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La présente invention concerne de nouveaux sels de bigua, nide, et plus particulièrement de nouveaux sels de.biguanide possé- dant des propriétés thérapeutiques intéressantes.
Elle a pour objet de nouveaux sels de bis-biguanide ayant la formule :
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où A représente un ra.dical phényle qui peut être substitué par des groupes alkyle, alcoxy ou nitro ou par un halogène, où les deux grou- pes A peuvent être les mêmes ou différents, où R et R', qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent de l'hydrogène, ou un ra-
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dical alkyle ou un radical aralkyle, où X et X', qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent une liaison directe ou un grou pe alkylène ne contenant pas plus que 3 atomes de carbone, où m est un nombre entier de 2 et 12 inclus, et où la chaîne de polyméthylè- ne (CH2)m peut de préférence être interrompue, par exemple par des atomes d'oxygène et/ou par des noyaux aromatiques, avec des acides polyhydroxycarboxyliques.
Cornue acides polyhydroxycarboxyliques appropriés, on peut mentionner, par exemple; les acides polyhydroxycarboxyliques qu'on peut préparer par oxydation de sucres, par exemple l'acide D-gluco- nique.
Comme bis-biguanide particulièrement intéressant ayant la formule ci-dessus, on peut mentionner le composé où A représente un radical p-chlorophényle, R et R' représentent de l'hydrogène, X et X' représentent des liaisons directes et m est égal à 6, c'est- ' à-dire le di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorphgényl-diguanideo-
N5 :N'5)hexane.
Comme sel particulièrement intéressant, on peut mention- ner, par exemple, le di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorophényl diguanideo-N5:N'5) hexane.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des nouveaux sels de bis-biguanide cités, suivant lequel on fait réagir un acide polyhydroxycarboxylique ou un de ses sels, avec un bis-biguanide ayant la formule ci-dessus ou un de ses sels.
Dans le cas où on fait réagir l'acide polyhydroxycarboxy lique avec la base de bis-biguanide, on exécute le procédé de pré- férence en milieu liquide, par exemple et de préférence de l'eau, qui permet en particulier l'utilisation d'une lactone de l'acide polyhydroxycarboxylique. C'est ainsi qu'un acide polyhydroxycarboxy- lique préféré, est l'acide D-gluconique, qu'on peut de préférence utiliser sous forme de sa lactone, la D-glucono-delta-lactone.
Ou bien, on peut faire réagir en milieu aqueux, un sel de l'acide poly- hydroxycarboxylique par exemple un sel de métal alcalinoterreux, avec
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un sel du bis-biguanide et d'un acide, choisi de manière que le sel de l'acide avec le cation formant le sel de l'acide polyhydroxycar- boxylique, soit insoluble dans l'eau.
Par opposition à la solubilité réduite dans l'eau de sels des bis-biguanides ayant la formule ci-dessus et dérivés des acides inorganiques ordinaires, par exemple les chlorhydrates, ou dérivés des acides organiques usuels, par exemple les acétates, les nouveaux sels de bis-biguanide conformes à l'invention, dérivés d' acides polyhydroxycarboxyliques, sont hautement solubles dans l'eau.
De même que ces sels connus, les sels de la présente invention pos- sèdent un spectre étendu d'action antimicrobienne, et sont par con, séquent intéressants à de nombreuses fins, par exemple comme agents antibactériens dans la pratique médicale et chirurgicale, pour la stérilisation d'instruments ou de tissus et de cavités du corps, comme agent antifongal, comme agents de préservation du 'caoutchouc et comme agents antimites pour textiles. La propriété supplémentai-, rede solubilité élevée dans l'eau des nouveaux sels de bis-biguani- de, les rend encore plus intéressants que les sels connus, moins so- lubles, de ces bis-biguanides, car l'utilisation des sels connus en, traîne des inconvénients pratiques évidents, qui peuvent être attri bués à un défaut d'existence de cette propriété.
Ainsi;' l'invention a encore pour objet des compositions antimicrobiennes comprenant comme agent antimicrobien actif, un ou plusieurs des nouveaux sels de l'invention.
A titre d'exemples de ces compositions, on peut mention- ner en particulier des solutions aqueuses de ces nouveaux sels, par exemple des solutions aqueuses de di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1
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p-chlorophényldigualiido-N5:N-15) hexane.
Ces solutions aqueuses peuvent également contenir des ingrédients supplémentaires, par exemple des agents mouillants ou tensio-actifs. Des agents mouillants ou tensio-actifs convenables, peuvent par exemple consister en produits de condensation d'alkyl- phénols, par exemple de l'octylcrésol, avec de l'oxyde d'éthylène,
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en particulier le produit de condensation d'o.ctylcrésol avec des proportions 8 à 10 fois moléculaire d'oxyde d'éthylène. D'autres agents mouillants ou tensio-actifs peuvent être des sels quaternai- res à longues chaînes, par exemple la cétrimide, qui consiste prati quement en bromure d'hexaldécyltriméthylammonium avec des quantités moindres de sels d'alkyltriméthylammonium apparentés.
Ces sels qua- ternaires à longues chaînes possèdent également des propriétés anti- bactériennes, et lorsqu'on les utilise comme agent mouillant ou tensio-actif, on obtient des solutions combinées possédant des pro- priétés antibactériennes et détergentes.
Les compositions antimicrovbiennes peuvent également exis ter sous forme d'émulsions huile dans l'eau ou autres préparations aqueuses, par exemple des gels aqueux, ou sous forme de crèmes, on- guents ou pâtes à usage externe, par exemple pour application sur la peau. Ces préparations peuvent contenir des excipients appropriés. quelconques, tels que connus En pharmacie. C' est ainsi que les prépara- 'tions gélifiées aqueuses peuvent contenir des agents miscibles à l' eau connus comme étant intéressants dans des préparations destinées à être appliquées sur la peau, par exemple, la glycérine, en corabi- naison avec des agents de gélification ou d'épaississement, par exemple l'éthylcellulose.
Ces émulsions huile dans l'eau ou prépara- tions de crèmes, peuvent contenir des produits hydrocarbonés non- toxiques, par exemple de la paraffine liquide ou de la paraffine mol- le blanche ou jaune, en même temps que des alcools gras, par exemple l'alcool cétostéarylique ou le cétomacrogol 1000B.P.C., qui consis- te en un produit cireux onctueux obtenu par condensation d'alcool cétylique ou cétostéarylique avec l'oxyde d'éthylène, et/ou des graisses ou huiles animales ou végétales non-toxiques appropriées, par exemple la lanoline ou l'huile d'arachide et de préférence des agents mouillants ou tensioactifs tels que déjà mentionnés plus haut La présence de cétrimide comme agent mouillant ou tensioactif confè- re à la composition non seulement des propriétés mouillantes etten- @ sio -actives.
mais également des propriétés antibactériennes supplé-
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mentaires en plus de celles du sel de bis-biguanide lui-même. Les onguents ou pâtes cités peuvent être combinés dans une base de paraf fine, par exemple de la para.ffine molle blanche ou jaune pouvant contenir des ingrédients supplémentaires, par exemple des graisses animales, par exemple de la lanoline.
Les exemples qui suivent, dans lesquels les parties sont en poids, illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE l.-
On dissout dans 1000parties d'eau un mélange de 505 par-
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ties de 1:b-di-(N1:N'1-p-chlorophényldiguanido-NS:N'S)hexane et 356 parties de D-glucono-delta-lactone. On filtre la solution, et on évapore le filtrat à siccité à 100 C, sous pression réduite. On extrait ensuite le résidu par l'éther sec, et on obtient sous forme de résidu solide blanc amorphe, du di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1-
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p-chlorophényldiguanido-N 5:Ne 5) hexane. On peut dissoudre le produit dans l'eau pour obtenir une solution aqueuse possédant des pro- 'priétés antibactériennes.
EXEMPLE 2. -
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On mélange ensemble 10 parties de 1:6-di-(Nl:N'1-p-chlo- rOPhény1bigUanido-N5:N'5) hexane, 8,5 parties d'eau et 7,1 pàrties de D-glucono-delta-lactone, pour obtenir une solution aqueuse conte. nant du di-D-gluconate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorophényldiguanido- N5:N'5) hexane. On évapore la solution à siccité à 100 C sous pres- sion réduite. On extrait ensuite le résidu par de l'éther sec, et on obtient comme residu, sous forme de corps solide amorphe blanc
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du di-D-gluconate de l:b-di-(Nl:N'1--p-chlorophényldiguanido-NS:N'S) hexane. On peut dissoudre le produit dans l'eau pour obtenir une solution aqueuse possédant des propriétés antibactériennes.
EXEMPLE 3 . - . On dissout dans 90 parties d'eau, 10 parties de digluco-
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nate de 1:6-di-(N1:N'1-p-chlorophényld.iguaniâo-NS:N'S) hexane, et on obtient ainsi une solution aqueuse possédant des propriétés anti, bactériennes.
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EXEMPLE 4. -
On ajoute à une solution de 40 parties de digluconate de
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1:6-di-(Nl:N'1 -p-chlorOPhényldigUanido-N,:N'5)hexane, dans 40 par- ties d'eau, 20 parties d'un produit de condensation obtenu en par- tant d'octylcrésol et de 8-10 proportions.moléculaires d'oxyde d' éthylène. On obtient ainsi une solution aqueuse possédant des proprié tés antibactériennes.
EXEMPLE 5.-
On ajoute à une solution de 3 parties de digluconate de
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1:6-di-(N1:N'1-p-chloraphényldiguanido-NS:N'S) hexane dans 82 par- ties d'eau, 15 parties de cétrimide, et on remue le mélange jusqu'à '¯ce qu'il se forme une solution limpide. On obtient ainsi une solu- tion aqueuse possédant des propriétés antibactériennes.
EXEMPLE 6. -
On chauffe à 65 C une solution d'une partie de digluco-
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nate de l:6-di-(N:N'1-p-cY.oraphényldigt.anido-NS:N'S) hexane dans 89 parties d'eau, puis on l'ajoute à un mélange de 4 parties de pa- raffine liquide, 4 parties d'alcool cétostéarylique et 2 parties de cétomacrogol 1000 B.P.C., à une température de 65 C. On refroidit le mélange.ainsi obtenu, on le rend homogène par un'moyen quelcon- que connu dans le métier, et on obtient ainsi une composition anti- septique qu'on peut utiliser à des usages externes, par exemple par application sur la peau.
'EXEMPLE 7.-
On agite un mélange d'une partie de digluconate de 1:6-d
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(Nl:N'I-p-chloroPhénYldiguanido-N5:N'5) hexane, 2 parties d'éthyl- cellulose, 2 parties de glycérine et 95 parties d'eau, jusqu'à ce qu'il soit homogène et entièrement gélifié. On obtient ainsi une composition antiseptique qu'on peut utiliser à des usages externes, par exemple par application sur la peau.
EXEMPLE 8.- On chauffe à 65 C une solution de 1 partie de digluconate
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de 1:.6-di-(N1:N'1-p-chlorophénfldiguanido-NS:N'S) hexane et 0,5 par-
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tie de cétrimide dans 75,5 parties d'eau, puis on l'ajoute à un mélange de 8 parties d'alcool cétostéarylique, 10 parties de paraf- fine liquide et 5 parties d'huile d'arachide à une température de 65 C. On refroidit le mélange ainsi obtenu, on le rend homogène par un moyen quelconque connu dans le métier, et on obtient une composi- tion antiseptique pouvant être utilisée à des usages externes, par exemple par application sur la peau.
EXEMPLE 9. -
On ajoute en remuant une solution de digluconate de 1:6-
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di-(Nl:N'1-p-chloroPhénYldigUanido-N5:N'5) hexane dans 0,5 partie d'eau, à un mélange fondu de 10 parties de lanoline et 89,5 parties de paraffine molle jaune. On obtient ainsi une composition antisep tique qu'on peut utiliser à des usages externes, par exemple par applicationsurla peau.
REVENDICATIONS. l.- Nouveaux sels de bis-biguanides, ayant la formule:
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où A représente un radical phényle pouvant être substitué par des groupes alkyle, alcoxy ou nitro ou par un halogène, où les deux A peuvent être les mêmes ou différents, où R et R', qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical aralkyle, où X et X', qui peuvent être les mê- mes ou différents,représentent une liaison directe ou un radical alkylène ne contenant pas plus que 3 atomes de carbone, où m est un nombre entier de 2 à 12 inclus et où la chaîne de polyméthylèbe (CH2)m peut de préférence être interrompue, par exemple par des ato- mes d'oxyène et/ou par des noyaux aromatiques, avec des acides poly- hydroxycarboxyliques.
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The present invention relates to new salts of bigua, nide, and more particularly to new salts of bigua, nide having valuable therapeutic properties.
It relates to new bis-biguanide salts having the formula:
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where A represents a radical phenyl which may be substituted by alkyl, alkoxy or nitro groups or by halogen, where the two groups A may be the same or different, where R and R ', which may be the same or different, represent hydrogen, or a ra-
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dical alkyl or an aralkyl radical, where X and X ', which may be the same or different, represent a direct bond or an alkylene group containing not more than 3 carbon atoms, where m is an integer of 2 and 12 inclusive, and wherein the polymethylene (CH2) m chain can preferably be interrupted, for example by oxygen atoms and / or by aromatic rings, with polyhydroxycarboxylic acids.
As suitable polyhydroxycarboxylic acids, there may be mentioned, for example; polyhydroxycarboxylic acids which can be prepared by the oxidation of sugars, for example D-gluconic acid.
As a particularly interesting bis-biguanide having the above formula, there may be mentioned the compound where A represents a p-chlorophenyl radical, R and R 'represent hydrogen, X and X' represent direct bonds and m is equal to 6, i.e. 1: 6-di- (N1: N'1-p-chlorphgenyl-diguanideo- di-D-gluconate
N5: N'5) hexane.
As a particularly valuable salt, there may be mentioned, for example, 1: 6-di- (N1: N'1-p-chlorophenyl diguanideo-N5: N'5) hexane di-D-gluconate.
A subject of the invention is also a process for the preparation of the new bis-biguanide salts cited, according to which a polyhydroxycarboxylic acid or one of its salts is reacted with a bis-biguanide having the above formula or one of its salts. .
In the case where the polyhydroxycarboxylic acid is reacted with the bis-biguanide base, the process is preferably carried out in a liquid medium, for example and preferably in water, which in particular allows the use of a lactone of polyhydroxycarboxylic acid. Thus, a preferred polyhydroxycarboxylic acid is D-gluconic acid, which can preferably be used in the form of its lactone, D-glucono-delta-lactone.
Alternatively, a salt of polyhydroxycarboxylic acid, for example an alkaline earth metal salt, can be reacted in an aqueous medium with
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a salt of the bis-biguanide and an acid, selected such that the salt of the acid with the cation forming the salt of the polyhydroxycarboxylic acid is insoluble in water.
As opposed to the reduced solubility in water of salts of bis-biguanides having the above formula and derived from ordinary inorganic acids, for example hydrochlorides, or derivatives of usual organic acids, for example acetates, the new salts of bis-biguanide according to the invention, derived from polyhydroxycarboxylic acids, are highly soluble in water.
Like these known salts, the salts of the present invention possess a wide spectrum of antimicrobial action, and are therefore useful for many purposes, for example as antibacterial agents in medical and surgical practice, for sterilization of instruments or tissues and body cavities, as an antifungal agent, as rubber preservatives and as anti-moth agents for textiles. The additional property of high solubility in water of the new bis-biguanide salts makes them even more valuable than the known, less soluble salts of these bis-biguanides, since the use of the known salts. in, there are obvious practical drawbacks which can be attributed to a lack of existence of this property.
So;' The subject of the invention is also antimicrobial compositions comprising, as active antimicrobial agent, one or more of the novel salts of the invention.
As examples of these compositions, there may be mentioned in particular aqueous solutions of these new salts, for example aqueous solutions of 1: 6-di- (N1: N'1 di-D-gluconate
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p-chlorophenyldigualiido-N5: N-15) hexane.
These aqueous solutions can also contain additional ingredients, for example wetting agents or surfactants. Suitable wetting agents or surfactants may for example consist of condensation products of alkylphenols, for example octyl cresol, with ethylene oxide,
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in particular the condensation product of octylcresol with 8 to 10 times molecular proportions of ethylene oxide. Other wetting agents or surfactants can be long chain quaternary salts, for example cetrimide, which consists essentially of hexaldecyltrimethylammonium bromide with lesser amounts of related alkyltrimethylammonium salts.
These long chain quaternary salts also have anti-bacterial properties, and when used as a wetting agent or surfactant, combined solutions are obtained which have anti-bacterial and detergent properties.
The antimicrobial compositions can also exist in the form of oil-in-water emulsions or other aqueous preparations, for example aqueous gels, or in the form of creams, ointments or pastes for external use, for example for application to the skin. . These preparations may contain suitable excipients. any, as known in pharmacy. Thus, aqueous gel preparations may contain water-miscible agents known to be useful in preparations for application to the skin, for example, glycerin, in conjunction with conditioning agents. gelation or thickening, for example ethyl cellulose.
These oil-in-water emulsions or cream preparations may contain non-toxic hydrocarbon products, for example liquid paraffin or white or yellow soft paraffin, together with fatty alcohols, for example. cetostearyl alcohol or cetomacrogol 1000B.PC, which consists of a smooth waxy product obtained by condensation of cetyl or cetostearyl alcohol with ethylene oxide, and / or non-toxic animal or vegetable fats or oils suitable, for example lanolin or peanut oil and preferably wetting agents or surfactants as already mentioned above. The presence of cetrimide as a wetting agent or surfactant confers on the composition not only wetting and moisturizing properties. sio -active.
but also additional antibacterial properties.
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in addition to those of the bis-biguanide salt itself. The ointments or pastes mentioned can be combined in a fine paraffin base, for example white or yellow soft para.ffin which may contain additional ingredients, for example animal fats, for example lanolin.
The examples which follow, in which the parts are by weight, illustrate the invention without limiting it.
EXAMPLE l.-
A mixture of 505 per-
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parts of 1: b-di- (N1: N'1-p-chlorophényldiguanido-NS: N'S) hexane and 356 parts of D-glucono-delta-lactone. The solution is filtered, and the filtrate is evaporated to dryness at 100 ° C. under reduced pressure. The residue is then extracted with dry ether, and 1: 6-di- (N1: N'1-) di-D-gluconate is obtained in the form of a white amorphous solid residue.
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p-chlorophenyldiguanido-N 5: Ne 5) hexane. The product can be dissolved in water to obtain an aqueous solution having antibacterial properties.
EXAMPLE 2. -
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10 parts of 1: 6-di- (Nl: N'1-p-chlorOPhény1bigUanido-N5: N'5) hexane, 8.5 parts of water and 7.1 parts of D-glucono- are mixed together. delta-lactone, to obtain a tale aqueous solution. 1: 6-di- (N1: N'1-p-chlorophenyldiguanido-N5: N'5) hexane di-D-gluconate. The solution is evaporated to dryness at 100 ° C. under reduced pressure. The residue is then extracted with dry ether, and the residue is obtained in the form of a white amorphous solid.
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1: b-di- (Nl: N'1 - p-chlorophényldiguanido-NS: N'S) hexane di-D-gluconate. The product can be dissolved in water to obtain an aqueous solution having antibacterial properties.
EXAMPLE 3. -. 10 parts of digluco are dissolved in 90 parts of water.
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nate of 1: 6-di- (N1: N'1-p-chlorophényld.iguaniâo-NS: N'S) hexane, and thus obtaining an aqueous solution having anti, bacterial properties.
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EXAMPLE 4. -
To a solution of 40 parts of digluconate of
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1: 6-di- (Nl: N'1 -p-chlorOPhenyldigUanido-N,: N'5) hexane, in 40 parts of water, 20 parts of a condensation product obtained from octyl cresol and 8-10 molecular proportions of ethylene oxide. An aqueous solution is thus obtained having antibacterial properties.
EXAMPLE 5.-
To a solution of 3 parts of digluconate of
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1: 6-di- (N1: N'1-p-chloraphenyldiguanido-NS: N'S) hexane in 82 parts water, 15 parts cetrimide, and the mixture is stirred until a clear solution forms. An aqueous solution is thus obtained which has antibacterial properties.
EXAMPLE 6. -
A solution of one part of digluco is heated to 65 ° C.
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nate of l: 6-di- (N: N'1-p-cY.oraphenyldigt.anido-NS: N'S) hexane in 89 parts of water, then added to a mixture of 4 parts of pa- raffine liquid, 4 parts cetostearyl alcohol and 2 parts cetomacrogol 1000 BPC, at a temperature of 65 C. The mixture is cooled. Thus obtained, it is made homogeneous by any means known in the art, and one obtains thus an anti-septic composition which can be used for external uses, for example by application to the skin.
'EXAMPLE 7.-
A mixture of one part of 1: 6-d digluconate is stirred
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(Nl: N'I-p-chloroPhenYldiguanido-N5: N'5) hexane, 2 parts ethylcellulose, 2 parts glycerin and 95 parts water, until homogeneous and fully gelled. An antiseptic composition is thus obtained which can be used for external uses, for example by application to the skin.
EXAMPLE 8 A solution of 1 part of digluconate is heated to 65 ° C.
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of 1: .6-di- (N1: N'1-p-chlorophénfldiguanido-NS: N'S) hexane and 0.5 par-
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tie of cetrimide in 75.5 parts of water, then it is added to a mixture of 8 parts of cetostearyl alcohol, 10 parts of liquid paraffin and 5 parts of peanut oil at a temperature of 65 C The mixture thus obtained is cooled, made homogeneous by any means known in the art, and an antiseptic composition is obtained which can be used for external uses, for example by application to the skin.
EXAMPLE 9. -
A 1: 6 digluconate solution is added while stirring.
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di- (Nl: N'1-p-chloroPhenYldigUanido-N5: N'5) hexane in 0.5 part of water, to a molten mixture of 10 parts of lanolin and 89.5 parts of yellow soft paraffin. An antiseptic composition is thus obtained which can be used for external uses, for example by application on the skin.
CLAIMS. l.- New bis-biguanide salts, having the formula:
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where A represents a phenyl radical which may be substituted by alkyl, alkoxy or nitro groups or by a halogen, where the two A may be the same or different, where R and R ', which may be the same or different, represent 'hydrogen or an alkyl radical or an aralkyl radical, where X and X', which may be the same or different, represent a direct bond or an alkylene radical containing not more than 3 carbon atoms, where m is a number an integer from 2 to 12 inclusive and in which the polymethylene (CH2) m chain can preferably be interrupted, for example by oxyene atoms and / or by aromatic rings, with polyhydroxycarboxylic acids.