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,La présente invention est relative à de nouveau
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dérivés halogènes des désQxybenzo!1.lee> et à leur procéda de préparation.
Elle a pour objet : les dérivés 4' halogènes de la
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24-bie-didthylataincéti.Loxyddsoxybeizoïxie de formule géuôreile ;
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dans laquelle X représente un halogène, et leurs guis.
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Entreut donc dans le cadre de 1 ' iaveaii'ioja : la bis-( -diët-t.ylamit'tothoxy)-2t-.brdo-4-'-dsoxybeu&:u3'iiô et ses sels tels que le dioliloruydratee bzz la bi-( d:i.-tlayl.aminoc'6W axy)- :...c.tWC.tn-'wc:i.sra:r-Lcziaâ:,zc: et ses sela tels que le ûiohloxlaydraùe, et la bis-( p.-dié'tiiylaluoeti.).oxy)-2:4.-iodo--[-'-du8o.''beuzolc et ses sala tels que le ûioljlorliycirate.
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Au. brevet bele 11 51.uJ du ë:,j.7.5.:>, l<.t D.'.aderc'je a Min ea .sVitlOHUO l' Q.úti vt t..5 Ui.tiuej.jt:iquej btôricife ox autLelmiutique ajHOoié'3 à Luie fc.iule boxicitu Ue la 2,4-1Ji'¯cllstiiyla-âiiJoé"tiiOÂ.yd'j± oJK.ybuaai;ïue. Il a. -jté c1.0UÙU.V'¯L't à i retirât que les dérivés' \ * -'nul ameuta de ce ub.fj/3 bôuéricifcxii; d'unie activité analogue uais luu marquée eiic-re, a':tti,j Otre "OLll." c01a. jjlua toxiqu-es. Ceci ouvre à ce;;! deriveu uri vaste cuamp ilotailllulit dwia les iuauutrieu alLuùiitaii-'es et eu ¯ médecine liufiiaine ou. vétérinaire.
L'invention a égaleMent pour objet LUI procédé de pré- paration de ces nouveaux dérivés. Ce procédé est remarquable
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notaient eu ce qu'il -consiste à condenser un laalogônure de
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para-halogéiT-ophénylacétyle de. formule X# < CE2 - 00Xl dans laquelle X a la signification précitée et x1 est un halo-
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g(-Àle tel que le chlore notamment, avec la résorcine, à salifier par une base alcaline le .produit obtenu et à faire réagir sur ce dérivé salin un halogénure de diéth-ylaiHinoéthyle de formule L - CZ - Clip - N ( H52 , y dans laquelle est un halogène tel (lue le chlore not.tent.
la condensation initiale est opérés, de préférence dans nn soldant, tel que le nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium. Cette.condensation'est exothermique et pour la modérer, on ajoute le chlorure d'aluminium en plusieurs fois, en refroidissant si nécessaire.
En fin de réaction, - on achevé la condensation par chauffage à 50-60 C jusqu'à cessation, du dégage Lent du HCI
On sépare ensuite le produit de condensât ion, du chlorure d'aluminium et du solvant.
Le dérivé alcalin de ce produit de condensation est'
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formé avarï"l-...ôU3e.aent au Sei-ri d'un solvant, tel que l'alcool, additioniiû du métal a3oalin, et on ajoute, sans béparation du dF.vJ alu-ilin, l'taloé.tL. c1e diétuyla,:imoétiyle au .aéli-Ago ..:ae-Lio:x.¯:1. t;e tilat-ge ujt alors chauffé au bain- #aarie po>u.' achevt'la x'#a.o-l.ton.
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Le produit Cuü-Z'CJ OU'!; uloru B.a31u.1,7't: du uulaujie 1"l'4l.Ca.l.Umllt:. uoit t ::;<.)1,1.... l'Ol'H10 a0 11.3..i'G', Joit uouu .ϯU1.'..1(,9 do &1 par auidificutioa ou .a;l;,lc3 réuotiomiul.
Ou donnera ci-ctuuJUUU à titre iJ.Juutratif et nulleui'-nt liI,1i tc.tii', trois exemples de préparation dû±! composes suivant l'invention.
Exele 1. Préparation. de 11;1.' bis( 13 -dié'hyl["ul!iuoé tlw...cy )-2: 4,- bromo-4-'-désoxybeuzo3fue (V'orHl1.1.lù Lr ;; Br) a) l3ihyaro:;-:q.-b'oana-N'dêNoxy ienzo3:uc.
A 70 cm3 de nitrobenzène anhydre, on ajoute 22 s* Le clxloxui e de p-broiaopliénylacétyle, 1ü,5 g. de résorcine, ' puis, en quatre fois, et sous agitation, 20 g. de chlorure d'alUüliu..L,Ull. Il y a dégagement de chaleur à chaque addition.
On chauffe ensuite au bain d'eau à 50 C jusqu:' 1. cessation du
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dégagement de 01H e abandonne jusqu'au' lendemain. On verse alors sur 200 g. de:glace t 20 cm-1 acide ohlorhydrique coin- centre et entraîne le nitrobenzène à la vapeur d'eau.. Le produit restant devient solide par refroidissement. On le cristallise dans le benzène où il est peu soluble. On
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obtient ainsi 15 g. 5 de produit de point de fusion : î 176 G, b), Bis-( -diéthylaniinaêthoxy)-2:q.brono-4 désoxybenzolne et ses sels* 2,3 3 g. de sodium sont, dissous dans 60 cm3 d'alcool absolu.
On laisse refroidir, ajoute 15,5 g. de dihydroxy-2:4-bromo-4' desoxybenzofne, agite pour dissoudre, puis ajoute 13,5 g. de chlorure de diéthylaminoéthyle et, on p#,te aussitôt dans un bain d'eau bouillante. La réaction-est vive, mais sa, calme assez rapidement. On chauffe 3 heures à reflux puis abandonne la nuit..Le chlorure de sodimn est ensuite essoré, lavé à l'alcool et pesé. On en trouve 6 g. (théorie 5,85 g.) ce qui prouve que la réaction est bien quantitative. On chasse complè- tement l'alcool sous vide, ce qui. donne 23g. d'huile.
On ajoute
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75 Quij d'eau puis, en agitant, 'de l'acide alilorlijdrique Cjucen- tré jusqu'à pli 2. La solution reste claire. On extrait à fond à l'éther, La couche aqueuse contient le chlorhydrate de la base bromée à coté de produitssecondaires de la réaction. Elle est additionnée de soude jusqu'à cessation de séparation d'huile.
On extrait à l'éther et obtient 3 couches. La couche éthérée supérieure est lavée à l'eau, séchée sur SO1Ma2 l'éther est chassé et l'huile restante est évaporée sous vide poussé dans l'eau bouillante. On obtient ainsi 14 g. de base qu'on dissout
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'dans 80 orll3 d'eau auxquels on a ajouté 2,2 g. de S 4-H2 pur. On obtient ainsi une solution aqueuse de sulfate de bis-( J3 -dié- thylaaiimoéthoxy}-2:° brouo-ç'-désoxybenzo3:.n.e.
Exemple 2, - Préparation de la bis-( 3 -diét.ylaminoéthoxy)-2:°¯ chloro¯4'-désoxy'benzoïne (Formule I,X = CI). a) D3.hxdroxy-2;q--chloro-°-désoxybenaoi:ne. je 80 cm3 de nitrobenzène on ajoute 30 g. de chlorure ' de pârachlorophénylacétyle et 17 g. de résorcine. On ajoute ensuite en 4 portions 30 g . de chlorure d'aluminium anhydre.
On refroidit dans un bain d'eau. Quand tout le chlorure d'alu- minium a été ajouté, on chauffe à 40-50'Ce en agitant. Après cessation du dégagement de gaz.chlorhydrique, on laisse refroi- dir et verse sur 300 g. de glace auxquels on a ajouté 40 cm3
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, de 01H concentré, puis on aitraine à la vapeur d'eau pour éliminer le nitrobenzène. On essore le produit solide, on le broie, on sèche et on cristallise dans le benzène (Rendement : 26 g., F = 156 C). @
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b) Bis - (-diéthylaminoéthoxy)-2:4--0hloro-4tdésoxybenzo3:rze et son dichlorhydrate. -
On dissout 4,49 g. de sodium dans 100 cm3 d'alcool absolu.
On laisse refroidir , puis on ajoute peu à peu, en
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agitant 2.5*6 g de la dihydroxy2:4-ohloro-4t-désoxybenzorne
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Tout se dissout. On ajoute ensuite 26,6 s.de chlorure do di6lbyl. aminoéthyle. et ohau.ie au bain-marié. On, continue le chauffage une heure et abandonne la nuit. On essore la chlorure de sodium.
On chaise le solvant au bain-marié puis sous vide. Il route 34 g. de base. En traitant ces 34 g. par 350 cm3 d'éther on
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sépare 13 8# de base insoluble qui constitue un soua-prouuit de la raat.or. Les 21 g. de base soluble. dans l'éther sont convertis en diohlorhydrâte par addition d'éther sature de gaz chlorhydrique. Luther est ensuite ohaaad en bain-marie sous vide, Exemple 3< *- Préparation de. la bis-(P-diëthylamino6tliozy)-294- iodo.-4t-dëeoxyberxzo:ne (Formule I, X = l). a) Dihydroxy-2 !4-'-iodo-4-'-desoxybenzojjne.
42 g. de chlorure de paraiodophênylaoêtyle et 17 94 de résorcine sont ajoutés à 100 cm3 de nitrobenzène. On ajoute en quatre portions 27 g. de chlorure d'aluminium. De temps en temps pour éviter une élévation trop forte de température, on refroidit'par bain d'eau. On chauffe ensuite
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à 50-6000 jusqu'à cessation de'dégageant de Ollle On verse ensuite sur 300 g. de glace + 40 em3 C1H concentré. On chasse le nitrobenzène par entraînement à la vapeur: Le produit restant est extrait plusieurs fois au benzène bouillant. On chasse le benzène. On obtient 14,5 g. de
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produit fondant à l86 C* ' b) Die-( ¯diéthrlaminoéthoxy)-s4¯3.odoq..- ##- dsoeybenxos et son dichlorhydrate.
On dissout 115 Si de aoaium dans 30 OM3 d'alcool absolu. On refroidit puis ajoute peu à peu 9 gêde produit iodé. Quand tout est dissout, on ajoute 68 g. de'chlorure de diéthylaminoéthyle et chauffe au bain-marié quelques heures. Le lendemain, le chlorure de sodium est essoré, lavé
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à l'alcool. Le solvant est chassé soue vide. On obtient. U.Lu,;i 13 ;. du* base. Oea ljî g. dissoua dans 50 cm* d'alcool 8,u;Jolu. sont additionnés d'etiier c1l1o:chyüriqw ju.uqu'à nette J,(J1u,i té.
On Ql.1.a.,Je ensu.ite le soldant et on obtient 15 g. de dicElor- hylruto.
Bien entendu., l'intention n'est vas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits qu.i n'ont été donnas qu'à titre dfexamp1e.
RBonDioAiDiojjrg 1. - Nouveaux dérivés 4 # -halogène a de la 2,4-bis-ùiéthyl- a.miuoê tl1à:çydésoXlbe2iO:1):le de forlimle générale
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. daim .aquelleX:xetxésene un .halogène, et leurs aels, ..#K 2t " la 'bis-( ^-d.éthTlirxo:L.ox)-?.(:4^iaroua-4dsoxy¯ benao3:ne et ses sels tels que le dichlorhydrate.
3. - La bia-( -dié-yle,uino:.oxy)-2:4-chloxo-4'-cî;soxy bolizo:tile et ses sels tala que le diohlorhyctrate. # ., 4, - la bis-( -dié-Lïyla:inoéb.oxy)-2::j-icc..o-4-dsox.y¯ bonzoftie et sos sels tels que'le dichlorhydrate.
5. "- Procédé de préparation des composes ' suivant les rêve udications 1 à 4e caractérisé' en ce. qu' il consiste à con- donner un lialogénure de pax ahalagno ph6iiy-t 6tyle de formule
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\ :±.-<- #OH-COS dans laquelle t. a la signification poi-
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situe et Ál est un halogène tel que le-chlore nota#aerrfc, avec la résorcine, à salifier par une base-alcaline le produit obtenu et à faire réagir sur ce dérivé salin un halog6nure de diéthyl- ' aiainoéthyle de formule 'Xg - 13 - CHg - N (C;tIS)2 ' - dans laquelle 7'2 est un halogène -tel que le cilore"flJa,Hent. '
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6. - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation initiale est opérée dans un solvant, tel que le nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium .
7. - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé alcalin du produit de condensation est fermé au sein d'un solvant, tel que l'alcool, additionné du métal alcalin, on ajoute au mélange réactionnel, sans séparation du dérivé alcalin, l'halogénure de diéthylaminoéthyle et on chauffe au bain-marie.
8. - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé cherché est séparé du mélange réactionnel sous forme de base ou sous forme de sel après acidification.
9. - Procédé en substance comme décrit en se référant aux exemple s .