<EMI ID=1.1>
thermes, ce sont surtout les helminthes qui causent à ces derniers de graves dommages. C'est ainsi .par exerple que les ani-
eaux infestés par les vers présentent un retard de leur croissance et que, de plus, il se produit fréquentent des troubles
pouvant aboutir à la mort de l'animal. Il était donc très important de rettre au point des agents convenant pour la lutte contre
les helminthes à leurs divers stades de développement, ainsi
<EMI ID=2.1>
On connaît certes toute une série de substances dcuées d'une
<EMI ID=3.1>
dant pas toujours à donner entièrement satisfaction, soit
qu'elles présentent une action insuffisante aux doses admissibles,
qu'elles entraînent des effets secondaires indésirables aux
doses thérapeutique.':lent efficaces, ou encore possèdent un spectre
d'action trop étroit. C'est ainsi, par exemple, que le d,l-2,3,5,6-
<EMI ID=4.1>
todes, nais sans action sur les tréaatodes et les cestodes.
Dans la présente description, sont compris sous la
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trématodes, par conséquent les helminthes du tractus gastro-
intestinal, du foie et d'autres organes.
Les nouveaux 4-(isothiocyanophényl)-thiazoles répon-
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
dans laquelle
<EMI ID=8.1>
d'halogène, un reste alkyle inférieur ou alcoxy
<EMI ID=9.1>
Il/ <EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
dans la formule ci-dessus, des restes à chaîne droite ou ratifiée,
<EMI ID=13.1>
éthyle, n-prcpyle, isopropyle, r.-butyle, isobutyle, tertio- butyle et sec.-butyle.
<EMI ID=14.1>
chaîne est ramifiée.
Le terne d'halogène désigne le fluor, le chlore, le
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
dans laquelle
<EMI ID=19.1>
- soit (a) avec un dérivé de l'acide thiocarbonique répondant à la formule
<EMI ID=20.1>
dans laquelle
Hal représente le chlore ou le brone et <EMI ID=21.1> amino,
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
dans laquelle le reste alkyle est un reste inférieur ayant au plus 4 atomes de carbone et m est égal à 1 ou 2, <EMI ID=24.1>
- soit (d) avec le phosgène et le pentasulfure de phosphore, dans un solvant ou diluant inerte à l'égard des partenaires réactionnels,
- ou encore (e) en transformant, à l'aide d'isothiocyanate de benzoyle, le composé de formule II en la thio-urée correspondante puis en décomposant celle-ci par la chaleur en présence <EMI ID=25.1> de préférence dans un hydrocarbure ou halogénohydrocarbure arc-
<EMI ID=26.1>
- eu (f) en transformant, à l'aide de sulfure de carbone, en présence d'une base minérale eu d'une aminé, le composé de <EMI ID=27.1>
dants, que l'on sounet ensuite à une déshydrosulfuration,
- ou (g) en faisant réagir le composé de formule II avec le <EMI ID=28.1>
anine tertiaire,
- ou enfin (h) en faisant réagir le composé de formule II avec <EMI ID=29.1>
sence de solvants ou diluants inertes à l'égard des partenaires réactionnels..
Pour le procédé conforme à l'invention, on utilise, comme dérivés de l'acide thiocarbonique indiqués sous (a), soit
<EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1> carbures aliphatiqucs et aromatiques, des éthers et des composés
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
l'acide laurique, l'acide stéarique, l'acide oxalique, l'acide adipique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc.. Il est éga-
<EMI ID=39.1>
des sulfates de dialkyles, des esters d'acides toluène-sulfo- niques, etc... Lorsque l'anion des sels quaternaires est toxique
<EMI ID=40.1>
non toxique, par réaction avec des acides dépourvus de toxicité.
On peut utiliser les aminés utilisées comme substances de départ, soit sous la force de la base libre, soit sous la force de sels d'addition avec des acides, plus particulièrement des acides ninéraux.
Les aminophényl-thiazoles compris dans la formule II
<EMI ID=41.1>
d'entre eux, décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des procédés connus, par exemple par réduction catalytique des composés nitro correspondants. On peut obtenir
<EMI ID=42.1>
forts, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, puis en hydro- <EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
cas d'obtenir une meilleure action ou d'employer des doses
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
et de capsules, par voie orale ou aboi-nasale . Pour préparer
les tomes d'administration indiennes ci-dessus, on peut utiliser <EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
calcium., des glucides, la cellulose pulvérisée, la farine de
<EMI ID=53.1>
ainsi que d'huiles et d'autres solvants et diluants dépourvus de toxicité peur l'organisme animal. Quand les agents anthel-
<EMI ID=54.1>
énergétiques, des céréales Fourragères ou des concentrés de
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pour aliments peuvent contenir encore des additifs, des vitamines,
<EMI ID=56.1>
d'autres substances favorisait la croissance, améliorant la qualité de la viande des b�tes de boucherie, ou utiles d'une autre manière pour l'organisée.
Dans ce qui suit sent décrits ph:sieurs essais effec-
<EMI ID=57.1>
gallinacés qui ont été infestés par Ascaridia galli.
On infeste des poussins âgés de 1 à 3 jours avec
<EMI ID=58.1>
des groupes de chacun 5 poussins. Au bout de 4 à 5 semaines après l'infestât ion, on administre les substances actives aux poussins, à raison d'une dose quotidienne pendant 3 jours
<EMI ID=59.1>
qui ne reçoivent pas de médication.
Evaluation.
On détermine quotidiennement, pendant 5 jours après la première administration de substance active, le nombre d'ascaridia galli évacués pour chaque groupe expérimental. On détermine également le nombre des parasites encore présents dans l'intestin lors de l'autopsie effectuée au 5e jour de l'épreuve, ainsi -que le nombre de gallinacés exempts de vers.
Les agents ne provoquent aucun trouble chez les animaux d'épreuve.
<EMI ID=60.1>
Essais sur la souris infestée par Hynenolepis nana.
On administre par sonde gastrique les substances actives, sous la [pound]orne d'une suspension, à des souris blanches qu'on a infestées avec Hynenolepis nana. On utilise 5 animaux pour chaque essai. On leur administre les substances actives en une seule dose quotidienne pendant 3 jours consécutifs. On sacrifie les animaux au 8èae jour après le début du traitement et on en fait l'autopsie.
On effectue l'évaluation, après l'autopsie des animaux d'expérience, en dénombrant les ténias présents dans
<EMI ID=61.1>
Les agents ne provoquent aucun trouble chez les souris.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
de latence, on net en évidence l'infestation des rats par la - douve du foie au moyen-de 3 analyses coprologiques indépendantes.
Dans chaque essai, on traite 2 ou 4 rats infestés.
au moyen de la substance active, appliquée par sonde gastrique. sous la forae d'une suspension en une seule dose quotidienne vant 1' administration de la substance active, on effectue une
<EMI ID=66.1>
le début de l'épreuve, on sacrifie les animaux d'expérience et
<EMI ID=67.1>
Fasciola hepatica
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
infestées par l'oxyure de la souris. Chaque animal reçoit, en une
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
traitement et en en fait l'autopsie.
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Les agents ne provoquent aucun trouble chez la souris.
Oxyures de la souris
<EMI ID=77.1>
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont
<EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
le nickel de Raney par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le produit brut restant peut être utilisé sans autre purificaticn pour la réaction suivante.
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>
refroidissant par de la glace et en agitant. On agite le
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
sépare ensuite la phase organique, on la lave à l'eau et' on
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
de phosgène dans 100 ml d'o-dichloro-benzène anhydre. On agite
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
en introduisant du phosgène et on chauffe ensuite le mélange., sans continuer d'introduire du phosgène, à une température de'::
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
bone. On agite ensuite la solution licpide à la température
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
agite à la température ambiante pendant encore 10 heures. On sépare le précipité qui s'est formé, on concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloro-
<EMI ID=104.1>
bicarbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité et, après l'avoir séché, on en chasse le solvant. le résidu huileux, après avoir été distillé, est identique au composé préparé selon l'exemple 2.
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
reflux pendant 4 heures et demie. -On sépare le précipité qui s'est formé, on le reprend par une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chlorobenzène.- On lave le filtrat également avec une solution aqueuse à
<EMI ID=108.1>
nique et on la joint à l'extrait chlorobenzénique. On sèche
<EMI ID=109.1>
reste donne .naissance, au cours du refroidissement, à un précipité que l'on sépare; l'huile.est distillée sous prèssion réduite. Le compose obtenu est identique à celui
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
21,2 g de chlorure de benzoyle. Lorsque la réaction exothermique <EMI ID=113.1>
chauffe pendant encore quelques minutes à la tecpérature du reflux. Après refroidissement, on verse la suspension
<EMI ID=114.1>
qui s'est formé et on l'introduit dans une solution aqueuse
<EMI ID=115.1>
pendant quelques minutes à la tecpérature d'ébullition,
puis on la refroidit dans un bain de glace et on la neutralise
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
jusqu'à neutralité. Après séchage et recristallisation dans
<EMI ID=119.1>
chlorobenzène pendant 14 heures. On concentre ensuite la solution lispide sous pression réduite et on distille le
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
on reprend le résidu par du chloroforme. Apres filtration :
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
avec une solution de 2,8 9 ,de sodium métallique
dans 100 r:l d'éthanol absolu. On introduit ensuite la suspen-
<EMI ID=128.1>
lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on l'évapore
<EMI ID=129.1>
d'éthanol absolu. Cn porte le pH de la solution alcoolique à 3-2 au moyen d'une solution éthérée saturée de chlorure
<EMI ID=130.1>
le recristallise dans l'isopropanol. Il fond à 220[deg.] en se décomposant.
<EMI ID=131.1>
thiazole air.si obtenu est ensuite transformée par l'une des cathodes décrites dans les exemples 1 c à 7, en 2-éthoxy-
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
bouillante de 1,5 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 150 ml de butanol absolu. L'eau forcée au cours de la réaction est
<EMI ID=137.1>
séparateur d'eau). Après cela, on chauffa la solution jauna à reflux pendant 10 heures,puis on l'évapore à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par du méthanol et
on le laisse reposer -vendant une heure sur un bain de glace. On sépare le précipité qui s'est fermé, on le lave à l'éther et on le recristallise dans le néthanol. Le 2-butoxy-4-
(4'-nitrophényl)-thiazole fond à 86,5[deg.]. On réduit ce composé,
<EMI ID=138.1>
thiazole correspondant et on transféra: ensuite ce dernier,
<EMI ID=139.1>
en 2-butoxy-4-(4'- isothiocyano-phényl)-thiazole.
En opérant comme dans les exemples précédents, on
<EMI ID=140.1>
(I) mentionnés dans le tableau suivant.
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
Les exemples, qui suivent décrivent la fabrication de formes de présentation de produits et d'additifs pour
<EMI ID=143.1>
exemples les parties s'entendent en poids. Poudres dispersables
Pour préparer des poudres dispersables à 50 % on utilise les ingrédients suivants : ' <EMI ID=144.1>
un poids moléculaire d'environ 20LO ("Pluronic
<EMI ID=145.1> <EMI ID=146.1> sation sulfcné d'un acide nuphtalène-sulfonique,
<EMI ID=147.1>
44 parties de kaolin ;
- . ' _1 <EMI ID=148.1>
�������� thiazole,
1 partie d'un
ayant un poids moléculaire d'environ 80CO
<EMI ID=149.1>
ou pâteuses et être administrées à des animaux domestiques et d'élevage.
Pâte
<EMI ID=150.1>
0,3 partie de benzoate de sodium,
10 parties de glycérol et
47,2 parties d'eau distillée.
<EMI ID=151.1>
dispersants. La pâte ainsi obtenue est ajoutée à des nourritures liquides ou pâteuses destinées à des animaux dones- tiques et à des aninaux d'élevage.
Objets moulés destinés à être 2.1 eûtes à la nourriture peur animaux
<EMI ID=152.1>
tituer des additifs pour la nourriture des animaux,, on uti- lise les ingrédients suivants :
<EMI ID=153.1>
phényl)-thiazole, .
<EMI ID=154.1>
5 parties de poudre de réglisse,
25 parties de farine de fourrage vert séché et
20 parties de son broyé.
On mélange la substance active et les agents de répartition et on fabrique avec le mélange obtenu, dans une presse spéciale, des objets coulés. L'additif concentré obtenu est mélangé à la nourriture et cdninistré aux animaux
(7 <EMI ID=155.1>
("Plurcnic L 64") et
96 parties d'acétone
<EMI ID=156.1>
n'importe quelle concentration voulue et être administre, par exemple dans la boisson, à des aninaux domestiques ou d'élevage.
Préparation huileuse
<EMI ID=157.1>
que possible
<EMI ID=158.1>
phényl)-thiazole,
<EMI ID=159.1>
Cette pâte huileuse peut être administrée aux animaux par la voie orale.
<EMI ID=160.1>
la formule
<EMI ID=161.1>
.-G:
dans lqquelle
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
rieur, ou un Groupe icothiocyano en une position
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>