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Publication number: BE535947A
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Description


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   La présente invention concerne une procédé de préparation de compo- sés pharmaceutiques possédant une activité anticoagulante, et plus particu- lièrement de phénylindanediones substituées ayant une action -prononcée con- tre l'hypoprothrombinémie. 



   Les   médipaments   anticoagulants connus, utilisés pour le traitement de la   thromboembolie,   laissent beaucoup à désirer du point de vue de leurs propriétés physiologiques, par comparaison avec les propriétés d'un médicament idéal contre l'hypothrombiémie. Les composés de la classe de la coumarine ont reçu une large application et l'on utilise depuis de nombreuses années le biscoumacétate et la   bishydroxycoumarine.   Les inconvénients de ces médi-   caments   sont bien connus des spécialistes. Par exemple, le   biscoumaoétate   d'éthyle est connu pour manifester une action initiale quelque peu retardée, une rapide diminution   d'activité,   et ce qui est plus important, aucune durée pratique de l'activité.

   En outre, les caractéristiques variables de la réac- tion ont rendu difficile son évaluation   (Gruber   et al., Arch. Int.   Pharmaoo-   dyn., XC No 4, p. 488 (1952)* Ainsi, par suite de la non uniformité de sa réaction, qui a été rapportée en ce qui concerne la bishydroxy coumarine, on doit procéder à un dosage minutieux pour chaque   individu ;   et du fait en outre que la période d'activité de ce composé est d'habitude excessivement longue, on éprouve davantage de   'difficulté   pour en fixer la dose et détermi- ner le moment exact où l'on doit suspendre le traitement destiné à empêcher   l'hémorragie.   



   On a lancé récemment sur le marché divers composés, tels que la phénylindanedione, que l'on a décrits comme exerçant une action à l'égard de   l'hypoprothrombinémie   d'une qualité semblable à celle des médicaments à la coumarine, mais possédant en outre certains avantages. Les avantages prin- cipaux de la phénylindanedione sont son action initiale anticoagulante plus rapide que celle des coumarines, sa durée d'activité plus courte que la bis- hydroxycoumarine, et ses effets non cumulatifs. 



   La Demanderesse a trouvé que certains dérivés de la phénylindane- dione manifestent des propriétés anticoagulantes améliorées et possèdent un indice thérapeutique bien supérieur à celui de la phénylindanedione de ba- se,et qu'en général une substitution par un radical halogène dans les posi- tions 4' - ét 2' -phényle améliore les propriétés de la   phénylindanedione.   



   Selon   l'invention,   on fait des préparations anticoagulantes consis-   tant   en phénylindanediones (ou à base de celles-ci) dont le groupe phényle substituant est lui-même substitué par un ou plusieurs groupes halogénés activants, ou leurs sels métalliques énoliques non toxiques, et spécialement des sels alcalins et alcalino-terreux, comme ceux de sodium, potassium, ou calcium et magnésium. 



   La présente invention fournit en conséquence un procédé de   prépa-     ration   d'anticoagulants nouveaux et améliorés, contenant comme ingrédient essentiel l'un des composés   tantomères   de la formule générale ; 
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 C.&'Ú:3 lesquelles l'un dess X ou Y est chlore ou 'brome et l'autre l'hydrogène, ou. Je et Y sont tous deux chlooeoy et Z est un métal non toxique comme Na, F-'9 1/2 Gag 1/2 Mgg etc. Ces nouveaux composés ont des durées d'initiation de la réaction qui sont au moins aussi rapides que celles de la phénylinda-   nedione   que l'on a décrite comme ayant la durée d'initiation de réaction la plus rapide parmi les médicaments anticoagulants à l'usage buccal.

   En outres 
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 la durée d'action de ces composés est supérieure à celle de la phénylirdane- dione, mais avantageusement plus courte que celle manifestée par les   médica-   ments de la classe des   coumarines..   La durée d'action présente un net avanta- ge par rapport à la phénylindanedione du fait   qu'il   suffit d'une seule dose thérapeutique par jour pour maintenir l'indice correct de coagulation tandis 
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 qu'on doit en général adm.nistre'..hény3.ïndanectione deux: ou trois fois par jour pour maintenir une durée convenable de prothrombine . Outre qu'ils sont efficaces par voie buccale9les présents composés possèdent une sensible augmentation d'activité par comparaison avec celle de la   phénylindanedione.   



   La Demanderesse a également trouvé qu'on ne peut faire varier la 
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 structure des phél3.,tneâ.cne substituées qu'entre certaines limites sous peine de leur faire perdre leur activité anticoagulante. Par exemple, dans des conditions expérimentales, la pchloro=ph6nylindanedione est environ 20 à 30 fois plus active que la substance non halogériée, tandis que d'autre ce# t la 31. 4'-àiehloiophénylinàaneàione a été constatée comme étant inactive. 



  En outre, bien que les bromo- et iodo-analog-aes de la p-chlorophénylindane- dione manifestent une activité plus prononcée que le composé non halogéné, on a constaté que le composé fluoro analogue est complètement   inactif.   
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 La substitution dans le noyau benzénique de la portion indâ:

  ceâ.ione de la molécule   provoque   en général une désactivation du composé, ainsi que le   fait le   remplacement de l'atome d'hydrogène énolique en position 2 par 
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 un radical alcoylec On. prépare les présents composés de préférence par un réarrngement gloalin d'un benzalphthàILôgénure (obtenu à partir de la réaction de l'anhy- dride phtalique avec acide acétique phényle substitué),comme le représentant les équations de la figure 1 du dessin annexé.

   
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 La eonàensation±nif1a3oeàe l'anhydride phtalique avec un acide acé- tique phényl substitué, avec   décarboxylation   simultanée aboutissant à la for- nation   d'un     benzalphthalogénure     (II)s   est commodément effectuée en chauffant les réactifs au-dessus de 200 , de préférence en présence d'un catalyseur ba- 
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 sique. Le traitement du benzalphthalogénvre en solution alcoolique par un al- oxyde de sodium provoque un réarrangement et, par acidification, on obtient la, r,,hér:yl-indanedione désirée CI).

   Dans certains cas, la phéreliridanedione, en particulier la p-chlorophényl.ndanedione9 existe sous lune de ses formes -.aorrères et est facilement transformée en son autre automère par recris- tallisatione Par exemple, la p--ohlorophénylindanedione obtenue par acidifi- cation du mélange alcalin de réaction est um solide rouge brique qu'on trans- forme en une substance grisâtre (point de fusion 145-146 ) par recristallisa- 
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 tion au sein de 1   étharrol Le traitement de cette substance par le benzène donne une forme rouge insoluble et une tautomère incolore soluble dans le 
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 l.e z,ène, qu'on précipite par l'addition d'éther de pétrole 9 On constate que les deux tautomères ont des points de fusion identiques qui ne sont pas abais- sés par le mélange das solides.

   On constate en outre que le tautomère rouget une absorption maximum à 284 m)tdar-s de Iféthanol à 95 %, tandis que 1 e tautomère incolore manifeste une absorption maximum à 245 4 dans 1   i5o=o,:ae Sur la base des résultats de l'analyse aux ultra-violets ci-dessus, on assigne aux formes tautomères respectives les str1.:ch....res de la figure 2 Ii.... dessin c.unexéy la forme rouge étant l'énol qui présente li>-bsorpt4-ori maxime à la plus grande longueur   d'onde.   

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   On convertit le tautomère coloré   (IIIb)   en son tautomère incolore correspondant par chauffage à 1300 ou par reflux prolongé dans un solvant inerte tel que le benzène. Inversement, on convertit facilement la forme   in-   colore   (IIIa)   en tautomère coloré correspondant (IIIb) par recristallisation au sein de solvants polaires, comme un alcool, ou par solution dans un alca- li dilué et   reprécipitation   par un acide. 



   Outre le procédé représenté par l'équation de la figure 1, on peut appliquer d'autres procédés de préparation des présents composés. Par exem- ple, la condensation d'un phthalogénure avec une benzaldéhyde substituée en présence d'un catalyseur basique pomme le   méthoxyde   de sodium donne la phé- nylindanedione choisie, comme le représente l'équation de la figure 3 du dessin annexé. 



   On prépare également les composés de la formule générale (I) par condensation catalysée par une base du phtalate de diéthyle avec un ester phényl acétique substitué. Par exemple, comme le représente l'équation de la figure 4 du dessin annexé, on obtient la   p-bromo-phénylindandione   (IV) par mise en réaction de l'éthyl P -bromophénylacétate avec le phtalate de dié- thyle en présence de méthaxyde de sodium. 



   D'autres réactions applicables à la préparation des présents com- posés sont illustrées aux figures 5 et 6 du dessin annexé. 



   Suivant ces équations, en faisant réagir le benzène avec le chlo- rure de 4-chlorophénylmalonyle en présence de chlorure d'aluminium, on obtient la 4-chlorophényl-indane-dione(V). Finalement, comme le montre l'équation de la figure 6, on peut cycliser un ester alpha-benzoylphényle de l'acide acé- tique pour obtenir une phénylindanedione par traitement avec un agent déshy- dratant comme le pentoxyde de phosphore ou l'acide sulfurique concentré. 



   Les équations des   figures '1   à 11 du dessin annexé illustrent d'au- tres procédés de préparation de phénylindanediones substituées par un halo- gene 
Les exemples illustrent les modes de préparation de présents com- posés, sans toutefois limiter la portée de l'invention, Exemple 1. - 2-p-chlorophényl-1.3-indanedione. 



   On prépare comme suit le   1-p-chlorobenzalphthalogénure   qui sert d'intermédiaire. On chauffe à   230-240    pendant trois heures un mélange de 33 g. d'anhydride phtalique, 45,5 g. d'acide   p-chlorophényl   acétique, 1,0 g d'acétate de sodium anhydre et 0,1 g d'acétate de potassium anhydre. On re- cristallise au sein d'éthanol absolu le mélange brut qui se solidifie par refroidissement, sur--quoi on obtient des aiguilles jaune pâle, fondant à   152-153 .   



   A une solution de méthoxyde de sodium, obtenue à partir de 3,0 g. de sodium et de 200 om3 de méthanol absolu, on ajoute 22 g. de   1-p-chloroben-   zalphthalogénure. Après un reflux de 15 minutes, on verse la solution rouge foncé dans de la glace fondante et acidifie par de   1 acide     chlorhydrique   con- centré. On enlève le précipité rouge brique par filtration et le   recristalli-   se au sein   d'éthanol,   ce qui donne une masse cristalline grisâtre, fondant à 145-146 . 



  Exemple   2.-   2-p-bromophényl-1.3-indanedione. 



   A une solution de 8,5 g. de sodium et 200 cm3 de méthanol anhydre on ajoute un mélange de 46 g. de 1 phthalogénure et 63 g. de p-bromobenzaldé- hyde. Après agitation et reflux pendant 30 minutes, on dilue le mélange réac- tionnel à l'aide de 200 om3 d'eau et chasse le méthanol par concentration sous vide. On décompose la solution rouge avec de la glace et   de-1'acide   

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 ohl or hydrique 8 tC t.i. p±8ipit8 'une masse g#fu4eu Ei ïiïa sépare par décanta- tion.

   La re cri stalli éiu sein d'êthanol donne des cristaux rouge foncé de 2mp romophénl1 a3m .x;d.anedione fondant à 145=146  ID..8!EJ;'i1e 30= 2o=chlaophâ.yll3=iada,nedionea Oïl prépare le .L-o#chlorobensa.lphthalogénure servant d'intermédiaire d'une manière   arlogue   celle décrite dans l'exemple 1 pour le para-isomère 
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 (point de fusion l6170o)o En chauffant au reflux 22 ga de 1-o-ohlorobensalphthalogénure dans une solution de   3g.   de sodium dans 200 cm3 de méthanol anhydre, selon le   procédé   de l'exemple   1,   on obtient des cristaux incolores de   2-o-chlorophé-   
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 nyl-lo o mindanedione9 fondant à 183-î84  après reoristal1isation au; sein d'étbanolo EX6mple 4= 2m(2' a.t d.chaorophn;;. le3mir=danadione. 



  En faisant réagir 59,5 go de 204-dicllorobenzalàéhyde avec 46 g. de phthalogénure dans une solution de $9 5 9- de sodium dans 200 cm3 d'éthanol, selon le procédé décrit dans l'exemple 2 on obtient la 2m( 2' ,4'dichlorophé9 P . jm em3.r.daY'ledlol'ue fondant à 136-.'137' sou: la forme de cristaux jaune paie après recristallisation au sein d"é hwî2ol Exeillle 5..- Enolate sodique de 2 pmchlorchzyl . a3 :ndanedione A uns .solution de 145 go de sodium dans 100 cm3 de méthanol abso- lu. on ajoute il.6 g. de 2 pchlarophésr3la.nd3edionea On chauffe au reflux pendant 5 minutés la solution rouge foncés refroidit et'étend à l'éther, sur quoi le sel solique précipite.Par recristallisation au sein   d'éthanol-éther,   on obtient 13   g.   du dérivé sodique sous la   :terme   de cristaux rouge sombre. 



   On peut incorporer les présents composés dans diverses préparations 
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 .rr-rmacea.igues9 sous forme de comprimes et uPPo3itoires, en les mélarygeant avec une proportion convenable d'un excipient pharmaceutique non toxique comme des amidons, des gommes, des scres9 du talc, etov dans le cas des comprimés et avec divers onguents ou corps cireux   da.ns   le cas des suppositoires.

   On paut administrer les composés sous forme   intraveineuse,   de préférence sous la forme de solutions aqueuses de leurs sels métalliques non toxiques, de préfé- rence de leurs sels sodiques, en rendant les solutions isotoniques à l'aide de sel ordinaire, de sucre ou de toute autre manière connueLa dose initiale est de 100 à 200 mg. environ par jour,   suivie   d'une dose de 25 à 50 mg. par   jour   à titre d'entretien. On peut toutefois faire varier cette dose suivant les besoins du patient. 
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  Exemple 6, 2-p-chlorophêKyI- l e3  indanedione. fora traite au reflux avec'du gaz chlorhydrique sec une solution de 5 go à'alpha-beizzoyl-alpha-p-chlorophény?-aoétonitrile (préparé comme décrit par Coan et Becker   J.A.C.S.   76, 501   (1954)  dans   l'éthanol   de façon à former l'ester éthylique   correspondant   del'acide acétique, qu'après   séparation   on 
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 chauffe dans 60 cm3 dlacide sulforiique ocnsentré pendant plusieurs minutes à 100  On refroidit le mélange réac iox:.nel9 le verse sur de la glace, et l'épuisé à l'éther. On épuise la souche éthérée à l'aide d'une solution éten- dre d'hydr oxyde de sodium uis acidifie la. couche alcalire, ce qui provoque la Gréoipitation de la p=chloo=phérlin1anedioe katon enlève par filtration. 



  A titre de vai-iarteg on peu's appliquer ' éhl=p=chlorophéx. lacé t? te à la place du. ch1oroHhér1=acéttlit11e. ediifl  %e ,Éi 'ôr'13.fi'i:.r''ßT.J. .L a.3 .Yz3.3a-L'f.â.a3e à un mélange de 102 gr de pht31ate de diéthyîe et de 10 g. de sodium 

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 pulvérisé, on ajoute un mélange de 80 g. de p-chlorophénylacétonitrile et 
1 cm3 d'éthanol absolu en l'espace de deux heures. On chauffe au bain-marie le mélange réactionnel au cours de l'addition et on l'agite et chauffe pen- dant huit autres heures. Après traitement par de l'acide sulfurique chaud à 
10 %, on refroidit le mélange et l'épuisé à l'éther.

   On lave la couche éthé- rée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, qu'on rejette, On lave ensuite la couche éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis acidifie les extraits alcalins par l'acide chlorhydrique, ce qui provoque la précipitation de la   p-chlorophénylindanedione   qu'on enlève par filtration. 



   Exemple 8. - 2-p-chlorophényl-1.3-indanedione. 



   A une suspension ddu sel sodique du malonate de p-chlorophényldié- thyle (préparé à partir de   Il,5   g. de sodium en poudre et de 135 g. de malo- nate de p-chlorophényldiéthyle dans 1500 cm3 de benzène sec) on ajoute 85 g. de chlorure de benzoyle en l'espace de 3 heures. On chauffe le mélange au reflux, tout en agitant, pendant 8 heures;) puis on le refroidit et le traite par de la glace fondante. On sépare la couche benzénique, qu'on lave avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, sèche et concentre sous vide. On uti- lise l'intermédiaire brut, à savoir le malonate de   diéthyl-benzoyl-p-chloro-.   phényle sans autre purification en le dissolvant dans 800 cm3 d'acide   sulfuri-   que concentré et en chauffant la solution à 100  pendant 15 minutes.

   On verse le mélange réaotionnel sur de la glace et on l'épuise à l'éther. On épuise la couche éthérée à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on l'a- cidifie à l'aide d'acide chlorhydrique et enlève par filtration la p-chloro- phénylindanedions précipitée.

Claims

RESUME.

Procédé de préparation de composée anticoagulants de 2-(phényl sub- stitué par un halogène)-1.3-indanediones, caractérisé par les points suivants séparément ou en combinaisons ! : 1) Il consiste à condenser un composé phénylique, substitué par un atome de brome ou par un ou deux atomes de chlore, avec un second composé phénylique, l'un desdits composés étant en outre substitué au point que la condensation produit un groupe de liaison qui, par cyclisation, conduit à la formation d'une structure 2-phényl-1.3-indanedione dans laquelle le ou les atomes d'halogène occupent les positions 4' et (ou) 2'.

2) Le composé est obtenu par substitution du groupe phényle en po- sition 4', et s'obtient en faisant réagir l'anhydride phtalique avec un acide phényl acétique substitué en 2 et en provoquant le réarrangement du benzal- phthalogénure dans des conditions alcalines.

3) On condense un phthalogénure avec une benzaldéhyde substituée en p.

4) Le composé résultant de la substitution du groupe phényle par un groupe chloro ou bromo, il s'obtient en faisant réagir un alcoyl phényl acéta- te substitué en avec un phtalate de dialcoyle dans des conditions alcalines, le groupe alcoyle étant dans chaque cas un groupe inférieur de la série.

5) On condense le benzène avec un chlorure de phényl malonyle substi- tué en 1 en présence du chlorure d'aluminium.

6) 'On cyclise un alpha-benzoyl-alpha-4'-ester d'acide acétique phényl substitué en le traitant par un agent déshydratant 7) On condense l'acide phtalique et l'acide phénylacétique substitué en position 2.- ou 4'- par le chlore ou le brome, ou dans les deux positions par le chlore, l'un des groupes carboxyle étant remplacé par un groupe CN-, et l'autre groupe carboxyle étant estérifié puis en fermant le noyau pour obtenir <Desc/Clms Page number 6> la 2-(phényl substitue par le chlore ou le brome)-1.3-indanedione.

8,- On condense le chlorure de benzoyle avec un malonate de dié- thyl phényle dont le groupe phényle est substitué en position 2'- ou 4'- par un atome de chlore ou de brome, ou dans les deux positions par le chlore, puis on ferme le noyau de l'halogénophényl malonate de diéthyl benzoyle ain- si obtenu en vue d'obtenir la 2-(2'-ou 4'-halogénophényl)-1.3-indanedione.

9,- On brome une indanedione pour former son dérivé 2-bromo, puis on condense leproduit avec du chloro-ou bromo-benzène pour obtenir la 2-(2'- ou 4'-halogénophényl)-1.3-indanedione.

10.- On condense un benzène carboxylé et un acide phényl acétique substitué en position 2' - ou 41-par le chlore ou le brome,, ou dans les deux positions par le chlore, l'un des groupes carboxyle étant sous la for- me de son nitrile, puis on ferme le noyau du produit de condensation en vue d'obtenir la 2-halogénophényl)-1.3-indanedione.

11.- On condense un alcoyl benzoate inférieur avec un 2'- ou 4'- chlore ou bromophénylinitrile de l'acide acétique, puis on ferme le noyau de l'alpha-benzoyl-halogéno phényl nitrile de l'acide acétique en vue d'obtenir la 2-(2'-ou 4'-bromo ou chlorophényl)-1.3-indanedione.