BE558130A

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Publication number: BE558130A
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Description


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   La présente invention concerne de nouveaux sels de bigua, nide, et plus particulièrement de nouveaux sels de.biguanide possé- dant des propriétés thérapeutiques intéressantes. 



   Elle a pour objet de nouveaux sels de bis-biguanide ayant la formule : 
 EMI1.1 
 où A représente un ra.dical phényle qui peut être substitué par des groupes alkyle, alcoxy ou nitro ou par un halogène, où les deux grou- pes A peuvent être les mêmes ou différents, où R et R', qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent de l'hydrogène, ou un ra- 

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 dical alkyle ou un radical aralkyle, où X et X', qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent une liaison directe ou un grou pe alkylène ne contenant pas plus que 3 atomes de carbone, où m est un nombre entier de 2 et 12 inclus, et où la chaîne de polyméthylè- ne (CH2)m peut de préférence être interrompue, par exemple par des atomes d'oxygène et/ou par des noyaux aromatiques, avec des acides    polyhydroxycarboxyliques.   



   Cornue acides polyhydroxycarboxyliques appropriés, on peut mentionner, par exemple; les acides   polyhydroxycarboxyliques   qu'on peut préparer par oxydation de sucres, par exemple l'acide D-gluco- nique. 



   Comme bis-biguanide particulièrement intéressant ayant la formule ci-dessus, on peut mentionner le composé où A représente un radical p-chlorophényle, R et R' représentent de l'hydrogène, X et X' représentent des liaisons directes et m est égal à 6, c'est-   ' à-dire   le di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorphgényl-diguanideo- 
N5 :N'5)hexane. 



   Comme sel particulièrement intéressant, on peut mention- ner, par exemple, le di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorophényl diguanideo-N5:N'5) hexane. 



   L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des nouveaux sels de bis-biguanide cités, suivant lequel on fait réagir un acide polyhydroxycarboxylique ou un de ses sels, avec un bis-biguanide ayant la formule ci-dessus ou un de ses sels. 



   Dans le cas   où   on fait réagir l'acide   polyhydroxycarboxy   lique avec la base de bis-biguanide, on exécute le procédé de pré- férence en milieu liquide, par exemple et de préférence de   l'eau,   qui permet en particulier l'utilisation d'une lactone de l'acide polyhydroxycarboxylique. C'est ainsi qu'un acide polyhydroxycarboxy- lique préféré, est l'acide D-gluconique, qu'on peut de préférence utiliser sous forme de sa lactone, la D-glucono-delta-lactone.

   Ou bien, on peut faire réagir en milieu aqueux, un sel de l'acide poly-   hydroxycarboxylique   par exemple un sel de métal alcalinoterreux, avec 

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 un sel du bis-biguanide et d'un acide, choisi de manière que le sel de l'acide avec le cation formant le sel de l'acide polyhydroxycar- boxylique, soit insoluble dans l'eau. 



   Par opposition à la solubilité réduite dans l'eau de sels des bis-biguanides ayant la formule ci-dessus et dérivés des acides inorganiques ordinaires, par exemple les chlorhydrates, ou dérivés des acides organiques usuels, par exemple les acétates, les nouveaux sels de bis-biguanide conformes à l'invention, dérivés d' acides   polyhydroxycarboxyliques,   sont hautement solubles dans l'eau. 



  De même que ces sels connus, les sels de la présente invention pos- sèdent un spectre étendu d'action antimicrobienne, et sont par con, séquent intéressants à de nombreuses fins, par exemple comme agents antibactériens dans la pratique médicale et chirurgicale, pour la stérilisation d'instruments ou de tissus et de cavités du corps, comme agent antifongal, comme agents de préservation du 'caoutchouc et comme agents antimites pour textiles. La propriété supplémentai-, rede solubilité élevée dans l'eau des nouveaux sels de bis-biguani- de, les rend encore plus intéressants que les sels connus, moins so- lubles, de ces bis-biguanides, car l'utilisation des sels connus en, traîne des inconvénients pratiques évidents, qui peuvent être   attri   bués à un défaut d'existence de cette propriété. 



   Ainsi;' l'invention a encore pour objet des compositions antimicrobiennes comprenant comme agent antimicrobien actif, un ou plusieurs des nouveaux sels de l'invention. 



   A titre d'exemples de ces compositions, on peut mention- ner en particulier des solutions aqueuses de ces nouveaux sels, par exemple des solutions aqueuses de di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1 
 EMI3.1 
 p-chlorophényldigualiido-N5:N-15) hexane. 



   Ces solutions aqueuses peuvent également contenir des ingrédients supplémentaires, par exemple des agents mouillants ou tensio-actifs. Des agents mouillants ou tensio-actifs convenables, peuvent par exemple consister en produits de condensation d'alkyl- phénols, par exemple de   l'octylcrésol,   avec de l'oxyde d'éthylène, 

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 en particulier le produit de condensation d'o.ctylcrésol avec des proportions 8 à 10 fois moléculaire d'oxyde d'éthylène. D'autres agents mouillants ou tensio-actifs peuvent être des sels quaternai- res à longues chaînes, par exemple la   cétrimide,   qui consiste prati quement en bromure   d'hexaldécyltriméthylammonium   avec des   quantités   moindres de sels d'alkyltriméthylammonium apparentés.

   Ces sels qua- ternaires à longues chaînes possèdent également des propriétés anti- bactériennes, et lorsqu'on les utilise comme agent mouillant ou tensio-actif, on obtient des solutions combinées possédant des pro- priétés antibactériennes et détergentes. 



   Les compositions antimicrovbiennes peuvent également exis ter sous forme d'émulsions huile dans l'eau ou autres préparations aqueuses, par exemple des gels aqueux, ou sous forme de crèmes, on- guents ou pâtes à usage externe, par exemple pour application sur la peau. Ces préparations peuvent contenir des excipients appropriés. quelconques, tels que connus En pharmacie. C' est ainsi que les prépara- 'tions gélifiées aqueuses peuvent contenir des agents miscibles à l' eau connus comme étant intéressants dans des préparations destinées à être appliquées sur la peau, par exemple, la glycérine, en   corabi-   naison avec des agents de gélification ou   d'épaississement,   par exemple l'éthylcellulose.

   Ces émulsions huile dans l'eau ou prépara- tions de crèmes, peuvent contenir des produits hydrocarbonés non- toxiques, par exemple de la paraffine liquide ou de la paraffine mol- le blanche ou jaune, en même temps que des alcools gras, par exemple l'alcool cétostéarylique ou le cétomacrogol   1000B.P.C.,   qui consis- te en un produit cireux onctueux obtenu par condensation d'alcool cétylique ou cétostéarylique avec l'oxyde d'éthylène, et/ou des graisses ou huiles animales ou végétales non-toxiques appropriées, par exemple la lanoline ou l'huile d'arachide et de préférence des agents mouillants ou tensioactifs tels que déjà mentionnés plus haut La présence de cétrimide comme agent mouillant ou tensioactif confè- re à la composition non seulement des propriétés mouillantes   etten-     @   sio -actives.

   mais également des propriétés antibactériennes supplé- 

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 mentaires en plus de celles du sel de bis-biguanide lui-même. Les onguents ou   pâtes cités   peuvent être combinés dans une base de   paraf   fine, par exemple de la para.ffine molle blanche ou jaune pouvant contenir des ingrédients supplémentaires, par exemple des graisses animales, par exemple de la lanoline. 



   Les exemples qui suivent, dans lesquels les parties sont en poids, illustrent l'invention sans la limiter. 



  EXEMPLE l.- 
On dissout dans 1000parties d'eau un mélange de 505 par- 
 EMI5.1 
 ties de 1:b-di-(N1:N'1-p-chlorophényldiguanido-NS:N'S)hexane et 356 parties de D-glucono-delta-lactone. On filtre la solution, et on évapore le filtrat à siccité à 100 C, sous pression réduite. On extrait ensuite le résidu par l'éther sec, et on obtient sous forme de résidu solide blanc amorphe, du di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1- 
 EMI5.2 
 p-chlorophényldiguanido-N 5:Ne 5) hexane. On peut dissoudre le produit dans l'eau pour obtenir une solution aqueuse possédant des pro-   'priétés   antibactériennes. 



  EXEMPLE 2. - 
 EMI5.3 
 On mélange ensemble 10 parties de 1:6-di-(Nl:N'1-p-chlo- rOPhény1bigUanido-N5:N'5) hexane, 8,5 parties d'eau et 7,1 pàrties de D-glucono-delta-lactone, pour obtenir une solution aqueuse conte. nant du di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorophényldiguanido- N5:N'5) hexane. On évapore la solution à siccité à   100 C   sous pres- sion réduite. On extrait ensuite le résidu par de l'éther sec, et on obtient comme residu, sous forme de corps solide amorphe blanc 
 EMI5.4 
 du di-D-gluconate de l:b-di-(Nl:N'1--p-chlorophényldiguanido-NS:N'S) hexane. On peut dissoudre le produit dans l'eau pour obtenir une solution aqueuse possédant des propriétés antibactériennes. 



  EXEMPLE 3 . - . On dissout dans 90 parties d'eau, 10 parties de digluco- 
 EMI5.5 
 nate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorophényld.iguaniâo-NS:N'S) hexane, et on obtient ainsi une solution aqueuse possédant des propriétés anti, bactériennes. 

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 EXEMPLE 4. - 
On ajoute à une solution de   40   parties de digluconate de 
 EMI6.1 
 1:6-di-(Nl:N'1 -p-chlorOPhényldigUanido-N,:N'5)hexane, dans 40 par- ties d'eau, 20 parties   d'un   produit de condensation obtenu en par- tant d'octylcrésol et de   8-10     proportions.moléculaires   d'oxyde d' éthylène. On obtient ainsi une solution aqueuse possédant des proprié tés antibactériennes. 



    EXEMPLE   5.- 
On ajoute à une solution de 3 parties de digluconate de 
 EMI6.2 
 1:6-di-(N1:N'1-p-chloraphényldiguanido-NS:N'S) hexane dans 82 par- ties d'eau, 15 parties de cétrimide, et on remue le mélange jusqu'à   '¯ce   qu'il se forme une solution limpide. On obtient ainsi une solu- tion aqueuse possédant des propriétés antibactériennes. 



  EXEMPLE 6. - 
On chauffe à 65 C une solution d'une partie de digluco- 
 EMI6.3 
 nate de l:6-di-(N:N'1-p-cY.oraphényldigt.anido-NS:N'S) hexane dans 89 parties   d'eau,   puis on l'ajoute à un mélange de 4 parties de pa- raffine liquide,   4   parties d'alcool cétostéarylique et 2 parties de cétomacrogol 1000 B.P.C., à une température de 65 C. On refroidit le mélange.ainsi obtenu, on le rend homogène par un'moyen quelcon- que connu dans le métier, et on obtient ainsi une composition anti- septique qu'on peut utiliser à des usages externes, par exemple par application sur la peau. 



  'EXEMPLE   7.-   
On agite un mélange d'une partie de digluconate de   1:6-d   
 EMI6.4 
 (Nl:N'I-p-chloroPhénYldiguanido-N5:N'5) hexane, 2 parties d'éthyl- cellulose, 2 parties de glycérine et 95 parties   d'eau,   jusqu'à ce qu'il soit homogène et entièrement gélifié. On obtient ainsi une composition antiseptique qu'on peut utiliser à des usages externes, par exemple par application sur la peau. 



  EXEMPLE 8.- On chauffe à 65 C une solution de 1 partie de digluconate 
 EMI6.5 
 de 1:.6-di-(N1:N'1-p-chlorophénfldiguanido-NS:N'S) hexane et 0,5 par- 

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 tie de cétrimide dans 75,5 parties d'eau, puis on l'ajoute à un mélange de 8 parties d'alcool cétostéarylique, 10 parties de paraf- fine liquide et 5 parties d'huile d'arachide à une température de 65 C. On refroidit le mélange ainsi obtenu, on le rend homogène par un moyen quelconque connu dans le métier, et on obtient une composi- tion antiseptique pouvant être utilisée à des usages externes, par exemple par application sur la peau. 



  EXEMPLE 9. - 
On ajoute en remuant une solution de digluconate de 1:6- 
 EMI7.1 
 di-(Nl:N'1-p-chloroPhénYldigUanido-N5:N'5) hexane dans 0,5 partie d'eau, à un mélange fondu de 10 parties de lanoline et 89,5 parties de paraffine molle jaune. On obtient ainsi une composition   antisep   tique qu'on peut utiliser à des usages externes, par exemple par applicationsurla peau. 



   REVENDICATIONS.      l.- Nouveaux sels de bis-biguanides, ayant la formule: 
 EMI7.2 
 où A représente un radical phényle pouvant être substitué par des groupes alkyle, alcoxy ou nitro ou par un halogène, où les deux A peuvent être les mêmes ou différents, où R et R', qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical   aralkyle,   où X et X', qui peuvent être les mê- mes ou différents,représentent une liaison directe ou un radical alkylène ne contenant pas plus que 3 atomes de carbone, où m est un nombre entier de 2 à 12 inclus et où la chaîne de polyméthylèbe (CH2)m peut de préférence être interrompue, par exemple par des ato- mes   d'oxyène   et/ou par des noyaux   aromatiques,   avec des acides poly- hydroxycarboxyliques.

Claims

2. - Nouveaux sels suivant la revendication l, caractéri- EMI7.3 sés en ce que le bis-biguanide est le 1:6-di -(Nl:N'1-p-chloro- phényldiguanido-N5:N'5) hexane. <Desc/Clms Page number 8>

3. - Nouveaux sels suivant les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que l'acide polyhydroxycarboxylique choisi peut être obtenu par oxydation de sucres, par exemple de l'acide D-gluco, nique. EMI8.1

4.- Di-D-gluconate de 1:6-di-(N :N-l-p-chlorophényldigua, nido-N5:N'5) hexane.

5. - Procédé de préparation des nouveaux sels suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide poly- hydroxycarboxylique ou un de ses sels avec un bis-biguanide ayant la formule suivant la revendication 1 ou avec un de ses sels.

6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide polyhydroxycarboxylique avec la base de bis-biguanide, en milieu liquide, par exemple dans l'eau.

7. - Procédé suivant les revendications 5 et 6, caractéri sé en ce qu'on utilise l'acide polyhydroxycarboxylique sous forme de sa lactone.

8.- Procédé suivant les revendications 5-7, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide polyhydroxycarboxylique, l'acide D-gluconique, de préférence sous forme de sa lactone, la D-glucono- delta-lactone.

9.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de l'acide polyhydroxycarboxylique, par exemple un sel de métal alcalinoterreux, en milieu aqueux, avec un sel du bis-biguanide et un acide choisi de manière que le sel de l' acide avec le cation formant le sel de l'acide polyhydroxycarboxyli que, soit insoluble dans l'eau.

10.- Compositions antimicrobiennes caractérisées en ce qu'elles comprennent comme antimicrobien actif un ou plusieurs nouveaux sels suivant les revendications 1 à 4.

11.- Compositions suivant la revendication 10, caractéri. sées en ce qu'elles consistent en solutions aqueuses contenant de préférence, des ingrédients supplémentaires, par exemple des agents mouillants ou tensioactifs. <Desc/Clms Page number 9>

12. - Compositions suivant la revendication 11, caractéri, sées en ce que l'agent mouillant ou tensioactif est un produit de condensation d'un alkylphénol et d'oxyde d'éthlène, par exemple le produit de condensation d'octylcrésol avec 8-10 proportions molécu- laires d'oxyde d'éthylène.

13. - Compositions suivant la revendication 11, caractéri- sées en ce que l'agent mouillant ou tensioactif est un sel quater- naire à longue chaîne, par exemple la cétrimide.

14.- Compositions suivant la revendication 10, caractéri- sées en ce qu'elles consistent en émulsions huile dans l'eau ou au- tres préparations aqueuses, par exemple des gels aqueux ou des crè- mes, onguents ou pâtes.

15.- Compositions suivant la revendication 14, caractéri- sée en ce que les gels aqueux contiennent des agents miscibles à l' eau, par exemple de la glycérine et/ou des agents gélifiants ou épaississants, par exemple l'éthylcellulose.

16. - Compositions suivant. la revendication 14, caractéri-. sées en ce que les émulsions huile dans l'eau ou préparations de crèmes contiennent des produits hydrocarbonés non-toxiques, par exem ple de la paraffine liquide, ou de la paraffine molle blanche ou jaune, des alcools gras, par exemple l'alccol cétostéarylique ou le cétomacrogol 1000 B.P.C. et/ou-des graisses non-toxiques animales ou végétales, par exemple la lanoline ou l'huile d'arachide.

17.- Compositions suivant la revendication 14, caractéri- sées en ce que les onguents ou pâtes sont composés dans une base de paraffine, par exemple de la paraffine molle blanche ou jaune, qui contient de préférence des ingrédients supplémentaires, par exem ple des graisses animales, par exemple la lanoline.

18.- Nouveaux sels suivant les revendications 1-4, comme décrit en particulier ci-dessus, spécialement avec référence aux exemples 1 et 2.

19.- Compositions antimicrobiennes suivant les revendi- <Desc/Clms Page number 10> cations 10 - 17, comme décrit en particulier ci - dessus, spéciale- ment avec référence aux exemples 3 - 9.