N hydrochloric acid.
The water is then removed by azeotropic distillation and the
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precipitated by filtration; 0.2 g of pyridoxine is thus obtained; this corresponds to 5% of the theoretical quantity.
EXAMPLE 50:
2.07 g is introduced into a 25 ml round flask.
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(0.01 mol) of 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis- (hydro-xymethyl) furan hydrochloride, and 12 ml (0.03 mol) of 2.5N nitric acid, then boil the solution for 15 minutes, cool and neutralize. After separation of the water by azeotropic distillation with butanol; the sticky precipitate obtained is separated by filtration; it appears that this precipitate contains pyridoxine in an amount representing approximately 4% of the theoretical yield (determined by analysis with ultraviolet rays). Pyri, doxin is not found in butanol solution.
EXAMPLE 51.
6 g of 2- (alpha aminoethyl) -3.4 bis (hydroxymethyl) furan are mixed with 40 ml of methanol, and 6.6 ml of 12.1 N hydrochloric acid. The mixture is cooled to + 5 ° C., and an aqueous solution of sodium hypochlorite 0.755 N is introduced slowly, over approximately 15 minutes, while maintaining this temperature. The mixture is evaporated in vacuo, 500 ml of ether are added to the residue, the undissolved sodium chloride is filtered off, and the filtrate is evaporated to dryness. A solution of 1.65 g of caustic soda in 20 ml of water is added to the residue, the solution is boiled under reflux for 20 hours, then continuously extracted with ether for 48 hours.
By evaporating the combined ethereal extracts in a vacuum, an oily residue is obtained, composed of 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran.
If, in the test described above, 40 ml of ethanol are used instead of methanol, 2- (alpha amino-
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ethyl) -3, .- bis (hydroxβmethyl) -, 5-diethoxy-, 5-dihydrofuran.
EXAMPLE 52.
10 g of 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis are mixed
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(hydroxymethyl) furan with 90 ml of methanol and 0.5 g of charcoal. activated wood; The mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and filtered. The filter is washed with 20 ml of methanol. The filtrate and the washing liquid (115 ml in all) are then combined, then slowly added to the whole, while stirring, first 10.9 ml of 12.1-N hydrochloric acid (132 millimole), then 97 ml of Chlorox (0.755 N sodium hypochlorite solution, corresponding to 73 millimole). The clear solution is boiled under reflux for 30 minutes at 78-80 C.
After the methanol has been evaporated from the reaction mixture, the remaining aqueous solution is treated with 0.5 g of activated charcoal for 5 to 10 minutes at room temperature, then the mixture is filtered and the wire washed. - trat. The filtrate and the washing liquid are combined, then the whole is evaporated to dryness under vacuum. By recrystallizing in 90% ethanol, pyridoxine hydrochloride is obtained with a 1% melting point of 208-210 C (with decomposition) and with E1% for 291 mu = 442 1cm (in hydrochloric acid .0.1 N). A small amount of pyridoxine hydrochloride, with a melting point of 205-209 C., is further extracted from the stock solution. The total amount of pyridoxine obtained corresponds to a yield of approximately 86 to 89%, calculated on the basis of starting furan compound.
EXAMPLE 53.
12.1 g of 2- (alpha-amino-ethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) furan hydrochloride are dissolved in 100 ml of water, then 6.6 ml of hydrochloric acid are added 12, 1N. 97 ml of an aqueous solution of sodium hypochlorite are then added with good stirring, the clear solution is heated for 5 minutes at 80 ° C., and the residue is evaporated to dryness in vacuo. Proceeding as in Example 52, pyridoxyne hydrochloride is obtained in a yield of @ 87 to 91%.
EXAMPLE 54.
10g of 2- (alpha-aminoethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) furan are dissolved in 50 ml of ethanol and 60 ml of water, After
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addition of 17.5 ml of 12.1 N hydrochloric acid, while stirring well, 5.2 g of solid calcium hypochlorite is added. The mixture is then boiled for 60 minutes at reflux, then evaporated to dryness in vacuum. It is then continued by working as in Example 52, and approximately 7.4 g of pyridoxine hydrochloride are obtained, with a melting point of 208-210 C (with decomposition) and with E1% at 291 m / u = 440 (in 0.1N hydrochloric acid EXAMPLE 55.
15 g of 2- (alpha aminoethyl) -3,4-bis- (hydroxymethyl) furan are dissolved in a mixture of 150 ml of methanol and 35 ml of 5.2N hydrochloric butanolic acid. while stirring vigorously, 120 ml of a 0.755N aqueous solution of sodium hypochlorite; the mixture is then heated for 7 minutes in a water bath, and evaporated to dryness. By working up the reaction mixture according to Example 52, about 7 g of pyridoxine hydrochloride is obtained.
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