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Publication number: BE568621A
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Description


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   La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation de composés   disulfamylaniliniques   présentant la formule de structure 
 EMI1.1 
 générale : R2 N ¯¯= 1###. so 2OE2 H2N0 dans laquelle R1 désigne un halogène, tel que le chlore, la brome ou le fluor, un radical alcoyle inférieur comportant avantageusement 1 à 5 atomes de carbone,   un radical alcoxy inférieur comportant aussi avantageusement 1 à 5 atome de carbone dans sa partie alcoyle, un groupe nitro ou un groupe amino, et R désigne   de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comportant avantageusement 1 à 5 atomes de carbone. 



   Les composés susdits, qui se préparent par le nouveau procédé suivant la présente invention, constituent des agents chimiothérapeutiques précieux   prin-   cipalement à cause de leurs propriétés diurétiques et/ou natriurétiques.Les composés sont efficaces par administration par la bouche sous la forme de tablet- tes ou de capsules et analogues, ainsi que par injection en dissolution dans un milieu alcalin dilué ou dans des solutions de polyéthylène glycol.

   Les composés sont également utilisables comme intermédiaires dans la préparation de   l,l-bioxy=-   des de benzothiadiazine, qui possèdent également des propriétés diurétiques et/ ou natriurétiques et qui peuvent être administrés sous les mêmes formes que les composés   disulfamylaniliques   préparés par le procédé décrit dans le présent mé-   moire.   



   Le nouveau procédé pour préparer les composés disulfamylaniliques susdits comprend deux stades, à savoir la chlorosulfonation des composés anili- ques choisis de manière à former le chlorure disulfonylique de ces composés et l'ammonolyse pour transformer le chlorure disulfonylique ainsi obtenu en dérivé disulfamylique correspondant. 



   Dans le passé, les chlorures de sulfonyle se préparaient généralement par réaction d'un composé choisi avec de   1 acide   chlorosulfonique ou par chlorura- tion d'un sel d'acide   sulfonique   du composé   choisie   Ces procédés conviennent très médiocrement ou pas du tout pour les amines aromatiques.

   Il a été signalé que la chlorosulfonation d'une amine aromatique peut se faire en utilisant un chlo-   roulfonate   alcaline Le   chlorosulfonate   alcalin peut être préparé au sein même du mélange réactionnel si on le désire, par addition de chlorure de sodium à de l'acide   chlorosulfonique.  Bien que la réaction de chlorosulfonation puisse être exécutée par fusion de ces ingrédients, cette méthode est impraticable pour la production commerciale des composés désirés.

   Ainsi,lorsque cette réaction est appliquée sur une grande échelle, il est nécessaire d'employer un diluante Bien que le rendement en dérivé de chlorure de disulfonyle soit convenable lorsqu'on utilise un diluant, la réaction ne peut pas toujours être reproduite et est très difficile à conduire mécaniquement étant donné qu'il se forme généralement une suspension ou bouillieo Au surplus, le diluant introduit des impuretés et est difficile à enlever complètement du produit de réaction. 



   On a constaté - et ceci constitue une particularité de la présente invention - que lorsqu'un agent de chloruration, de préférence du chlorure de 

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   thionyle (SOC1 ), mais également du chlorure de sulfuryle (S02C12), du trichlorure de phosphore (PCl3) ou du pentachlorure de phosphore (PCl ), est ajouté au mélange de réaction d'aniline et d'acide chlorosulfonique, la réaction se déroule de ma-    nière reproductible et avec des rendements excellents d'environ 90 % en dérivé de chlorure de disulfonyle, sans qu'il soit nécessaire d'utiliser un quelconque autre diluant ou solvant.

   Etant donné que la gamme des températures de réaction préférée de 125 - 130 C pour la réaction entre le composé anilinique choisi et l'acide chlorosulfonique est supérieur au point d'ébullition de tous les agents de chlo- ruration, à l'exception du pentachlorure de phosphore, lorsqu'ils sont en solution avec ces réactifs, la réaction initiale à 125 -   1300   C est d'abord exécutée, après quoi le mélange réactionnel est refroidi, puis l'agent de chloruration est ajouté et le chauffage à une température inférieure au point d'ébullition de l'agent de chloruration est poursuivi jusqu'à ce que la réaction soit achevée.

   Etant donné que le point d'ébullition du   pentaohlorure   de phosphore est supérieure à la gamme des températures préférées entre le composé anilinique et   1  acide   chlorosulfonique, cet agent de chloruration peut être ajouté au mélange de réaction dès le début si on le désire.

   Lorsque la chlorosulfonation a été accomplie, le mélange peut être noyé à l'acide d'eau soit directement, soit indirectement, avantageusement en refroidissant à la glace, et le produit peut être récupéré par simple filtrationo 
Les mêmes conditions de réaction peuvent être appliquées aux sels ou aux dérivés alcanoyliques inférieurs de la matière anilinique de départ choisie pour obtenir le même produit que celui fourni par la   N-non   substituée ou la N- alcoyl-aniline de départ,

   parce que les groupes acyle et sel sont séparés pendant la réaction de   chlorosulfonationo   
Les composés employés dans le stade de chlorosulfonation du procédé suivant la présente invention doivent être employés dans le rapport d'au moins 5 équivalents molaires d'acide chlorosulfonique et d'au moins 2 équivalents molaires de l'agent de chloruration pour chaque mole délia, matière anilique de départe Bien que ces proportions produisent le chlorure de disulfonyle à condition que le chauffage soit poursuivi pendant un temps suffisant, en pratique on préfère em- . ployer un excès d'acide chlorosulfonique et/ou d'agent de chloruration, en par- ticulier pour leurs propriétés solvanteso Il est spécialement avantageux d'employer un excès d'acide chlorosulfonique afin d'amener la réaction à s'achever plus rapidement. 



   Une réaction vigoureuse entre le composé anilinique choisi et l'acide   ohlorosulfonique   a lieu lorsque la température est augmentée jusqu'à une valeur comprise entre 95 à 100  C et si la température est maintenue à cette valeur le chlorure de disulfonyle est obtenu. Cependant, la réaction est plus rapidement menée à sa fin, lorsque la température est élevée à une valeur comprise entre 125 et 1300 C et ceci doit être la température préférée aux points de vue   commer-   cial et économique. 



   En employant un agent de chloruration dans le procédé de   ohlorosul-     fonation   suivant la présente invention, le rendement en chlorure de disulfonyle est fortement amélioré, la qualité du produit final est beaucoup meilleure et la capacité du réacteur est augmentée en comparaison du procédé de la technique antérieure pour la chloruration d'amines aromatiqueso 
Il a également été découvert, de manière surprenante, que, bien que l'ammonolyse du chlorure de disulfonyle puisse s'effectuer par réaction avec de   1 ammoniac   en présence d'eau ou de certains solvants organiques, tels que le méthanol, le benzène, l'isopropanol et analogues,

   les rendements en dérivé   disulfa-   mylique ont été extraordinairement élevés et un produit très pur a été obtenu en exécutant l'ammonolyse en présence de   t-butanol.   Au moins 4 équivalents d'ammoniac sont nécessaires pour former le dérivé disulfamylique, bien qu'un excès, en par- ticulier un excès de 50   %   assure une ammonolyse complète. 



   Les avantages de rendement obtenus en effeotuant   l'ammonolyse   en pré- sence de t-butanol sont illustrés dans les exemples 8 et 9, qui démontrent qu'une 

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 amélioration de 44% peut être obtenue en exécutant   1 U ammonolyse   en présence de t-butanol, au lieu de l'effectuer en présence d'eau. 



   Le nouveau procédé suivant la présente invention est illustre par les exemples suivants   EXEMPLE   1 
 EMI3.1 
 . ChxoI?,98ulfonation 2 chlorure de thionyle Ammonolyse 0 t-butanol On ajoute de la m-chloroaniline (19,1 mg; 0,15 mole), en agitant;, à de l'acide ohlorosulfonique (192 g; 1,65 mole) à 10 =- 150 Co Le mélange est chauffé à 125 - 130  C pendant 2 1/2 heures, puis refroidi, après quoi on ajoute à ce mélange, en l'espace de 15 minutes, du chlorure de thionyle (72 g;

   0,60 mole)oLa solution est chauffée à 80  C pendant 1   1/2   heure, puis refroidie jus- 
 EMI3.2 
 qu'à 100C et traitée avec précaution avec de 1 eau (15 ml)o Le produit de la réaction est ajouté en agitant à 100 g d'eau glacée et de la glace est ajoutée au mélange, selon les besoins, pour maintenir la solution à 0  Co Le solide granulaire précipité est recueilli sur un entonnoir de filtration et lavé avec trois fractions d'eau glacée. Par séchage à l'air de ce produit, on obtient 43,6 
 EMI3.3 
 g (90 de la théorie) de chlorure de 5-ohloroaniline -2,4-disulfonyle. Ce pro- duit est dissous dans 45 ml de t-butanol sec et du gaz ammoniac sec est amené à passer dans la solution pendant 2 heures.

   Le mélange réactionnel est concentré 
 EMI3.4 
 presque jusquià siccité sous vide, dilué avec 100 ml d'eau, laissé à 50C pendant 1 heure et filtrée Le produit, lavé à l'eau et séché à l'air, est constitué par 34,1 g (rendement global 79,6 %) de ehloo2,4disuliaanylanil.ne,PoFo 258- 2600 C. Le point de fusion du produit en mélange avec un échantillon de référence n'est pas abaissé. 



     EXEMPLE   2 
 EMI3.5 
 Chlorosulfonation s pentachlorure de phosphore   Ammonolyse   : t-butanol 
Cette réaction est exécutée sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on remplace le chlorure de thionyle utilisé dans l'exemple 1 par du pentachlorure de phosphore 652,5 g ,  0,30   mole)o Après   l'addi-   tion de   pentachlorure   de phosphore, le mélange réactionnel est chauffé à 125 - 1300 C pendant 1 heure, puis refroidi et plongé directement dans de la glace et de   1 eau,   en soite qu'on obtient 34,0 g   (70 %   de la théorie) de chlorure de   5-chloroaniline-2,4-disulfonyle   sous forme d'un précipité solide   granulaire,

     L'ammonolyse en présence de t-butanol sensiblement par le procédé décrit dans 
 EMI3.6 
 l'exemple 1 fournit 26,6 g (rendement global -. 62,2 z) de 5-ohloro-2,4-disulfamyl- aniline, P.F. 255 - 2560 Co   EXEMPLE   3 
 EMI3.7 
 Chloro sulfo nation trichloruzade phos hore   Ammonolyse     g   t-butanol 
Cette réaction est exécutée sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 1, si ce n'est qu'après avoir été chauffé avec de l'acide   chlorosul-   fonique ,le mélange est traité à l'aide de   tri chlorure   de phosphore (52,5 cc;

   0,60 mole) au lieu de chlorure de thionyle, et chauffé à 90  C pendant 1 1/2 heu- reo Par versage direct dans de l'eau glacée, on obtient 35,5 g   (73 %   de la   théo-   
 EMI3.8 
 rie) de chlorure de 5-chloroaniline-2,4-disulfonyle, présentant une pureté de 95 par titration argentométrique de l'halogénure aisément hydrolysableo a ,  e,mmono= lyse du composé ainsi obtenu en présence de t-butanol sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 1 fournit 28,1 g (rendement: 65,6 % de la théorie de 
 EMI3.9 
 chloro2,4md.sulfamylani.l3neg PaFo 254-2560 Co 

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   EXEMPLE   4 
Chlorosulfonation : chlorure de sulfuryle   Ammonolyse :

   t-butanol    
Cette réaction est exécutée sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au cours de la seconde phase de la réaction, le mélan- ge est chauffé à 75 - 80  C pendant 2 heures avec du chlorure de   sulfuryle   (48,5   ce)   au lieu du chlorure de thionyle employé dans l'exemple 1.

   Par versage direct dans de l'eau glacée, on obtient 20,35 g   (41,8 %   de la théorie) de chlorure de   5-chloroaniline-2,4-disulfonyle,   qui présente une pureté de 97,5 % par titration argentométrique de l'halogénure aisément   hydrolysable.   L'ammonolyse du chlorure de disulfonyle ainsi obtenu en présence de t-butanol sensiblement par le procédé décrit dans l'exemple 1 fournit 16,1 g (rendement global :37,6 %) de   5-chloro-     2,4-disulfamylaniline.   Le point de fusion du produit en mélange avec un   échan-   tillon de référence n'est pas abaissé. 



   EXEMPLE 5   Chlorosulfonation :  chlorure de thionyle 
Ammonolyse   : t-butanol   
La réaction est exécutée sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 1, si ce n'est que la m-chloroaniline est remplacée par un équivalent molaire de   3-chloroformanilide.   Un versage direct du mélange réactionnel dans de l'eau glacée fournit 47,2 g (rendement : 97 % de la théorie) de chlorure de 5- chloroaniline-2,4-disulfonyle identifié par son point de fusion, son point de fusion en mélange avec un échantillon authentique et son spectre infra-rouge en comparaison avec celui d'un échantillon de référence. L'ammonolyse du chlorure disulfonylique ainsi obtenu en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 fournit 28,8 g (90 % de la théorie) de   5-ohloro-2,4-disulfamylaniline;   P.F. 



  256-258  C. 



   EXEMPLE 6   Ammonolyse   de chlorure de   disulfonyle   dans du t-butanol. 



   Du chlorure de 5-choroaniline-2,4-dusulfonyle (0,50 g) préparé de la manière décrite dans l'exemple 1 est purifié par dissolution dans du benzène et par recristallisation, en ajoutant de l'essence (P.F. 142 - 144  C). 



  Le produit purifié est dissous dans du t-butanol (10 ml) à température ambiante et on fait barboter de l'ammoniac gazeux sec dans la solution pendant 2 heures. 



  Le mélange réactionnel est concentré sous vide, dilué avec de l'eau et refroidi, après quoi le produit est recueilli par filtrationo On obtient 0,40 g   (91 %   de la théorie) de 5-chloro-2,4-disulfamylaniline; P.F. 260 - 2610 Co 
Les exemples suivants illustrent les avantages au point de vue des rendements obtenus en effectuant   l'ammonolyse   en présence de t-butanol, en com- paraison des rendements obtenus en effectuant l'ammonolyse en présence d'eau. 



     EXEMPLE   8 
Ammonolyse dans de   l'eau.   



   On prépare du chlorure de 5-chloroaniline-2,4-disulfonyle sec brut   (87,6   g) en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'exemple lo La moitié du produit est mise de côté pour être utilisée dans la synthèse décrite dans l'exemple 9e La partie restante du produit (43,8 g; 0,135 mole) est ajoutée graduellement, en agitant, à 400 ml d'ammoniac en solution aqueuse à 28 % à 5  Co Le mélange est laissé pendant 20 minutes à 5  C, puis pendant 1 heure à 25  Co La solution claire obtenue est concentrée sous pression réduite jusqu'à un petit volume, de façon à éliminer l'ammoniac résiduel. Le concentrat est dilué avec de l'eau jusqu'à son volume initial et abandonné à 5  C pendant 1 heureoLa 5-chloro- 2,4-disulfamylaniline obtenue par filtration,lavage et séchage pèse 19,1 g (49,5%). 

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     EXEMPLE   9   Ammonolyse   dans du t-butanol 
 EMI5.1 
 La partie de chlorure de 5-chloroan.line294disulfonyle brute et sec (43,8 g, 0,135 mole), mise de côté dans la préparation décrite dans l'exemple 8, est ajoutée à 220 ml de t-butanol et on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans le mélange agité à 25 - 30  C pendant 1 heure. Afin d'éliminer l'excès d'ammoniac résiduel, le mélange réactionnel est concentré sous vide presque jusqu'à siccité, traité avec 200 ml d'eau et concentré. Le produit est trituré avec 25 ml   d'eau   laissé à 5  C pendant 1 heure, filtré, lavé à l'eau et séché.

   Le rendement en 
 EMI5.2 
 5-chloro-g,4-àisulfamylaniline est de 27,6 g (71,5 %)0 
Bien que les exemples donnés plus haut illustrent des conditions spécifiques pour les stades de chlorosulfonation et   d'ammonolyse,   lors de la préparation de certains dérivés disulfamylaniliques, il va de soi que des modifi- cations peuvent être apportas aux conditions de réaction sans sortir du cadre de la présente invention.

   De même, d'autres dérivés aniliniques ou un sel d'aminé du dérivé anilinique choisi présentant la formule de structure générale 
 EMI5.3 
 dans laquelle R1et R2 ont les significations indiquées plus haut et R3 désigne de l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, tel que le radical formyle ou acétyle, comme les composés aniliniques suivants :

   m-bromoaniline, m-toluidine,   m-anisidine,   
N-méthyl-m-chloroaniline, m-fluoroaniline, m-nitroaniline, et analogues peuvent être utilisés à la place de la m-chloroaniline employée dans les exemples 1 à 4 et peuvent être chlorosulfonés par l'un quelconque des pro- cédés décrits, de manière à former le chlorure disulfonylique correspondant, tel que chlorure de   5-bromoaniline-2,4-disulfonyle,   chlorure de 5-méthylaniline-2,4-disulfonyle, 
 EMI5.4 
 chlorure de 5-méthorax.line2'4-disulfonyle, chlorure de lmthyl-5-chloroaniline-2,4-disulfonyle chlorure de   5-fluoroaniline-2,4-disulfonyle,   chlorure de   5-nitroaniline-2,4-disulfonyle,

     et le chlorure disulfonylique ainsi obtenu peut être dissous dans du butanol ter- tiaire et traité avec du gaz ammoniac sensiblement par le procédé décrit dans l' exemple 7, de manière à produire les dérivés disulfamyliques correspondants,tels que   5-bromo-2,4-disulfamylaniline,   
5-méthyl-2,4-disulfamylaniline, 
5-méthoxy-2,4-disulfamylaniline, 
 EMI5.5 
 5-chloro-lméthyl-2,q.-disulfamylaniline, 

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 5-fluoro-2,4-disulfamylaniline,   5-nitro-2,4-disulfamylaniline   qui peut être réduit par des procédés connus en 
 EMI6.1 
 5-amino-2,4-disulfamylaniline& 
REVENDICATIONS.

   la Procédé pour préparer un composé   disulfamylanilinique,   dans lequel on fait réagir de l'acide chlorosulfonique avec un composé anilinique ayant la formule de structure générale 
 EMI6.2 
   dans laquelle R1 désigne un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un groupe nitro ou un groupe amino, R2 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R désigne de l'hydrogène ou un radical alcanoy-   le inférieur, on ajoute un agent de chloruration, on chauffe les réactifs de ma- nière à former un chlorure disulfonylique ayant la formule de structure générale 
 EMI6.3 
      dans laquelle R1et R2 ont les significations indiquées plus haut, et on convertit le chlorure disulfonylique ainsi obtenu en dérivé disulfamylique correspondant par réaction avec de l'ammoniac.

   



   2. Procédé pour préparer un composé disulfamylanilique ayant la for- mule de structure générale 
 EMI6.4 
 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

dans laquelle R1 désigne un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un groupe nitro ou un groupe amino, et R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, dans lequel procédé on chauffe à une température <Desc/Clms Page number 7> d'au moins 95 C un mélange de réaction d'acide chlorosulfamique et d'un composé anilinique ayant la formule de structure générale g EMI7.1 dans laquelle R1et R2 ont les significations indiquées plus haut et R3 désigne de l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, on refroidit et on ajoute alors un agent de chloruration choisi dans le groupe comprenant le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfonyle, le trichlorure de phosphore et le pentachlorure de phos- phore,

après quoi on chauffe à une température juste inférieure au point d'ébul- lition de l'agent de chloruration choisi, les réactifs étant employés dans le rapport d'au moins 5 parties d'acide chlorosulfonique et de 2 parties d'agent de chloruration pour chaque partie de composé anilinique, de manière à former un chlorure disulfonylique ayant la formule de structure générale : EMI7.2 dans laquelle R1et R2 ont les significations indiquées plus haut et on convertit le chlorure disulfonylique ainsi obtenu en dérivé disulfamylique correspondant par réaction avec au moins 4 équivalents molaires d'ammoniac en présence de t- butanolo 3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on utilise du chlo- rure de thionyle comme agent de chlorurationo 4.

Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on utilise de la 5-ohloroaniline, de l'acide chlorosulfonique et du chlorure de thionyle dans le stade de chlorosulfonation pour produire du chlorure de 5-chloroaniline-2,4-disul- fonyle, qui est alors mis en réaction avec de l'ammoniac en présence de t-butanol, de manière à former du 5-chloro-2,4-disulfamylaniline.