BE624369A - - Google Patents

Description

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  Composition fongicide, 
La présente invention concerne de nouvelles   composi-     tions   de matière   et*   plus particulièrement, des compositions des-   tinées   à l'usage local, Suivant l'une de ses caractéristique. par- ticulières, l'invention crée de nouvelles compositions de matière utilisables principalement pour l'application aux surfaces muqueu-   ses   de la cavité vaginale où elles agissent comme agents fongicides. 



   L'invention présente l'avantage que   le   principal ingré- dient actif a une faible toxicité et que,   Migre   son efficacité fongicide, il est   fortement   insoluble   dans   l'eau et n'exerce pas   d'effet   appréciable sur la tension   superficielle,     Il   peut être utilisé de très faibles concentrations qui ne   semblent   pas huire à la membrane muqueuse   même   du vagin. 

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   On a maintenant trouvé qu'ne composition fongicide, dont   l'action   est très forte à un pH allant d'aviron 4,0 à   envi-   ron 7,0, peut ètre obtenue en incorporant dans un support pharma- ceutique un composé de formule 
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 dans laquelle   R   est un substituant choisi entre   l'hydrogène   et le radical méthyle. De préférence, ces expositions sont   tamponnées   à un pH de 4,0   à   5,0 avec un tampon de nature acide. Le composé défini ci-dessus, lorsqu'il est en solution,, est fongicide à des- concentrations de   l'ordre   de 0,0003% et les compositions de l'in vention ne nécessitent pas la présence   d'acide.   gras fortement in- saturés ou de détergents pour posséder un pouvoir fongicide supé- rieur. 



   Les compositions de l'invention combattent   efficacement   divers micro-organismes d'origine animale ou végétale. Elles sont particulièrement intéressantes dans le traitement du moniliasis causé par le micro-organisme Candida   albicans,   qui affecte la mu- queuse buccale (aphtes), la peau (moniliides et   posions   interdi-   gitales)   ainsi que les ongles et le vagin. 



   Si le support aqueux est une émulsion huile-dans-eau, les acides gras naturels tels que les acides stéarique et palmiti- que, de même que les graisses telles que les stéarates et palmita- tes simples, doubles et triples de glycérol, peuvent être employés dans les supports de la nature d'émulsion. huile-dans-eau.

   Les acides et les   @$tort   de glycéryle   peuvent   être utilisée   seuls   ou en combinaison avec des huiles et des alcools supérieurs, tels que les huiles naturelles qui comprennent l'huile d'arachide, l'huile 

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 de sésame et les huiles analogues, et les alcools gras qui compren- nent, entre autres analogues, les alcools   cétylique,     stéarylique   et   palmitique.   Il est   préférable   qu'un diluant tel que la   glycéri-     ne,   le   propylène-glycol,   le sorbitol et les composés analogues soit également présent dans la composition. 



   En général, l'émulsion   huile-dans-eau   peut être préparée 
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 en faiognt fondre les constituants gras ensemble, tels que lot act. des, les graisses, les alcools gras et les huiles naturelles, en portant la température entre environ 60 et   85*Ce   en dissolvant la 
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 ..ah3.üro--phény.-.,2..dith.ol-3-cne ou la 5-chloro-4 -P¯tolyl"*ï*2  dithidl-3-one dans la phase huileuse, puis en additionnant,   ente...   ment et sous agitation correcte, les constituants fondus d'eau qui      
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 se trouvent également à une température de 60 à 8$*C. 



  La quantité de 5-chloro--phnyl-.,di.th.o3,-3one ou de -ck7.aro 4..p..to.yh.l,..ditiuol-9-ons qui est présente dans les différents supports peut être comprise dans la   gamme   d'environ 0,01 à environ 5% en poids, la gamme préférée étant d'environ 0,05 à 
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 environ 1,0.% en poids.

   La 5-chloro-A-pbényl-l,2-dithiol-3-one et la   sont   très efficaces en so-      lution et peuvent avantageusement être incorporées dans les  composi.     tions   par dissolution dans des huiles, des solvants organiques   ou   des   solvants   organiques miscibles à l'eau tels que l'acétone, le   propylène-glycol   ou   l'alcool.   Bien que ces composés ne soient solu- 
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 bleu dans l'tau qu'à raison d'environ 1 partie dans 80.000 parties, ils sont fongicides à des concentrations d'environ   1   partie dans 200.000 parties, 
L'invention concerne, par conséquent, des compositions de matière possédant les caractéristiques,

   les propriétés et la re-   lation   des constituante qui aont mentionnées à titre d'exemples dans   ils   formules de   expositions   données ci-après. 



   L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels toutes les quantités sont exprimées en parties en   poids, à   moins qu'autrement   indiqua.   

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    EXEMPLE   1.- 
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 100 parties de $-chloro-4-phényl-l,2-dithiol-3-one sont dissoutes dans 1000 parties d'acétone et on verse cette solution tout en agitant dans 10.000 parties de propylène glycol. L'acétone présente dans cette solution est chassée par évaporation à la tem.. pérature ambiante et sous vide. 
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  S5.000 parties d'eau sont chauffées à 80.C sous agita- tion et on ajoute 2500 parties de carboxyméthl1cellulose-.odiua de grande viscosité. Le mélange obtenu est agité 3usqu'à consistance homogène et on le fait refroidir à 500C, La solution de 5¯chloro-4  phényl¯l,2-dithiol-3¯one dans du propylne-clycol..st ensuite ajou- tée sous agitation et on verse la quantité d'eau suffisante pour amener le poids total à   100.000.   
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 pXKMPLE 2.- 10 parties de 5'ci't3.oro-4ghérx31-li2dithi.al-one sont agitées et chauffées avec 100 parties   d'éthanol,   puis ajoutées sous agitation rapide à une solution contenant   50   parties de   lano-   
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 line, 20 parties d'alcool cétyllque et 120 parties de mmost4arate de glycérinez chauffée à 75*C.

   Après le malaxage* la solution con- tenant la 5-chloro-4-phényl-l,2¯dithiol-3-one est refroidie à 25*C et versée sous agitation rapide dans une solution de   50   parties de glycérine dans   1741   parties d'eau. 
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  1-;X'::-iPLE.: 3.- 
Environ 80 parties du gel aqueux préparé   coma   décrit à l'exemple 2 ci-dessus sont placées dans un récipient   à   pression d'aérosol ayant une capacité totale d'environ 300 parties en volu- me. Le récipient est refroidi à environ -30 C et on ajoute environ   10   parties   4 un   propulseur d'aérosol dans le   récipient.   Le   propul-   saur peut être le Fréon   11,     hydrocarbure   fluoré de formule CCl3F 
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 bouillant à 23"' C, Solange en quantités égalât avec du Fréon 12, hydrocarbure fluoré Ae formule CC12ÏP2 bouillant à -9, C.

   10 par- ties de ce mélange de Fréons assurent, dans chaque récipient.,   fane   
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 pression d'environ 2,8 g/cai2 à la température ambiante normal., 

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 Apres que'la   recopient     @   été charge avec la composition fongicide 
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 et le jJN.eufJ Oft 'Ii 14 soupape et on laisse le récipient 4le Pcbwxt' . là te#p'atúr. ambiante. \ Cet exemple décrit la composition de l'invention sous 
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 la forme d'une crème. 15 parties d'acide .téar1qu. 1,0 parti* d'alcool eét,11que et 1,5 partie de stéarate de dtethyla'ainoethyl* sont chauffées à 85 C et additionnées tout en agitant de la quantité d'eau   Suffisante   à lu   mille   température pour amener le poids   total   
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 t 90 parties.

   Le mélange est refroidi à environ 50*C et on acute successivement* tout en agitant, 5 parties de propylène-glycol, 0,75 partie de carboxymétbylcellulose-sod1u#, 0,3 partie d'acide acétique et 0,2 partie de parfum. Après que la température est ton- bée à tooe, on ajoute tout en agitant 1 partie de 5-chloro-4-p- taly.-,2-dithin7.-3-one et .Le poids total est trusté à 100 parties avec de l'eau chaude. Le malaxage est continué jusque ce que la , . température ambiante soit atteinte. Le   pH     de   la   créa*   ainsi obte- nue est de 4,6. 
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  Dans cet exemple, la 5-chloro-4-phényl¯l,2-dithiol-3- one petfct remplacer la -ohlara-1, p-talyl-l, 2.d i t hial-3-orre. 



  EXEMPLE 5. -   Cet   exemple décrit la composition de l'invention   sots   
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 la font* d'ovules, 0,5 partie de -ch3oro-,..phênyl-1,2-dithio..3-oue est ajoutée tout en agitant à un mélange de 52,5 parties de tri- 
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 glycérides de l'huile de noix de coco, 42 parties de monoglycérides de l'httile 4. noix de coco et 5 parties d'alcool stéarylique 6tbo- 16, chauffe à 50*C. Le mélange est refroidi sous agitation à 40 C, et   verse   dans des moules refroidis* L'un de ces ovules (pesant 2 g)   dissout   dans   6   ml   d'eau   a un pH de 4,7. 
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  Dans cet exemple, la 5-ehloro-4-p-tolyl-1$2-dithiol-3-olit peut remplacer la5-chloro-4-phényl-l,2-dithiol-3-one. 



  EXEMPLE 6. - 
Cet exemple décrit la composition de l'invention soue la 

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 forme d'un gel. Une solution de 30 parties de polyéthylène-glycoï ("Carbowax 400-) dans 90 parties d'eau est chauffée à 50C. 2 par- ties d'un colloïde hydrophile synthétique ("Carbopol"), 2,3 parties de tr1éthanola. et 1 partie de -ah?.o,ra-,-phny7-1,,2-dithial one sont ajoutées successivement tout en agitant. On ajoute la   quant    tité suffisante d'eau chaude pour ajuster le poids total a   100   parties. Le pH de ce gel est de 5,5. 
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  Dans cet exemple, ls 5Ch.aro l,-p-tn7,yl-1, x-d3 thiol-'-orie peut remplacer la 5-chloro-4-ph nyl-l,2-d1thiol-'-one. f..X":MPl,'Ei 7 -=..'-". # - Cet exemple décrit la composition de 1J invention bout la forme liquide. 1 partie de 5-chlpro-A-ph<!nyl''lt2-dithiol"3-one est mélangée avec la quantité suffisante de nonoaléte de sorbitan pour amener le poids total à 100 parties. Le mélange est agité   Jusque   consistance homogène. Le pH-de 2,5 ml de ce liquide mélangé$ avec 5 ml d'eau est de 3,5. 
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  Dans cet exemple, la 5-chloro-4-P-tolyl-l 2-dithiol-3-on  peut remplacer la 5-chloro-4-phényl-l,2-dithiol-3-one  Y.::-1PLE 8,- Cet exemple décrit la composition de l'invention sous la forme de tablettes. 1 partie de 5-chloro-4-phényl-lp2-dithiol-3-one, z3 parties de carboxyiréthylcellulose, I,*5 parties de polyéthylène- glycol ("Carbowax 6000") et 88,5 parties do glycine sont mises en granules avec de la pâte d'amidon et séchées à 50 C. Les granules séchés sont lubrifiés avec 3 parties de stéarate de magnésium et comprimés en tablettes. Le pH d'une tablette (pesant 1,25 g) dissoute dans 5 ml d'eau est de 6,0. 
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  Dans cet exemple, la 5-trloraT-p-tolyl-.*2-dithicsl-3-one peut remplacer la 5-chloro-4-phényl-l,2-dithiol-3-one. 



    EXEMPLE   9.- 
Cet exemple décrit la composition de l'invention sous la 
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 forme de tablettes moussantes. 1 partie de 5-chloro-4.phcnyl-1*2.   dithiol-3-one,   20 parties d'acide   tartrique,   25 parties de bicarbo- 

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   nate   de sodium et la   quantité   suffisante de lactose pour   Mener   le poids total de la composition à 100 parties sont mélangées et transformées en granules avec de   .L'alcool.   La composition est sé- 
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 chi* à 50*Cet les granules secs sont lubrifiés avec 5 parties de talc et comprimés en tablettes. Le pH d'une tablette (pesant   1,25g)   dissoute dans 5    ni   d'eau est de   6,7.   
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  Dans cet exemple, la .5-ah7.oro-,-p-toïy3,-1;2d.tii.ol,. one peut remplacer la 5-'chloro-4"phényl-l,2¯diiol-3-one. 



  EXEMPLE 10# 5 parties d'acide stéarique et 1?,, partie d'alcool c4t>, lique sont chauffées à OOOC et ajoutées sous agitation à une solu- tion de 1 partie de stéaryl-sapamine, 0,2 partie d'acide acétique cristallisable, 6 4 parties de propylène-glycol, 0,0 lîartle d'aci- de bonzo%que, 0,,04 partie de méthy7.paraben, 0,5 partie d'hydror- ethylcellulose, 0$2 partie d'alcool polyvfnyliquo et 8; parties d'eau également chauffée à 80'C. Ce mélange est <tgit4 jusqu'à ce que la température tombe à 50*C et on ajoute alo:?s 1 partie de $ # ? obloro-4-phényl-1 2-dithiol-3-one et 0,1 partie de parfum.

   On ajoute la quantité suffisante d'eau chauffée à   50*Ce   sous   agitation,   pour   amener   le poids total de la crème à   100   parties et le mélange est agité jusqu'à   ce   que la température ambiante   soit     atteinte,     @   
90 parties de la composition définie ci-dessus sont placées dans un récipient d'aérosol avec 10   parties     d'un   propulseur 
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 pouvant tire un mélange à z de Fréon z.,; et 20% de fréon 112. 1 composition' d'aérosol ainsi obtenue a un pH de 42, Dans cet exemple, la S-cM.oro-4-p-tolyl-l,2ditM.ol-.3-qMei peut remplacer la $-chlbro-4-phényl'-l,2-dithiol-3-.one<.. 



   Les compositions de l'invention présentent l'avantage qu'elles peuvent être beaucoup plus efficaces, à des dilutions   ex-     trêmement   faibles, que les compositions   fongicides     antérieurement     connues,   plus   particulièrement   à des concentrations de   1   partie dans   200,000   parties et   même   de 1 partie   dans   300.000. 



   L'invention   n'est   pas   limitée   aux exemples de composi- 

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   tiona   décrits ci-dessus car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. 



    REVENDICATIONS.   
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 r..arrwrsrwwrr.r...v.rwrm.an.w   1.-   Crème fongicide contenant un composé de formule 
 EMI8.2 
 dans laquelle R est un substituant choisi entre l'hydrogène et le radical méthyle. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2.- Composition fongicide contenant un composé de formule EMI8.3 -dans laquelle R est un substituant choisi entre l'hydrogène et le radical méthyle, incorporé dans un gel aqueux, 3.- Composition fongicide contenant un composé de formule EMI8.4 EMI8.5 dans laquelle R est un substituant choisi entre :I.'h74I"ocène eut 1. <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1

   1radtoal udtbylep incorporé dans une 6=lsion huile-dans-eau. 4.- suivant -la revendication 2# combin4el EMI9.2 aveu,= propulseur d'aérosol. EMI9.3

   Composition 811.Tk"r la 1TilII,CB'k4x1 3, combiné* a,geo m propulotrur 4-lairosol, ts-< 6," Oyat à base de tlyodrtdes d'huilo de noix de coco 9% d'aftoool latimlique dtboacy3., qui *et solide aux tmpizaipwoo asibiantes normales et qui fond rapidement à 3"C et contenant un EMI9.4 ouffled de formait t EMI9.5 EMI9.6 dans liqU*119 R Mt un substituant choisi entre libydngène et la radiod 6 thylea -- - -## ¯¯ ¯ 7." CcaPO31tiOn fongicide comprenant un support liquide non i,9ua et non Irritant et un composé de tomul EMI9.7 EMI9.8 dans laquelle B est un eubfttittMnt choisi entre 1 'hydrogène et/ le l'.d1... :a4tb11..

   8.- ?tMLett fongicide contenant z en potdu d'un CC8- EMI9.9 posé de formule EMI9.10 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 dans usuelle it est !m #Ubstlt=t Choitl entre I,ilrârairux et lu rxdictr. nthyla olidr bydrosolulxl! radical lIl'th11. et un Support phaftaceutiqu. (.f41de bydJ'O.o1ubl.,,' non irritant. ' - -.1 x; 9<- tablette fongieide boussante omtettimt 1$ - po14. EMI10.2 d'un empoté de formule EMI10.3 EMI10.4 dans laquelle R est un substituant choisi entre x'prdra8na rt le radical métb110 et un Mélange de supports pharmaceutiques solides non irritants produisant un* effervescence n présence d' au.

   10.- Composition suivant la ?<vwadte<tU<m 1i 2, 3 z '; 8 ou 9, dans laquelle le composé actif fongicide est If 5-cbloro- <4-phnyl-l,2-dithlol-3-ona.

   11.- Composition suivant la revendication l, 2, 3, 6, ?, 8 ou 9, dans laquelle le compote actif .fongicide est la 5-chloro- p-talyl-Ix2wàl.thial-3-arie..