BE558299A

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Publication number: BE558299A
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Description

L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques, et plus particulièrement de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de guanidine.

La présente invention procure de nouvelles compositions pharmaceutiques dans lesquelles l'ingrédient actif consiste en au moins un composé de guanidine, ayant comme formule:
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où A, B, R, R', R" et R"' peuvent être les mêmes ou différentes et représentent de l'hydrogène, des radicaux alkyles inférieure, des radicaux aralkyles ou aryles pouvant ou/non porter des substituants., ou un de leurs sels.

Certains composés ayant la formule ci-dessus, et pouvant être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, sont décrits dans le brevet belge 551. 306 du 26 septembre 1956. On peut les préparer par les procédés décrits, par exemple en faisant réagir une S-alkyle- ou S-aralkyle-isothiourée avec le dérivé d'hydrazine approprié.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous forme de tablettes, dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé à des excipients pharmaceutiques connus comme convenant à la préparation de ces tablettes. Des excipients pharmaceutique appropriés peuvent par exemple consister en diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, de l'amidon de maïs et de l'acide alginique, en agents.de granulation, par exemple de la pâte d'amidon de mais et en agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium. On enrobe parfois ces tablettes par des techniques connues, dans le but de retarder la désintégration dans l'estomac et de produire une action soutenue pendant une plus longue durée.

Ces compositions peuvent également être mises sous forme de tablettes dans lesquelles l'ingrédient actif est absorbé sur une résine d'échange d'ions, en assurant ainsi la libération graduelle de l'ingrédient actif de la tablette dans les conditions acides de l'estomac.

Les compositions de ces tablettes peuvent être formulées dé manière que pour 100 parties en poids de la compostion, il existe entre environ 25 parties en poids et environ 75 parties en poids du composé de guanidine approprié ou d'un de ses sels, par exemple environ 50 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels.

Les compositions pharmaceutioues peuvent également être présentées sous d'autres formes de préparations que des tablettes, convenant également à l'administration orale. Ces autres préparations peuvent par exemple être des sirops ou élixirs, des suspensions, des cachets utilisés directement ou des granules pouvant être dispersés,, et des poudres dispersibles'pouvant être utilisées

sous forme de d.ispersions aqueuses après les avoir ajoutées à des milieux aqueux.

Des sirops ou élixirs pour l'administration orale peuvent être constitués de milieux aqueux convenablement édulcorés, par exemple de la glycérine aqueuse contenant de la saccharine ou des milieux alcooliques aqueux contenant du sucrose. Ces préparation peuvent contenir un émollient et sont de préférence parfumées et colorées à l'aide d'essences parfumées et de colorants facilitant labsorbition par voie buccale. Elles peuvent également contenir avantageusement un préservatif approprié, par exemple du p-
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hydroxybenzoate de méthyle et/ou de n-propyle.

On peut formuler ces compositions de manière Que, pour 100 parties en poids, elles contiennent entre environ 0,1 partie et environ 10 parties en poids de composé de guanidine appropriée ou d'un de ses sels, par exemple environ 2 parties en poids du composé de guanidine ou de son sel.
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Les suspensions convenant à l'affininistration orale peuvent être constituées de sels appropriés peu solubles des composés de guanidine, par exemple le salicylate de N1-amino-
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N2¯p-Chf. rophénYlgUanidine, dans un milieu aqueux édulcoré, par exemple des solutions aqueuses de sucrose contenant un agent de suspension, par exemple de la carboxyméthylcellulose de sodium de l'alginate de sodium, ou de la polyvinyle oyrrolidone, et un agent de dispersion.

Des agents de dispersion appropriés peuvent par exemple être la lécithine, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des acides gras, par exemple du stéarate
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de lolvox,yé.thylène, ou des alcools gras, par exemple l'henta.déca- éthylèneoxycéta.nol, ou avec des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'hexitol, par exemple de l'hexG-oléate de polyoxy- éthylène sorbitol, ou avec des esters partiels dérivés d'acides gras usuels et d'anhydrides.d'hexitol, par exemple des hexitanes
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dérivés de sorbitol par exemple le monooléate de polyoxyéthylëne sorbitane. Les suspensions ainsi obtenues peuvent contenir des préservatifs appropriés et de préférence également un agent
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dearo7aatisation.

Les cachets peuvent par exemple être présentés sous forme de cachets de gélatine dure, dans lesquels l'ingrédient actif est mélangé à un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium.

Les compositions pharmaceutiques peuvent également existez sous forme de préparations injectables, par exemple des solutions aqueuses, des poudres dispersibles et des suspensions en milieu aqueux ou huileux. Des solutions aqueuses stériles peuvent être préparées par des moyens usuels, et peuvent contenir des excipients connus,par exemple un préservatif, par exemple du chlorocrésol.

Ces solutions aqueuses stériles sont de préférence formulées de manière que., pour 100 parties en poids de la composition, il existe entre environ 1 partie et environ 10 parties en poids du sel de guanidine approprié, par exemple le chlorhydrate ou l'iodhydrate et plus particulièrement entre environ 2 parties et environ 5 parties en poids de ce sel.

Des compositions sous forme de poudres pouvant être dispersées dans l'eau.et être ajoutées à des milieux aqueux pour former des suspensions aqueuses convenant à l'application parentérale, peuvent consister en sels appropriés peu solubles, par exemple le
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salicylate de Nl-&ino-N2¯p-chlorophénYlguanidine, en présence d'agents de suspension et d'agents de dispersion convenant à l'application parentérale. Des agents de suspension convenables peuvent par
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exemple être la cargoxyméthylcellulose de sodium, l'alginate de so- dium ou la polyvinyle pyrrolidone, et des agents de dispersion .convenables peuvent être la lécithine, ou les produits de condensation d'oxyde d'éthylène déjà décrits pour être utilisés comme agents de dispersion dans la préparation de compositions aqueuses destinées à l'administration orale.

On peut incorporer dans ces poudres dispersibles des agents de préservation tels que le p- hydroxybenzoate de méthyle et/ou de n-propyle.

Des suspensions aqueuses pour application parentérale peuvent être formulées directement par dispersion d'un sel de guanidine

approprié peu soluble, par exemple le salicylate de N1-amino-N -p- chlorophénylauganidine, dans un milieu aqueux stérile contenant un agent de dispersion approprié et un agent de suspension. Ces agents de suspension peuvent être de la carboxyméthylcellulose de sodium, de l'alginate de sodium ou de la polyvinylpyrrolidone, et les agents de dispersion peuvent être de la lécithine ou les produits de condensation d'oxyde d'éthylène déjà décrits comme agents de -dispersion appropriés utilisés pour la préparation de suspensions aqueuses destinées à l'administration orale.

Des compositions injectables peuvent également être constituées de suspensions huileuses dans lesquelles l'ingrédient ou les ingrédients actifs est ou sont disposés dans un milieu huileux, par exemple l'huile d'arachide, en présence d'un agent de gélification, par exemple le stéarate d'aluminium. Des préservatifs appropriés peuvent également être incorporés dans la formule, si nécessaire/
Les compositions pharmaceutiques peuvent également être préparées de manière à convenir à Inapplication topique, par exemple sous forme de crèmes, onguents et lotions. Ces crèmes peuvent être du type huile-en-eau ou eau-en-huile, par exemple des crèmes aisément absorbables et des crèmes rafraîchissantes.

Des excipients pharmaceutiques convenables, constituant la phase insolu- ble dans l'eau de ces crèmes, peuvent consister, par.exemple, en hydrocarbures de pétrole, par exemple de la paraffine liquide et/ou de la cire de paraffine, des graisses ou huiles animales ou végétales, . par exemple la lanoline ou l'huile d'arachide, et des alcools ou acides gras à longues chaînes, par exemple l'alcool cétylique, l'acide stéarique ou l'acide oléique.

Des agents émulsionnants con- venant à la préparation de crèmes peuvent par exemple être des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools ali- phatiques à longues chaînes, par exemple l'heptandéca-àthylènoxy- cétanol, des savons, par exemple les sels de sodium, de potassium ou d'aminés d'acide stéarique et d'acide oléique, et le produit de

condensation d'oxyde d'éthylène avec les esters partiels dérivés des acides gras à longue chaîne usuels et d'hexitol ou anhydrides d'hexitol, par exemple des hexitanes dérivés de sorbitol, par exemple le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitol et le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane.

Ces compositions de crèmes peuvent également contenir des agents humectants, par exemple le glycol, ou le sorbitol, ou des polyéthylène glycols, et de préférence également des préservatifs et matières colorantes ou parfumantes.

Pour la préparation de crèmes rapidement absorbées par la peau, le composé approprié de guanidine peut avantageusement exister sous forme de son sel d'acide à longue chaîne, par exemple le stéarate de N1-amino-N2 -p-chlorophénylguanidine. Les compositions de crèmes sont de préférence formulées de manière qu'elles contiennent, pour 100 parties en poids des compositions, entre 0,1 et 10 parties en poids, et plus particulièrement entre 1 partie et 3 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels.

Les compositions pharmaceutiques sous forme d'onguents peuvent être préparées dans une base d'onguent appropriée quelconque, par exemple un mélange de polyéthylèneglycol 4000 et de polyéthy- lène glycol 400. D'autres bases d'onguents peuvent être préparées .de façon usuelle, à partir de graisses animales, par exemple la lanoline et à partir de bases d'hydrocarbures appropriées, par exemple de la paraffine molle blanche ou jaune.

On peut préparer des compositions sous forme de lotions par des moyens quelconques connus, en utilisant des excipients .usuels. Ainsi on peut les préparer en utilisant des excipients connus non-irritants et non-toxiques pour la peau, et ceux-ci pouvant être sous forme de suspensions. Ces préparations peuvent par exemple être constituées de suspensions de calamine et d'oxyde de zinc dans une solution aqueuse de monohydrure de N1-amino-N2 -pchlorophénylguanidine, avec des agents de dispersion et de suspen- sion, tels que le polyéthylène glycol 400 et le mono stéarate de polyéthylène glycol.

Ces nouvelles préparations pharmaceutiques sont intéressantes pour l'administration orale, oarentérale ou. l'application topique,, pour le traitement de conditions allergiques,
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par exemple Z'astl1#ne et la fièvre des foins, et des maladies ' inflammatoires.

Les exemples qui suivent, dans lesquelles les 'parties représentent des poids, illustrent l'invention sans la limiter.

EXEMPLE 1.-
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On granule uri mélange de 100 parties de monochlorhydrate de Nl-aino-N2¯p-chlorophénYlgUanidirle et 100 parties de carbonate de calcium, en, le mélangeant à une quantité suffisante de pâte à
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10% d'aBidon de nais. On fait passer les granules au tamis de 16 iuesh puis on les s'èche à 50-55 C,, Après les avoir fait passer de nouveau.au tamis de 16 mesh, on ajoute aux granules 1 partie de stéarate.de magnésium, et on comprime le mélange. On obtient
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ainsi des tablettes qui conviennent à. 1'a;..s'ü=a:,io;. orale pour des buts thérapeutiques.
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..=IEÎ>IPLE 2. On dissout 5 parties de monochlorhydrate de Nl-a.aino-N2-pchlorophénylgeanidine dans 100 parties d'eau distillée contenant 0,2' partie de chlorocrésol, et on traite la solution à l'autoclave, à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres/pouce carré) . pendant 30 minutes. On obtient ainsi une solution stérile qui con-
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vient à l'dDinistration parentérale pour des buts thérapeutique.

'EXEMPLE 3.uj' .On ajoute graduellement à un mélange remué de 100"'parties
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, ... "', "de paraffine liquide, 100 parties d'alcool c8tyliçue et 10 parties"' d'heptadécaéthylèneoxycétanol chauffé à 60 C cans un Mélangeur usuel, une solution préalablement chauffée à 60 C, préparée en .' - .
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dissolvant 1! parties de monochlorhydrate de IY'-a.?,l't'i0-Tl? ¯P- chlorophénylguanidine dans un'mélange de 70 parties de glycérine et
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1,130 partie d'eau. On.continue à remuer juscu'à ce oueil se forme

une crème et que la température s?abaisse à 40 C.

On rend ensuite le mélange homogène en le faisant passer dans un moulin colloïdale et on obtient ainsi une crème convenant à des applications topiques pour buts thérapeutiques.
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E..,1:KfPLE 4 . -
On dissout 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,1 partie de p-hydroxybenzoa.te de propyle et 0,02 partie de saccharine,dans un mélange de 60 parties de glycérine et de 140 parties d'eau. On dissout ensuite dans la solution obtenue,
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4 parties de nonochlorhydrate d.e N 1 -amino-N 2 -p-chlorbphonyï- guanidine. On peut ensuite ajouter une matière colorante, un agent parfumant et un émollient. On obtient ainsi un sirop convenant à l'administration orale pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 5. -
On chauffe à une température de 65 C, dans un mélangeur usuel, un mélange de 60 parties de paraffine liquide, 120 parties d'huile d'arachide,8 parties d'alcool cétylique, 2 parties d'heptadécaéthylèneoxycétanol et 0,4 partie de dibutyl-p-crésol.

On y ajoute, en remuant, un mélange de 60 parties de glycérine, 1,2 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 22,5 parties de monochlor
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hydrate de Idl-ar.lino N2-p-chlorophénylguanidine et 820 parties d'eau, préalablement chauffée à 65 C. On remue le mélange jusqu'à ce qu'il se forme une crème, et que le. température s'abaisse à 40 C. On rend ensuite le mélange homogène en le faisant passer dans un moulin colloïdal, et on obtient ainsi une crème qui convient à l'application topique pour buts thérapeutiques.
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EY-E-1-IPL-=P; 6, -
On chauffe à 45 C, 40 parties de polyéthylèneglycol 4000 et 57,5 parties de polyéthylène glycol 400, et on dissout dans
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la solution obtenue 2,5 parties de monochlorhydrate de 1T1-a.:Lino-N2-pchlorophény1guaniëine. On remue la solution jusqu'à ce qu'elle soit froide, 'et on obtient ainsi un onguent: qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 7.-
On chauffe à 65 C dans un mélangeur usuel, un mélange de 200 parties d.'acide stéarique, 5 parties d'alcool cétyliaue et 10
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parties de stéarate de Nl-mnino-N2¯p-chlorophénylgUanidine. On ajoute ensuite une solution de 80 parties de glycérine, 12 parties de triéthanolamine et 3,6 parties d'hydroxyde de sodium dans 70 parties d'eau à 65 C. On continue à remuer jusqu'à. ce que la température tombe à 45 C. On rend alors le mélange homogène en le faisant passer dans un moulin coloidal, et on obtient ainsi une crème absorbable convenant à des applications topiques pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 8.-
On chauffe à 60 C une solution d'une partie de chlorhy-
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drate de Nl-amino-N2....p-chlorOphényle;uanidine dans 2 parties d'eau distillée, puis on l'ajoute en remuant à un mélange de 10 parties de lanoline et 87 parties de paraffine molle blanche, à 65 C. On continue à remuer jusqu'à ce que le mélange soit froid, et on obtient ainsi un onguent qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 9.-
On chauffe à 65-70 C un mélange de 510 parties de paraffine liquide, 70 parties de cire de paraffine,30 parties de lanoline,
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10 parties de stéarate de N 1-amino--i\l 2¯p-chlorophénylguanidine et 40 parties de sesqui-oléate de sorbitane, et on remue pendant qu'on ajoute une solution de 25 parties de sorbitol et 2 parties de sul- fate de magnésium dans 313 parties d'eau préalablement chauf- fée à 65 C. On continue à remuer jusqu'à ce que la température s'a- baisse à 40 C, puis on rend le mélange homogène par ces moyens connus.

On obtient ainsi une crème rafraîchissante qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques'.' EXEMPLE 10.-
On traite dans un broyeur à boulets, pendant 12 ,heures,
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un mélange de 25 parties de salicylate de I1- .:l3.no-I¯¯

chlorophénylguanidine, 50 parties de sucrose, 4 parties de carboxy- méthylcellulose de sodium, 0,4 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,04 partie de p-hydroxybenzoate de n-propyle, 0,1 partie d'heptadécaéthylèneoxycétanol et 185 parties d'eau. On déverse la suspension et on y introduit un arôme de banane en remuant. On obtient ainsi une suspension qui convient à l'administration orale pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 11-
On dissout dans 300 parties d'éther, 0,5 partie de monooléate de polyoxyéthylène sorbitane et 3,1 parties de lécithine de fèves de soya ; filtre la solution sur un filtre stérile, et on l'ajoute à 300 parties de salicylate de N1-amino-N2-p-chlorophénylguanidine stérile, micro-pulvérisé. On remue le mélange dans un mélangeur usuel, jusqu'à ce que l'évaporation de l'éther se soit produite. On ajoute alors la poudre sèche graduellement à un mélange remué de 3 parties de carboxyméthylcellulose de sodium stérile, 0,9 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle et 0,1 partie de phydoxy benzoate de propyle, on rend le mélange obtenu homogène en le broyant une nouvelle fois dans un micro-pulvérisateur, pour obtenir une poudre dispersible, convenant à l'administration parentérale pour buts thérapeutiques.

EXEMPE 12 . -
On prépare une solution en dissolvant dans 1000 parties d'eau distillée, 1,5 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de propyle, 6,6 parties de lécithine de fèves de soya,raffinée et 8 parties de polyvinyle pyrrolidone.

On stérilise le véhicule aqueux ainsi obtenu, en le chauffant dans un autoclave à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres par pouce carré), pendant 30 minutes. On ajoute ensuite au véhicule aqueux refroidi 500 parties de salicylate de N1-amino-N2-p- chlorophénylgùanidine micropulvérisé stérile, et on passe le mélange obtenu au broyeur à boulets pendant 15 minutes. On obtient ainsi une suspension qui convient à l'administration parantérale pour buts

'thérapeutiques. EXEMPLE 13.-
On chauffe lentement à une température de 100 C, en remuant, un mélange de 2 parties de stéarate d'aluminium et de 98 parties d'huile d'arachide.

On maintient la température à ce niveau pendant 1 heure, jusqu'à gélification complète, puis on élève la température à 150 C et on l'y maintient pendant encore 1, heure. On refroidit ensuite le gel et on y incorpore en remuant, 10 parties de salicylate de N1-amino-N2-p-chlorophénylguanidins micro-pulvérisé stérile. On obtient ainsi une suspension qui convient aux injections intramusculaires pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 14. -
On met sous forme de pâte un mélange de 8 parties de calamine et 8 parties d'oxyde de zinc, avec un mélange de 8 parties de monostéarate de polyéthylène glycol. On ajoute à la pâte remuée une solution de 2 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2-p- chlorophénylguanidine dans 9$ parties d'eau, et on continue à -remuer jusqu'à ce que le produit soit homogène. On obtient ainsi une lotion qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 15.-
On mélange 250 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2- p-chlorophénylguanidine à 80 parties d'amidon de mais et 20 parties d'acide alginique, et on granule le mélange en continuant à le mélanger avec une quantité suffisante de pâte à 10% d'amidon de mais. On fait'passer les granules au tamis de 8 mesh, et on les sèche à 50 C. Après un nouveau passage des granules au tamis de 16 mesh, on ajoute 0,5 partie de stéarate de magnésium, et on comprime le mélange. On obtient ainsi des tablettes qui conviennent à l'administration orale pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 16 . - Onfait tourner dans une terrine usuelle, les tablettes préparées comme décrit dansl'exemple 15, et on les enrobe d'une solution de 1 partie d'alcool cétylique, 1 partie d'acide stéarique

et 2 parties de gomme-laque dans 6 parties d'éthanol. Après leur enrobage, on sèche les tablettes et on répète le traitement jusqu'à ce qu'on obtienne un enrobage d'épaisseur désirée. On obtient ainsi des tablettes enrobées, qui conviennent à l'utilisation
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o::r:?-le ,.ppur L 1;)J.l ts thérapeutiques.

EXEMPLE 17.-
On mélange 100 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2p-chlorophénylguanidine avec 100 parties de carbonate de calcium.

On introduit le mélange dans des cachets en gélatine dure appropriés et on obtient une composition pharmaceutique qui convient à l'administration orale pour buts thérapeutiques.
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EXE¯xPZE 18. - On dissout 2 parties d'iodhydrate de N 1 -amino-N 2 -p- méthoxyphénylguanidine dans 98 parties d'eau distillée. On introduit la solution dans des ampoules dont l'air a été évacué par de l'azote.

On stérilise les ampoules par chauffage dans un autoclave à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres/pouce carré) pendant 30 minutes et on obtient ainsi une solution qui convient aux injections parentérales pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 19 . -
On dissout dans 83 parties d'eau, 4,6 parties de tartrate
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de Nl-ffinino-N2¯p-chlorOphénYlguaniine, et on ajoute cette solution à une solution de 0,5 partie d'huile d'orange dans un mélange de 125 parties d'alcool absolu, 3,75 parties de chloroforme et 315 parties de glycérine. On mélange la solution obtenue à un sirop préparé en dissolvant 470 parties de sucrose dans 230 parties d'eau.

En ajoutant encore 0,04 partie d'un colorent orange comestible
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approprié, on obtient un élixir qui convient 2 1'a.dministration orale pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 20.-
On 'remue 100 parties d'une résine de polystyrène
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sulfoné réticulée : Amberlite IR-120, sous sa forme hydrogéne, avec une solution de'20 parties de Nl-amino-N2¯p-chlorophénYl2niQine

dans 200 parties d'alcool éthylique et 20 parties d'eau. Apres absorption complète, on sèche les granules puis on les mélange à 10 parties d'amidon de mais. On précomprime en granules le mélange ainsi obtenu qu'on passe au tamis de 8 mesh, puis qu'on comprime en tahlettes qui conviennent à l'administration orale pour buts théra- peutiques.

EXEMPLE 21.-
On dissout 5 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2-P- phénylguanidine dans 100 parties d'eau désaérée, contenant 0,2 partie de chlorocrésol. On introduit la solution dans des fioles dont l'air a été évacué par de l'azote, et on la stérilise par chauffage dans un autoclave, à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres/pouce carré) pendant 30 minutes. On obtient ainsi une solution stérile qui convient à l'administration parentérale pour buts thérapeutiques.

EXEMPLE 22.-
On granule un mélange de 100 parties de monochlorhydrate de N1-amino-N2-2:4-diméthylphénylguanidine et 100 parties de carbona, te de calcium, en le mélangeant à une quantité suffisante de pâte à 10% d'amidon de maïs. On fait passer les granules au tamis de 16 mesh puis on les sèche à 50-55 C. Après les avoir fait passer une nou- velle fois au tamis de 16 mesh , on ajoute aux granules 1 partie de stéarate de magnésium, et on comprime le mélange. On obtient ainsi des tablettes qui conviennent à l'administration orale pour buts thérapeutiques.

R E V E N D I C A T 1 0 11 S.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

---------------------------- l.- Nouvelles compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce que l'ingrédient actif comprend au moins un composé de guani- dine ayant comme formule : EMI13.1 <Desc/Clms Page number 14> OÙ .1'..;1 B, R, R', R" et R"', qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent de 1'hydrogène, des radicaux alkyles inférieurs, des radicaux aralkyles ou aryles pouvant de préférence porter des substituante, ou un de ses sels.

2. - Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'on les met sous forme de tablettes dans lesquelles l'in- grédient actif est mélangé à des excipients pharmaceutiques connus.

3. - Compositions suivant les revendications 1 et 2, caractérisées en ce que les excipients pharmaceutiques sont des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, de l'amidon de maïs ou de l'acide alginique, des agents de granulation, par exemple de la pâte d'amidon de -nais, et des agents lubrifiants par exemple du stéarate de magnésium.

.- Tablettes suivant les revendications 1-3, caractérisée, en ce qu'on les enrobe d'un enduit appliqué par des procédés connus.

5. - Tablettes suivant les revendications 1 et 2, caracté- risées en ce que l'ingrédient actif est adsorbé sur une résine d'échange d'ions.

6. - Compositions de tablettes suivant les revendications 1-5, caractérisées en ce que pour 100 parties en poids de la com- position, il y a entre environ 25 parties et environ 75 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels, par exemple environ 50% en poids de ce composé de guanidine ou d'un de ces . sels.

7. - Compositions suivant la revendication 1, caractéri- sées en ce qu'elles consistent en préparations convenant à l'administration orale, autres que des tablettes.

8. - Compositions suivant la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles consistent en sirops ou élixirs, suspensions convenant à l'administration, cachets, granules dispersibles ou poudres dis- persibles. <Desc/Clms Page number 15>

9.- Compositions suivant la revendication 8, caractérisée en ce que les sirops et élixirs convenant à l'administration orale sont préparés à partir de milieux aqueux édulcorés convenables, par exemple de la glycérine aqueuse contenant de la saccharine ou des milieux alcooliques aqueux contenant du sucrose.

10. - Compositions suivant la revendication 9, caractérisées en ce que, pour 100 parties en poids de la composition, il existe entre environ 0,1 partie et environ 10 parties en poids de composé de guanidine approprié ou d'un de ses sels, par exemple environ 2 parties en poids de ce composé de guanidine ou de son sel.

Il.- Compositions suivant les revendications 7 et 8, caractérisées en ce que les suspensions convenant à l'administration brale sont constituée's de sels peu solubles des composés de guani- EMI15.1 cine, par exemple de salicylate de Nl- nino-N2¯p-chlorophényl- guanidine.

@ 12.- Compositions suivant la revendication Il, caractérisées en ce que les suspensions convenant à l'administration orale sont constituées d'un milieu aqueux édulcoré, par exemple une ''solution aqueuse de sucrose contenant un agent de suspension, EMI15.2 par exemple de la carboxyméthylcellulose de sodiui.,l de l'alginate de sodium ou de la golyvinylpyrrolidone, et un agent de dispersion.

@ 13. - Cachets suivant les revendications 7 et 8, 'en gélatine dure, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est mélangé à un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de (calcium.

14.- Compositions suivant la. revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont préparées sous forme injectable, par EMI15.3 -exemple des solutions aclueuses, des poudres disoer5ibles et des '-suspensions en milieu aqueux ou huileux.

15.- Solutions aqueuses suivant la revendication 14 caractérisées en ce que, pour 100 parties en poids de la composition, elles contiennent entre environ 1 partie et environ 10 parties en <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 poids du sel de guanidine c.ppropric par exemple le chlorhydrate ou l'iodhydrate, et plus particulièrement entre environ 2 parties et environ 5 parties en poids de ce sel.

16.- Poudres dispersibles dans l'eau suivant la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles sont constituées de sels EMI16.2 peu solubles, par exemple de salicylate de N 1 -p-mino-N 2 -pchlorophény7¯ô anidine, en présence d'agents de suspension et d'agents de dispersion convenant à 1'a&ministration parentérale.

17.- Suspensionsaqueuses suivant la revendiva.tion 14, caractérisées en ce qu'on les obtient directement par dispersion d'un sel de guanidine peu soluble, par exemple le salicylate EMI16.3 de Ni -amino-N2 -p-chloropl1.énylguanià.ine, dEllS un Ililieu auqueux stérile contenant un .agent de dispersion et un agent de suspension appropries.

18.- Compositions suivant les revendications 12, 16 et 17, 'caractérisées en ce que l'agent de dispersion est la lécithine ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des acides gras, par exemple du stéarate de polyoxyéthylène ou des alcools grasj EMI16.4 par exemple de l'heptadéca-ét'n.ylèneoxycétanol , ou avec des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'hexitol, par exemple EMI16.5 d' lehxa-oléate de polyoi=y4thylè=ae sorbitol, ou avec des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'anhydrides d'hexitol, EMI16.6 par exemple des hexitanes dérivés de sorbitol, par exe¯nple du monoLoléate de polYO 7éthylène sirbitane.

19. - Compositions suivant les revendications 16 et 17, . caractérisées en ce que l'egent de suspension est de la carboxy- EMI16.7 méthylcellulose de soé.iu#1, de l'01cin2te de sociu-.i ou de la poly- vinyle pyrrolidone.

20. - Suspensions huileuses injectables suivant la reven- dication 14, caractérisées en ce Que le ou les ingrédients actifs EMI16.8 sont dispersés dans un 12ilieu huileux, par fi>iemple de l'huile d'arachide, en présence r7'un aent de gélification, par exemple du stÉar8.te d'alu.mimiu..,. <Desc/Clms Page number 17>

21. - Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont constituées de manière à convenir à l'application topique, par exemple sous forme de crèmes, onguents et lotions.

22.- Crèmes suivant la revendication 21, caractérisées en ce quelles consistent en crèmes du type huile-en-eau, ou du type eau-en-huile, par exemple des crèmes à. absorption, rapide et des crèmes rafraîchissantes.

23.- Crèmes suivant la revendication 22, caractérisées en ce que leur phase insoluble dans l'eau consiste en hydrocarbures de pétrole, par exemple de la paraffine liquide et/ou de la cire de paraffine, des graisses ou huiles animales ou végétales, par exemple la lanoline ou l'huile d'arachide, ou des alcools ou acides gras à longues chaînes, par exemple l'alcool cétylique, l'acide stéarique ou l'acide oléique.

24.- Crèmes suivant les revendications 21-23 caractérisées, en ce que le ou les agents émulsionnants sont des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longues chaines, par exemple l'heptandéca-éthylène oxyde cétanol, des savons, par exemple les sels de sodium, de potassium ou d'amines d'acide stéarique et diacide oléique, ou les produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec les esters partiels dérivés des acides gras usuels à longues chaînes et d'hexitol ou anhydrides d'hexitol, par exemple des hexitanes dérivés de sorbitol, par exemple du monolaurate de polyoxyéthylèhe sorbitol et du mono-cléate de polyoxy- éthylène sorbitane.

25. - Compositions de crème suivant les revendications 21-24, caractérisées en ce en'elles contiennent des agents humectants, par exemple du glycol, du sorbitol ou des polyéthylène glycols.

26.- Compositions de crème suivant les revendications 21-25, caractérisées en ce que le composé de guanidine est sous forme de son sel diacide gras à longue chaîne, par exemple le stéarate <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 """Tl. "'\T2 , 1 "1 . " .

27.- Co-ipositions de crëme suivant les revendications 21-26, caractérisées en ce que, pour 100 parties en poids des compositions, celles-ci contiennent entre 0,1 partie et 10 parties en poids, et plus particulièrement entre 1 partie et 3 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de Ces sels*.

28.- Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont préparées sous forme d'onguents.

29. - Onguents suivant la revendication 28, caractérisés en ce que la base de 7¯' onguent est un mélange de polyéthylène glycol 4000 et de polyéthylène glycol 400, d'une graisse animale, par exemple la lanoline, ou d'une base hydrocarbonée appropriée, par exemple de la paraffine molle, blanche ou jaune.

30. - Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont préparées sous forme de lotions.

31. - Lotions suivant la revendication 30, caractérisées en ce qu'elles sont constituées de suspensions de calamine et d'oxyde de zinc dans une solution aqueuse de monohydrure de EMI18.2 Nl¯amino-N2¯p-ch10rophénylguanidine, avec des agents de dispersion et de suspension, par exemple du polyéthylène glycol 400 et du monostéarate de polyéthylène glycol.

32. - Nouvelles compositions pharmaceutiques suivant les revendications 1-31, telles que décrites en particulier dans ce qui précède, et particulièrement en substance comme décrit ci-dessus et dans les exemples 1-22