BE505421A

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Description

PROCEDES 'DE PREPARATION DE COMPOSESA BASE'DE CARBINOLS TERTIAIRES.

ET PRODUITS OBTENUS PAR CE PROCEDE.

La présente invention a pour objet la -fabrication de préparations contenant des carbinols tertiaires non saturés ainsi que leurs esters et al- kyl éthers inférieurs. -
L'objet général de.la présente invention est de fournir des pré- parations contenant des carbinols tertiaires, ou leurs esters et éthers, com- portant un 'ou plusieurs groupes de substitution alkyls non saturés et possé- dant une importante activité physiologique ou transformables en composés ayant une telle activité.

Un objet spécifique de l'invention est de fournir des préparations ayant des propriétés hypnotiques, antispasmodiques et anesthésiques, et carac- térisées par la présence d'un composé ayant-un groupe carbinol tertiaire et un ou plusieurs groupes éthinyl ou vinyl.

Un autre objet est de fournir des composés ayant une activité phy- siologique supérieure et caractérisés par la présence de groupes éthinly for- mant partie de groupes carbinol tertiaire et de leurs esters. @
Les produits hypnotiques que l'on trouve sur le marché., tout en étant satisfaisants en ce qui concerne leur action hypnotique, présentent tous l'inconvénient dé donner lieu à des réactions ou effets subsidiaires indési- rables:, résultant de leur degré variable de toxicité.

C'est ainsi que l'un des groupes d'hypnotiques le plus couramment utilisé savoir celui des barbituri- ques est caractérisé par une action déprimante sur le système respiratoire et par un effet d'hypnose prolongée dit "hang over". On a tenté de remédier à ces réactions indésirables par formation de dérivés variés d'acide barbitu- rique, mais ni parmi ces composés,¯ni;parmi d'autres groupes d'hypnotiques il n'a été trouvé de composés possédant une action hypnotique appropriée non ac- compagnée des réactions subsidiaires.:ou des effets subséquents indésirables.

En conséquence, un autre objet de la présente invention est de fournir des préparations ayant une forte action hypnotique mais substan- tiellement exempte, dans les dosages requis, d'effets toxiques et de réac- tions subsidiaires indésirables.

C'est aussi un objet de l'invention que de fournir des prépa- rations contenant, comme éléments actifs, des composés possédant une forte action hypnotique, mais ne manifestant aucune action déprimante sur le sys- tème respiratoire non plus que tout effet délétère sur les divers organes du corps.

Un autre objet de l'invention est de fournir des préparations hypnotiques possédant une haute sélectivité d'action, ainsi qu'il sera ex- pliqué plus en détail ci-dessous.

Un autre objet de l'invention est de fournir des dispositions nouvelles et spéciales pour le conditionnement-des composés non saturés se- lon l'invention, lesquels, en raison de leur caractère général, qui est d' être liquides et de haute volatibilité, posent des problèmes difficiles en vue d'empêcher toute perte de matière, particulièrement dans le cas du condition- nement préféré sous forme de capsules en gélatine ou similaires, en raison de l'action destructive ou dégradante, sur ces capsules, des composés qui entrent dans le cadre de l'invention.

La Demanderesse a trouvé que les composés de formule de consti- tution suivante :
EMI2.1
sont caractérisés par une activité physiologique inattendue, lorsqu'ils sont administrés par voie rectale ou, de préférence, par voie buccale.

Dans cette formule, R est un radical d'un groupe -C=CH et -CH=CH2, tandis que R' et R" sont des radicaux du groupe consistant en radicaux aliphati- ques saturés et non saturés, radicaux carbocycliques et radicaux aliphatiques saturés et non saturés, attachés à un système à noyau mono ou polycyclique, saturé ou non saturé, les systèmes à noyau étant substitués ou non par un ou plusieurs radicaux alkyl inférieur ou alkoxy inférieur, où X est le ra-' dical hydrogène ou acyl, le groupe acyl étant soit aliphatique (tel que : acétyle, propionyle, butyrile etc...) soit aryl (tel que : benzoyle, p- toluène sulfonyle etc..), R'et R" étant susceptibles de constituer aussi, en- semble, le résidu d'un système à noyau mono ou ploycyclique saturé ou non saturé.

Les composés, de formule générale I, sont de deux types géné- raux, tels que représentés par les formules II et III :
EMI2.2
dans les formules II et III, R' et R" ont les significations définies ci- dessus.

L'invention concerne'aussi.l'utilisation de composés obtenus par réaction des composés selon'la formule-II avec'un alkyl bromure de magnésium inférieur ou avec une autre quantité de cétone employée dans sa formation ou avec une cétone 'différente pour produire des composés de for- mules : -

EMI3.1
dans lesquelles Z est un alkyl inférieur-ou un groupe carbinol tertiai- re dont le carbone tertiaire est directement lié au carbone non saturé.

Des exemples spécifiques des types II et III sont des produits ayant les formules suivantes
EMI3.2

EMI4.1

Les composés de formules générales II et III peuvent être pré- parés à partir d'une grande variété de composés céto, qui peuvent contenir d'autres substituants tels que des groupes hydroxyle, carboxyle etc...

Pour les produits de formule générale II, le procédé à choisir est de faire réagir,le composé céto avec de l'acétylène en présence d'un agent -alcalin de condensation tel que le sodium, le sodium amide, le potassium amide, l'amy- late tertiaire de potassium etc... La réaction peut être illustrée par 1' équation suivante :
EMI4.2
dans laquelle les quantités R' et R" sont telles que définies si-dessus.

Le choix de catalyseurs pour la réaction dépend, dans une large mesure, de la nature de la matière cétonique.

Par exemple, les cétones purement aliphatiques, tel que la butyl-méthyl - cétone tertiaire, réagissent directement dans le liquide ammoniacal avec le sodium comme agent de condensation, tandis qu'une cétone cyclique telle que la décalone -1 donne de meilleurs rendements avec l'amylate tertiaire de potassium comme catalyseur de condensation.

Pour la majeure partie d'entre eux, les carbinols acétyléni- ques sont des liquides clairs, incolores ou jaune paie.

Ils sont utilisables en soi dans les préparations selon la présente inven- tion aussi bien que pour servir d'intermédiaires dans la fabrication des composés vinyl correspondants.

Les composés vinyl de la formule générale III sont directement obtenus, à partir des dérivés éthinyl de la formule II, au moyen des procé- dés classiques d'hydrogénation. Par exemple, le traitement des composés éthi- nyl par de l'hydrogène en présence d'un carbonate de palladium - calcium ca- talyseur, dans une solution de pyridine, donne des dérivés éthyléniques avec un minimum de produits totalement saturés, ou, encore, les composés éthinyl , peuvent,-aussi être réduits par le sodium en solution ammoniacale.

Un autre mode opératoire, bien que ne donnant pas toute satisfaction, peut, à l'occasion, être utilisé pour ce type de réduction.

Sous certaines conditions, le catalyseur nickel Raney, en solution éthanoli- que, peut aussi produire la transformation désirée. Toutefois., dans ce cas, la réduction doit être stoppée après qu'une seule mole d'hydrogène a été ab- sorbée. D'une façon similaire, le palladium sur charbon de bois peut aussi être utilisé à la place du catalyseur nickel Raney.

Bien que, dans beaucoup de cas, les produits cétoniques inter- médiaires pour les composés employés dans la présente invention puissent être obtenus à partir de sources commerciales, une grande majorité de ceux qui portent des radicaux fortement ramifiés doit être préparée. A titre d'il- lustration, la cétone 4-4-diméthylloctanone-3 peut être préparée à partir du ca- prenitrile par une première méthylation de ce dernier selon l'équation suivan-
EMI5.1
NaNH j CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CN+ zCH3 I ##. 2 CH3-CH2-CH2-CH2-..ç-CN ' 3
L'introduction des deux groupes méthyle est réalisée par réaction du nitrille avec la sodamide et la méthyliodide dans une solution d'éther, de benzène ou de toluène.

Le 2 - 2 - diméthyl-capronitrilè3 qui en résulte est ensuite hydrolysé en acide, selon,les procédés connus, converti en. chlorure d'acide et ce dernier produit mis en réaction avec le bromure d'éthyl magnésium.

Par cette suite-de réactions,il est obtenu le 4,4- diméthyl octonal- 3, qui par oxydation par l'acide chromique, ést transformé en cétone.

Par une suite similaire de réactions, on peut partir du propionitrile, buty- ronitrille ou nitriles homologues et, par un choix approprié des alkyl'halides, introduire, en position [alpha], dans le groupe nitrile,, un ou deux groupes alkyl.

Dans ceux des cas où le carbone [alpha]du nitrile est hautement substitué, la réac- tion de Grignard avec le chlorure acide correspondant donne la cétone avec bon rendement., tandis que, dans ceux des cas où la nature des substituants sur le carbone [alpha] rend le groupe carboxyle hautement réactif, l'introduction du groupe céto est avantageusement réalisée au moyen du composé classique dialkyl cad- mium Grignard.

D'autres synthèses communément utilisées en chimie organique, tel- le que la synthèse de l'ester malonique et la synthèse de l'ester acétoacéti- que peuvent être avantageusement utilisées pour la constitution du composé céto substitué approprié.

Par exemple, le 4- éthyl hexanedione - 2p5 peut être préparé par réaction de l'et -éthyl- éthyl - acétoacétate et du diéthylacetal de br-omoacétone comme représenté par l'équation suivante :
EMI5.2

De nombreux procédés sont utilisables pour la préparation des composés céto dans lesquels une chaîne aliphatique portant la fonction c3t tonique est substituée par un radical cyclique. Les réactions qui ont été uti-

lisées pour préparer de tels composés constituent les procédés de Grignard, Reformatsky et les procédés de réduction.

A titre d'illustration le bromure de cyclohexyl magnésium, par traitement avec l'acétaldéhyde, donne naissance à un alcool secondaire, le- quel,, par oxydation, donne un composé céto dans lequel le radical aliphati- que. porte un radical cyclique.

La réaction peut être représentée par l'équation suivante :
EMI6.1

L'estérification des carbinols produit, dans de nombreux cas, l'effet'désirable d'élever le point d'ébullition des carbinols liquides, de telle sorte que les difficultés que l'on rencontre dans les manipulations et dans le conditionnement, dues à l'évaporation, sont éliminées ou réduites.

Les esters des acides aliphatiqués inférieurs (contenant jusqu'à 6 atomes de carbone) sont généralement préférés.

La Demanderesse a trouvé qu'en particulier un groupe de compo- sés qui peuvent être généralement désignés sous le nom de éthinyl carbinols tertiaires, possèdent, de façon surprenante, à un haut degré,.une activité hypnotique, tout en étant, en même temps, exempts d'effets toxiques et des habituels effets subséquents prolongés que présentent les préparations hypno- tiques connues.

Certains de ces composés ont été reconnus manifester aussi des propriétés antispasmodiques et anesthésiques prononcées. Il été reconnu aussi que 1' effet hypnotique existait lorsque les composés étaient administrés aussi bien par voie buccale que par voie reqtale-. En particulier, les simples car- binols éthinyl aliphatiques ont été reconnus posséder non seulement une ac- tivité élevée mais aussi la durée d'activité désirable et un degré de toxi- cité très faible.

Les composés qui, de préférence, constituent les produits ac- tifs des préparations selon la présente invention rentrent dans la formule générale suivante :
EMI6.2
dans laquelle R et R' sont des groupes alkyl, et X est de l'hydrogène ou un groupe acyl ou alkyl, de préférence un alkyl inférieur, tels que, acé- tyl, propionyl, butyril, benzoyl, méthyl, éthyl etc..

Bien que les recherches de la Demanderesse aient montré que les homologues plus élevés possèdent un certain degré d'activité hypnotiqueon préfère ceux de ces composés dont les groupes R et R' ont un total de 2 à 6 atomes de carbone. En raison de leur activité élevée et de la plus grande facili- té d'obtenir les cétones à partir desquelles les composés éthinyl sont pré- parés.. on préfère.;

, en particulier.. deux de ces composés dans lesquels R est le radical méthyl et R' le radical alkyl ayant 1 à 5 atomes de carbone
Les composés éthinyl qui viennent d'être décrits ont été ex- périmentés à la fois sur les animaux (souris, rats,, cochons d'Inde, lapins, chiens et singes) et sur les hommes' et la haute activité hypnotique qui leur a été reconnue dans le cas animaux inférieurs a été confirmée., cliniquement,

chez les êtres humains.

Dans l'évaluation quantitative de l'efficacité hypnotique,il a été mesu- ré l'effet barbiturique sur les souris tel que décrit par Lowe (1912) et aussi l'activité hypnotique des composés-témoins administrés buccalement à des chiens. L'effet hypnotique était caractérisé par la manifestation distincte et successive, de réactions-type : cessation de l'agitation, perte du réflexe de station debout et sommeil.

Le tableau suivant présente, à ti- tre d'exemple, l'activité hypnotique relative d'un composé'de formule
EMI7.1
respectivement par essai sur les animaux et sur l'homme, par comparaison avec d'autres hypnotiques, la valeur 1.0 étant arbitrairement assignée au
EMI7.2
sodium pentobarbitall :
EMI7.3

<tb> Activité <SEP> relative
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> pour <SEP> Homme <SEP> Chien <SEP> Souris
<tb>
<tb>
<tb> l'homme.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg/70 <SEP> Kgr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>

Méthyl <SEP> Ethyl <SEP> Ethinyl <SEP> Carbinol <SEP> 250 <SEP> @@ <SEP> 2/5 <SEP> 1/6 <SEP> 2/3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Paraldéhyde <SEP> 5000 <SEP> 1/50 <SEP> 1/23 <SEP> 1/12
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Phénobarbital <SEP> 100 <SEP> 1.0 <SEP> 1/2 <SEP> 1.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pentobarbital <SEP> sodium <SEP> 100 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0
<tb>

EMI7.4
Pra-sidOYl1 300 113 1.5 1/3
Le méthyl éthyl éthinyl carbinol utilisé dans ces tests a une haute sélectivité d'action: il ne possède d'activité ni analgésique, ni antispasmodique,ni anesthésique. Par contraste.marqué avec les barbituri- ques et autres hypnotiques connus, même de fortes doses d'éthinyl carbinol n'amènent une dépression respiratoire.

Cette propriété a été partagée par les autres composés qui entrent dans la formule donnée ci-dessus; des chiens ayant reçu des superdoses de ces composés suffisantes pour les maintenir en- dormis pendant au moins deux ou trois jours ont conservé, pendant cette pé- riode, un rythme normal de respiration.

Ils ont pu être temporairement réveillés par un fort bruit ou en provoquant une souffrance, tandis que la caféine, administrée par voie rectale, détermi- nait une reprise rapide, à partir de l'état hypnotique, prolongé et profond, créé par ces doses massives. Aucune réaction subsidiaire indésirable ou au- un effet subséquent n'a été observé. Les tests de toxicité élevée ont été faits avec des composés selon les formules générales données ci-dessus sur des souris, des rats, des cochons d'Inde et des chiens, par voie buccale et rectale.

Les composés de faible toxicité étaient soumis aux essais de toxi- cité chronique sur des souris, des rats et des chiens, à doses journalières massives. .; Ainsi, le méthyl éthyl étinylcarbinol a été employé à la dose de 200 à 300 mg/kgr. par jour (environ 70 fois la dose recommandée pour un homme), mais les recherches n'ont révélé aucune modification pathologique,à l'échelle ordinaire ou microscopique. Par comparaison avec les barbituriques. les don- nées toxicologiques montrent que les composés dans les préparations pharma- ceutiquesselon la présente invention sont, manifestement, de plus faible toxicité et offrent une plus grande marge de sécurité.

Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus, l'activité hypnotique, 1' action sélective et l'absence de réactions subsidiaires ont été vérifiées sur l'homme. Les préparations de la présente invention ont été reconnues non seulement être hautement efficientes mais encore être bien tolérées et ne pas entraîner d'effets subsidiaires, y compris le "hang over". Des ré-

sultats particulièrement favorables ont été obtenus avec le méthyl éthyl éthinyl carbinol et avec le méthyl, butyl tertiaire éthinyl carbinol.

Un certain nombre au moins de composés rentrant dans le cadre des formules données ci-dessus.sont connus en soi, mais, autant qu'on peut le savoir, aucune activité thérapeutique n'a été, jusqu'à présent, reconnue à ces composés. Les composés préférés sont, en outre, inusités en raison de la présence du groupe éthinyl, et, dans la mesure où on a pu le vérifier, l'utilisation des composés éthinyl a été extrêmement rare dans le domaine thérapeutique en général et semble ne s'être jamais pro- duite dans le domaine des produits hypnotiques. Les composés selon l'inven- tion qui sont préférés, ainsi que beaucoup d'autres composés répondant aux formules ci-dessus,sont des liquides ayant un point d'ébullition relative- ment bas et une tension de vapeur élevée.

A côté de la difficulté que l'on éprouve dans la fabrication de préparations, contenant ces composés vola- tiles, que l'on doit prendre par voie buccale, une autre difficulté s'est présentée du fait que les carbinols non saturés, et, en particulier, les éthinyl carbinols, ont une forte action dissolvante sur l'eau et sur la glycérine ou autres agents non toxiques, amollissants et plastifiants de la gélatine, avec, comme résultat, le fait que, lors de l'introduction de ces carbinols liquides dans une capsule en gélatine, l'eau, la glycérine et les subtances similaires se trouvent chassées des parois de la capsule par le composé carbinol..

Cette expulsion rend la capsule friable et facilement destructible, et, aussi, bien plus perméable aux vapeurs de carbinol.

Cette difficulté a été des plus sérieuses étant donné qu'un dosage appro- prié est important et que, par suite, il faut éviter toute perte de matière active.

La Demanderesse a trouvé que l'action des carbinols non saturés ci-dessus décrits sur les capsules en gélatine peut être empêchée en dis- solvant la matière active dans une huile comestible telle que l'huile de noix, de sésame, de grain, ou autres huiles végétales, ou encore d'autres hui- les hydrophobes telles que l'huile minérale.

La Demanderesse a reconnu que ces huiles ne provoquaient pas l'expulsion des composants amollissants et plasti- fiants des capsules en gélatine, de telle sorte que ces dernières restent sou- ples et imperméables aux vapeurs du carbinol non saturé,
La Demanderesse a aussi trouvé que les carbinols liquides peuvent être absorbés par divers absorbants inertes tels que l'oxyde lourd de magné- sium et le carbonate de magnésium, et aussi certaines terres à diatomées et qu'une telle matière, mélangées avec d'autres composants appropriés, peut être moulée ou comprimée en tablettes qui retiennent le carbinol volatil si elles sont convenablement enrobées dans un revêtement imperméable et non to- xique, susceptible d'être désintégré dans l'estomac ou les intestins.

Un tel revêtement peut être constitué par une pellicule de gomme laque ou diverses autres matières résineuses.

Les capsules peuvent, par exemple, être faites en gélatine dur- cie ou molle, et chaque capsule peut contenir 250 mg. de carbinol non saturé dissous dans une quantité approximativement égale d'huile comestible. Le con- tenu du carbinol dans la capsule peut descendre à 100 mg. et peut être de 300 mg. ou plus. Ainsi des capsules de 1 ce. et de 1/2 cc. peuvent renfermer chacune 250 mg d'éthyl méthyl éthinyl carbinol et celui-ci peut être dissous dans une quantité d'huile suffisante pour remplir plus ou moins complètement le reste de la capsule.

Une formule satisfaisante pour une tablette est, par exemple, la suivante
EMI8.1

<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 125 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>

Oxyde <SEP> lourd <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 250 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 46,5 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gélatine <SEP> 25 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 50 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lubrifiant <SEP> 2,5 <SEP> Il
<tb>

En raison de la facilité avec laquelle les carbinols sont ab- sorbés, un simple mélange de carbinols avec un absorbant inerte approprie., tel que l'oxyde ou le carbonate de magnésium, peut être logé dans des cap- sules en gélatine durcie pour être administrés par voie buccale.

La Demanderesse a trouvé que l'absorbant inerte empêche toute action, destructive ou de désagrégation, du carbinol sur les parois de la capsule. Cette action préservatrice peut être accentuée en dissolvant le carbinol dans une huile comestible hydrophobe avant d'être mélangé aux ab- sorbants inertes solides..

Les éthinyl carbinols ont une solubilité limitée dans l'eau.

Dans le cas du méthyl éthyl éthinyl carbinol, on peut obtenir des concen- trations dans l'eau jusqu'à 10%. Ces solutions sont stables au magasinage et sont stables après stérilisation à chaud; elles peuvent être utilisées pour administration intraveineuse.du produit. Les solutions peuvent être mises-dans le commerce en ampoules scellées ou dans tous autres récipients scellés. Les solutions non aqueuses, en particulier les solutions dans une,. huile comestible des composés éthinyl peuvent être de compositions variées,, puisque les ingrédients actifs sont miscibles à de telles huiles, prati- quement en toutes proportions.

Ces solutions,comme déjà indiqué, peuvent être logées dans des capsules et peuvent aussi être mises dans le commer- ce en ampoules scellées, en vue d'être utilisées en injections rectales.'
Un élixir approprié, selon l'invention, a la composition sui- vante :
EMI9.1

<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,25 <SEP> % <SEP> W/V
<tb>
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> V/V
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 15 <SEP> % <SEP> V/V <SEP>
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 35 <SEP> %'W/V
<tb>
<tb> Eau, <SEP> et <SEP> agents <SEP> parfumants <SEP> et <SEP> q.s <SEP> 100 <SEP> %
<tb>
<tb> colorants.
<tb>

(W/V= poids par rapport au yolume; V/V = volume par rapport au volume).

Au lieu de propylène glycol il peut être employé de l'alcool éthylique ou autre liquide non toxique. En générale la nature et les pro- portions des constituants non actifs de l'élixir ne sont pas imposées mais tout véhicule liquide de l'éthinyl carbinol, s'il est agréable au goûts @ peut .être utilisé.

Les éthinyl carbinols compris dans la présente invention peu- vent être incorporés dans des émulsions de compositions variées. Une for- mule satisfaisante est, à titre d'exemplela suivante
EMI9.2

<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,25%
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> grains <SEP> 25 <SEP> %
<tb>
<tb> Acacia <SEP> 8 <SEP> %
<tb>
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 400 <SEP> monostéarate <SEP> -1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> %
<tb>
<tb> Eau <SEP> q.s. <SEP> 100 <SEP> %
<tb>

Divers emplacements des ingrédients inertes peuvent être faits, comme cela est évident pour l'homme de l'art.

Par exemple, au lieu d'acacia on peut employer : gélatine., dextrine, pectine, alginate de sodium, agar-agar etc ... ; et, à la place de l'huile de grains, toutes autres huiles comestibles, telles que l'huile de sésame., de noix, peu- vent être utilisées.

En raison de la nature liquide ainsi que de la volatilité des composés actifs décrits, ces composés peuvent être incorporés dans des suppo- sitoires pour être administrés par voie rectale. Un suppositoire qui donne satisfaction peut être composé comme suit
EMI9.3

<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,25 <SEP> %
<tb>
<tb> Cire <SEP> blanche <SEP> @ <SEP> 10 <SEP> %
<tb>
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacao <SEP> q.s.100 <SEP> %
<tb>

Une autre formule satisfaisante est la suivante :

EMI10.1

<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,24%
<tb>

EMI10.2
Carbocire 1500 25 %
EMI10.3

<tb> Carbocire <SEP> 4000 <SEP> q.s.100 <SEP> %
<tb>

Les suppositoires peuvent être stockés en récipients scellés ou enveloppés dans des gaines imperméables à l'eau afin d'empêcher l'évaporation des produits actifs.

Aux solutions de carbinols non saturés ci-dessus décrits, soit dans 1-'eau, soit dans des alcools aqueux, il peut être ajouté des agents d' épanouissement ou de suspension, tels que le "Tween 80". Les composants, tant liquides que solides, qui sont insolubles dans l'eau, particulièrement les esters, peuvent être utilisés sous la forme de suspension aqueuses d'émul- sions avec des agents de support, de suspension ou de stabilisation.

Le dosage peut se faire de 250 à 500 mg. par jour.

Toutefois, en raison de la très faible toxicité des composés, ce dosage peut, en toute sécurité, être élevé jusqu'au-dessus de 2 g. par jour.

Des procédés donnant toute satisfaction pour la fabrication des produits actifs utilisés dans les préparations pharmaceutiques perfection- nées selon l'invention, sont indiqués, à titre d'illustration, dans les exem- ples suivants : EXEMPLE 1.-
EMI10.4
1 - Ethinvl cyclohexanol1.

Un rapide courant d'acétylène sec est amené à passer dans appro- ximativement 1 litre d'ammoniaque liquide contenu dans un flacon de 2 litres, à trois goulots, muni d'un tube d'arrivée de gaz et d'un agitateur mécanique, tandis que 23 g. de sodium sont ajoutés dans une période de 30 minutes. Le courant d'acétylène est ensuite réduit et 98 g. de cyclohexanol sont ajoutés goutte à goutte. Lorsque cette addition, qui demande environ 1 heure, est ter- minée, le mélange soumis à la réaction est abandonné au repos pendant 20 minu- tes pour permettre l'évaporation d'à peu près tout 1'ammoniaque.

Le résidu solide est décomposé par addition d'environ 400 ml. de glace et d'eau et le mélange qui en résulte est soigneusement acidifié par 50% d'acide sulfurique. La couche organique est dissoute dans 100 ml. d'éther
EMI10.5
et lavée à l'aide de 50 ml. de saumure. 1', ):-,'o-'O = f4,:; ,, 10-. , ji,ne ,;1 1, -, @ La phase aqueuse d'origine et la saumure de lavage sont ensuite extrai- tes à l'aide de deux 50 ml. parties d'éther.

Les solutions éthérées sont séchées au moyen de sulfate de magnésium anhydre et filtrées, puis l'éther est distillé. Le produit est ensuite distillé sous pression réduite dans la colonne de Vigreux, p.d'éb.74 C/14 mm.

EXEMPLE 2.-
EMI10.6
1 - Ethinyl - 1 - Acétoxy czclohexane.

Une mole de 1 - éthinyl - 1 - cyclohexanol est refluxée pendant deux heures avec quatre moles d'anhydride acétique. L'anhydride en excès est éliminé sous pression réduite, le résidu versé dans 1-*eau et neutralisé par le bicarbonate de sodium. Les couches sont séparées, la couche auqueuse ex- traite par l'éther, les solutions organiques combinées lavées avec du bicar- bonate auquéux et une solution saline saturée puis séchée au sulfate de so- dium et évaporées jusqu'à siccité. Le résidu est distillé sous pression ré-
EMI10.7
duite. Le 1-é'thinyl-1-acétoxycyclohexane bout à 90 -92 /à2 mm.

EXEMPLE 3.-- 1 - Vinpl - 1 - àoétOX7cYclohexanea
50 grammes de 1 - éthinyl-1-acétoxy-cyclohexane, dissous dans 200 ce. de pyridine anhydre, sont réduits dans un appareil d'hydrogénation à

basse pression utilisant 5 g. de carbonate de calcium catalyseur à 5% de palladium. La réduction aboutissant au composé vinyl est complète dans 1 heure environ. Le catalyseur est filtré, la pyridine éliminée sous pres- sion réduite et le produit distillé sous vide. Point d'ébullition 94-95 / 25 mm.

EXEMPLE 4.-
1 - Vinyl cyclohexanol - 1.

La réduction du 1 -éthinylcyclohexanol-1.. selon le procédé de l'exemple 3 fournit le dérivé éthylénique de point d'ébullition 85-86 /32 mm.

Les exemples suivants ont été réalisés selon les procédés des exemples 1, 2, et 3,excepté lorsqu'il en est indiqué autrement.

EXEMPLE 5.-
EMI11.1
1 - Ethinyl-4-Methoxycyclohexanol-l.

A partir du 4-méthoxycyclohexanone et de l'acétylène, suivant le procédé de l'exemple 1; point d'ébullition 116-118 /16 mm.

EXEMPLE 6.-
EMI11.2
1-Vinyl-1-Aeétox.y cyclopentane.

Le 1-éthinylpentanol-1 est transformé en composé acétoxy par le procédé de l'exemple 2; point d'ébullition 91-93 /28 mm.

La réduction par le procédé de l'exemple 3 donne le dérivé éthylénique,point d'ébullition 84-85 /25 mm.
EMI11.3

. 3"lü9ili r ? e - 1 Ethin.yl-l MéthYl cyclohexanol-1-
A partir du 4-méthyl cyclohexane et de l'acétylène; point d' ébullition 80 10 mm.

EXEMPLE 8.-
EMI11.4
1-Vin,yl.Iéthvl oYclohexanol-1
A partir du dérivé éthinyl correspondant, par le procédé des pré- cédents exemples on obtient le dérivé éthylène, point d'ébullition 72-74 / 11 mm.

EXEMPLE 9.-
EMI11.5
1-Ethinyl-3-Méthyl cclohexanol.=1
A partir du 3 méthyl cyclohexanone et de l'acétylène; point d' ébullition 77-78 /10 mm.

EXEMPLE 10.-
EMI11.6
1-VinYl-3-MethYloYclohexanol-1
A partir du dérivé éthinyl correspondant, par le procédé des pré- cédents exempleson obtient le dérivé éthylène; point d'ébullition 81-84 / 16 mm.

EXEMPLE 11.-
EMI11.7
1-Ethiny-1-2-Méthylcà:clohexanol-1 A partir du 2-m"thylcyclohexanone et de l'acétylène; point d'ébullition 69-71 /10 mm.

EXEMPLE 12.-
EMI11.8
1--Ethin:l-Lw 969?-'Létrah,r,droindanol-1 A partir du 4,5,6 7-tétrahydroindanone-1 et de l'acétylène; point d'ébullition 148-150 /12 mm.

EXEMPLE 13.-
EMI12.1
l-Ethinyl-7-Méthoxy-décalol-l
A partir du 7-méthoxy-decalone-l et de l'acétylène; point d'é- bullition 120-124 /1 mm; point de fusion 130-131 à partir de l'éther de pétrole.

Pour de meilleurs rendements le mode opératoire suivant a été trouvé satisfaisant A 28.5 ml de t-amylalcool sec (le t-amylalcool utili- sé étant séché et distillé de l'oxyde de calcium, puis du potassium) il a été ajouté, sous agitation énergique, 1,3 gr. de potassium. Quand tout le potassium a réagi, la solution jaune résultant est refroidie à 0 C. Soixante ml. d'éther sec sont ajoutés et de l'acétylène sec est amené à passer lente- ment dans la solution. On ajoute ensuite goutte à goutte, dans une période de 4 heures, une solution de 5 gr. de 7-méthoxy-1-décalone dans 20 ml. d' éther sec. La solution est maintenue à 0 C et vigoureusement agitée pendant toute la durée de la réaction.

On fait passer l'acétylène dans la solution pendant une heure de plus, puis l'on ajoute de l'eau. Le mélange en réaction est traité par séparation des couches, extraction de la couche d'eau trois fois avec de l'éther frais, et les extraits d'éther combiné sont lavés une fois avec de l'eau et une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis séchés sur du sulfate de sodium; l'éther est ensuite évaporé et le résidu distillé sous vide.

EXEMPLE 14.-
EMI12.2
3 ,95-Trnéthyl-1 Ethin'lcyclohexanol-1
A partir du 3,3,5-triméthylcyclohexanone et de l'acétylène; point d'ébullition 91-93 /15 mm.

EXEMPLE 15.-
EMI12.3
2-Iso'propyl-5-Méthyl-l-Ethinylcyclohexanol-l
A partir du 2-Isopropyl-5-méthylcyclohexanone et de l'acétylè- ne; point d'ébullition 109-111 /15 mm.

EXEMPLE 16.-
EMI12.4
2 2-Diéthyl-1-éthinYlcyclohexanol-1
A partir du 2,2-diéthylcyclohexanone et de l'acétylène; point d'ébullition 101-103 /15 mm.

EXEMPLE 17.-
EMI12.5
1-Phényl-1-Ethinyl-Ethanol-1
A partir de l'acétophénone et de l'acétylène; point d'ébulli- tion 100-106 /14 mm.

EXEMPLE 18.-
EMI12.6
1 PhénYl-1-U3.n:1 Ethanol-1
Le composé éthinyl de l'exemple 17 est transformé en le compo- sé éthylène par réduction partielle, comme décrit à l'exemple 3.

Point d'ébullition 112-115 /22 mm.

EXEMPLE 19.-
EMI12.7
1-Cyclohexyl-1-Ethinyl-Ethanol-1
A partir du méthyl-cyclohexyl-cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 86-90 /12 mm.

EXEMPLE 20.-
EMI12.8
l-Czelohexyl-1-VinYl-zthanol-1
Le composé éthinyl de l'exemple 19 est transformé en le com- posé éthylène par le procédé de l'exemple 3. Point d'ébullition 82-85 /l5 mm.

EXEMPLE 21.-
EMI13.1
1-(2,3-Diméthrlcrclopent.yl)-1-EthinYl Ethanol-1
A partir du 2,3-diméthylcyclopentyl méthyl cétone et de l'acé- tylène; point d'ébullition 83-86 /8 mm.

EXEMPLE 22.-
EMI13.2
1-(2.3-Diméthylcyclopentyl)-1-Vinyl-Ethanol-1
Le composé éthinyl de l'exemple 21 est transforme en le composé éthylène par le procédé de l'exemple 3. Point d'ébullition 89-92 /14-15 mm.

EXEMPLE 23.-
EMI13.3
1-(z Méthylc.yr.lopentyl) 1 Ethinyl Ethanol-1
A partir du 2-méthylcyclopenthyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 80-82 /12 mm.

EXEMPLE 24.-
EMI13.4
1-(2-Méthylcycloaentyl)-1-Vinyl-Ethanol-l
Le composé éthinyl de l'exemple 23 est transformé en le composé éthylène par réduction partielle. Point d'ébullition 82-85 /l8 mm.

EXEMPLE 25.-
EMI13.5
1-(1-MéthzlcYclohexYl)-1-EthinYl-ProDanol-1
A partir du 1-méthylcyclohexyl éthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition.110-13.1,. /1.0 mm.

EXEMPLE 26.-
2-Ethinyl Butanol-2
A partir de l'éthyl méthyl cétone et de l'acétylène., suivant le procédé de l'exemple 1; point d'ébullition 120-122 .

Une variante du mode opératoire pour la préparation de ce composé, aussi bien que pour les autres éthinyls de la présente invention est la sui- vante :
On fait passer de l'acétylène sec à travers une suspension d'hydro- xyde de potassium (180 g.) dans 1 litre d'éther sec. Au mélange agité sont ajoutés, goutte à goutte, 216 grammes de méthyl éthyl cétone, la température interne étant maintenue entre 10 et 15 . Après que la cétone a été ajoutée on continue, pendant trois heures, l'addition d'acétylène. Le mélange en réaction est agité pendant toute une nuit puis'décomposé par l'eau et la cou- che d'éther est séchée et distillée à fond pour donner l'éthinylcarbinol dé- siré.

La fraction de plus haut point d'ébullition, 95-100 /3 mm. contient
EMI13.6
le 3,ô-diméthyl /-octyne 3,6-diol.

EXEMPLE 27.-
2-Vinyl-Butanol-2
Le composé éthinyl du précédent exemple est transformé en le composé éthylène, de la manière décrite. Point d'ébullition 117-119 .

EXEMPLE 28.-
EMI13.7
2-Méthyl-4-Ethinyl-Pentanol-A
A partir de l'isobutyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 147-149 .

EXEMPLE 29.- , @
EMI13.8
202-DiméthYl-3-EthinYl-Butanol-3
A partir de la cétone tertiaire butyl méthyl et de l'acéty- lène; point d'ébullition 141-144 .

EXEMPLE 3 0 .-
EMI14.1
2-Méthyl-3-EthiUl-Butanol-3
A partir de l'isopropyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 132-134 .

EXEMPLE 31.-
EMI14.2
2-Méthyl-3 -Vinyl-Butanol-3
Le composé éthinyl de l'exemple précédent est transformé .en le composé éthylène de la manière ci-dessus décrite ; pointd'ébulli- tion 131-135 .

EXEMPLE 32.-
3-Ethinyl-Pentanol-3
A partir dù diéthylcétone et de l'acétylène; point d'ébulli- tion 136-141 .

EXEMPLE 33.-
2-Ethinyl-Pentanol-2
A partir du propyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 138-142 .

EXEMPLE 34.-
EMI14.3
3.3-Diéthyl-4-Ethinyl-Pentanol-4
A partir du 3,3-diéthyl pentanone-4 et de l'acétylène.

EXEMPLE 35. -
EMI14.4
3-Ethyl-4-E thinyl-Pentanol-4
A partir du 4-éthyl-pentanone-4 et de l'acétylène; point d'ébullition 175-180 . @ EXEMPLE 36.-
EMI14.5
3 -Isopropyl- 3-Méthyl-4-Ethiny1-Pentanol-4-
A.partir du 3-isopropyl-3-méthyl pentanone-4 et de l'acétylène.

EXEMPLE 37.-
EMI14.6
2-5-Diéthinyl hexanediol-2,5
A partir de l'acétonyl acétone et de l'acétylène; point de fu- sion 92-93 (recristallisé à partir de l'éther benzène-pétrole).

EXEMPLE 38.- 3-Méthyl-4-Ethinyl-Hexanol-4
A partir du 3-méthyl hexanone-4 et de l'acétylène; point d'ébullition 73-79 /30 mm.

EXEMPLE 39.-
EMI14.7
2-céto-à-EthYl-EthmYl-Eexanol-5
A partir du 2-céto-diéthylcétal-4-éthyl-hexanone-5 et de 1' acétylène.

EXEMPLE 40.-
EMI14.8
3 -Méthyl-3-Ethyl-4-Ethinyl-Pentanol-4
A partir du 3-méthyl-3-éthyl-pentanone-4 et'de l'acétylène: point d'ébullition 184-189 .

EXEMPLE 41.-

EMI15.1
.3-Diéthl-!-EthinYl Hexarzol ,
A partir du 33-diéthyl hexanone-4 et de l'acétylène; 105-112 /25 mm.

EXEMPLE 42.
EMI15.2
-Diéthyl-z94-D3éthin:T1 Pentanediol 2,4
A partir du 3,3-diéthylpentanedione-2,4 et de l'acétylène.

EXEMPLE 43.-
EMI15.3
2.4-Diéthinyl Pentanediol-2g4
A partir de l'acétyl acétone et de l'acétylène.

EXEMPLE44.-
EMI15.4
595-diméthYl-6 Ethinyl-Octanol-6
A partir du 5,5-diméthyl octanone-6 et de l'acétylène.

EXEMPLE 45.-
EMI15.5
l-(p-Ghlorophényl)-l-Ethinyl Ethanol -1
A partir du p-chloroacétophénone et de l'acétylène en liquide ammoniacal,comme décrit à l'exemple 1, on obtient le dérivé chloré du composé de l'exemple 17; point d'ébullition 121-127 /7 mm.

EXEMPLE 46.-
EMI15.6
l-(D-méthoxynhényl)-1-Ethinzl Ethanol-1
A partir-du p-méthoxyacétophénone et de l'acétylène, en liqui- de ammoniacial comme décrit à l'exemple 1; 'il'est obtenu le dérivé méthoxy du composé de l'exemple 17; point d'ébullition 120-125 /8 mm.

EXEMPLE 47.-
EMI15.7
1-(w;Ethylphényl)-1 Ethinyl Ethanol-1 A partir du p-éthyl-acétophérione et de l'acétylène en liquide ammoniacial comme décrit à l'exemple 1, il est obtenu le dérivé éthyl du composé de l'exemple 17.

EXEMPLE 48.-
EMI15.8
1-(o-Méthyluhényï)-1-E thinyï Ethanol-1 A partir de l'o-méthylacétophénone et de l'acétylène en liquide ammoniacial comme décrit à l'exemple 1, on obtient le dérivé méthyl du com- ; posé de l'exemple 17, point d'ébullition 112-117 /14 mm.

EXEMPLE'49.-
EMI15.9
l-Thiényl-1-EthinYl Ethanol-1 . A partir du 2-acétothiophène et de l'acétylène, par le procédé. de l'exemple 1.

EXEMPLE 50.-
EMI15.10
i- (Ar- i -Tetralyl)-1 E thin.yl Ethanol-1
A partir de la 6-acétotétraline et de l'acétylène par le procédé de l'exemple 1, on obtient ce composé bicyclique.

Dans ce .cas, la séparation de la cétone qui se dégage du composé éthinyl s'ef- fectue mieux par fractionnement à travers une colonne de 1 cm,3 sur lm,20, garnie d'hélices de Ocm,32.

EXEMPLE 51.-
EMI15.11
1-Indanyl-1-éthinyl Ethanol-1 A partir de l'acétoindane et de l'acétylène par le procédé de

l'exemple 1 et par fractionnement du mélange de réaction résultant, comrae décrit dans l'exemple 50.

EXEMPLE 52.-
EMI16.1
1-(3.3.3-Triméthylcyclohexyl')-l-éthin7l-Ethanol-l
Le 3-3-5 triméthylcyclohexanol est transformé en le chlorure de 3-3-5 triméthylcyclohexyl par le procédé bien connu utilisant l'acide chlor- hydrique et le chlorure de calcium. Le 'composé chloré résultant est ensui- te traité avec le magnésium dans l'éther et au complexe de Grignard ainsi formé est ajouté l'acétaldéhyde. La réaction est effectuée à la manière con- nue pour donner le méthyl- 3,3,5-triméthylcyclohexyl carbinol.

L'oxydation de cet alcool par le bichromate de sodium dans l'acide sulfuri- que donne la cétone correspondante, laquelle, par traitement à l'acétylène dans l'ammoniaque selon le procédé de l'exemple 1, suivi du fractionnement du mélange en réaction, tel que décrit pour le composé de l'exemple 50, four- nit le dérivé éthinyl à un haut degré de pureté, exempt de cétonique inter- médiaire .

EXEMPLE53.-
EMI16.2
,Iét th.n.vl-aentanediol ,1
L'éthinylation du 2-acétyl butanol-2 avec la sodamine comme catalyseur donne le glycol de;cet exemple sous forme de liquide incolore; point d'ébullition 105-109/25 mm.

EXEMPLE 54.-
EMI16.3
2-Ethinvl-2-Acétoxv Butane
A partir du composé éthinyl de l'exemple 26 par le procédé de l'exemple 2; point d'ébullition 150-154 .

EXEMPLE 55.-
EMI16.4
2-EthinYl-2-ProDionoxy Butane Cet ester est préparé comme le précédent exemple en utilisant 1-lanhydride-propibnique. Cet ester bout à 164-170 .

EXEMPLE 56. -
EMI16.5
2-Ethi.nyl-2-Butoxy Butane.

Par le procédé du précédent exemple en utilisant l'anhydride butyrique, l'ester résultant bouillant à 95-100 /27 mm.

EXEMPLE 57.-
EMI16.6
2 2-Diméthvl-3-éthinvl-3-AcétoxY Butane
A partir du composé éthinyl de l'exemple 29 par le procédé de l'exemple 2; point d'ébullition 80-85 /25 mm.

EXEMPLE 58.-
EMI16.7
2,2-Diméthrl-3 Ethinyl 3 Pronionox.y Butane
A partir de l'anhydride propionique et du composé éthinyl de l'exemple 29; point d'ébullition 98-100 /30 mm.

EXEMPLE 59.-
EMI16.8
2, 2-Diméthyl-3 -Ethinyl-3 -Butoxy Butane
A partir de l'anhydride butyrique et du composé éthinyl de 1' exemple 29; point d'ébullition'106-109 /27 mm.

EXEMPLE 60.-
EMI16.9
2, Diéthinyl Buianediol-2,3
A partir du diacétyl et de l'acétylène suivant le procédé des exemples précédents; point d'ébullition 105-111 /23 mm.

La purification des dérivés éthinyl peut, en général, être ef- fectuée à la manière décrite dans, l'exemple 50. - .

Il apparaîtra que, pour tous les composés éthinyl ou poly-éthi- nyl, le composé vinyl ou poly-vinyl correspondant peut être produit par une hydrogénation limitée, suivant les procédés ci-dessus décrits.

De même.., comme indiqué dans l'exemple 26, l'addition d'une céto- ne peut prendre place aussi bien sur les carbones que sur l'acétylène, avec production de glycols di-tertiaires, dans lesquels les groupes carbinol sont reliés par un groupe éthinyl, une quantité suffisante de cétone et de métal alcalin étant utilisée pour effectuer une telle réaction plus :complète. De cette façon, des composés symétriques peuvent être obtenus. Pour produire des composés non symétriques, un composé mono-éthinyl carbinol obtenu comme décrit ci-dessus peut être employé à la place de l'acétylène, pour réaction à la manière qui a été décrite, avec une cétone autre que celle employée pour sa propre, production.

Les composés di-éthinyl préparés à partir de di-cétones, comme dans les exemples 37, 42 et 43, et ayant la formule générale
EMI17.1
dans laquelle, Y, Y' et Y" sont des radicaux.hydrocarbonés, peuvent, en outre, entrer en réaction avec la cétone même qui a été employée à leur formation, ou avec d'autres cétones, auquel cas le H des groupes éthi- nyl sera remplacé par le radical cétone dans lequel l'oxygène cétonique de- vient un groupe hydroxyl attaché au carbone tertiaire. On reconnaîtra que ces composés, aussi bien que les composés du type du 3,6-diméthyl-4-octyne-3,6- diol rentrent dans le domaine de la formule Ia donnée ci-dessus.

Le composé cité en dernier lieu, qui est décrit dans l'exemple 26, et les composés analogues qui peuvent être formés, selon l'invention.. par réaction de deux molécules d'une cétone avec une molécule d'acétylène, et les pro- duits de leur hydrogénation partielle, rentrent également dans le domaine des formules sous-génériques suivantes :
EMI17.2

Dans ces formules R', R" et X ont la même signification que dans les formules I et la.

Divers composés qui rentrent dans le cadre de l'invention ont montré une activité particulièrement élevée comme antispasmodiques, hypnoti-

ques et aussi anti-arthritiques, tout en manifestante en même temps, comme cela a déjà été mentionné, une très faible toxicité et une absence notable de l'action déprimante caractéristique des barbituriques.

A titre d'exemples de l'activité physiologique des composés ci-dessus, les suivants sont particu-- lièrement démonstratifs :Pour s'opposer au maximum aux effets de chocs élec- triques sur des rats (activité antispasmodique administrée par voie buccale), ces chocs étant produits par un excitateur de chocs sous l'effet d'un courant de 150 milliampères, le l-3-thinyl-2-méthyl-cyclohexanol-l a été reconnu ef- ficace à une dose de 63 mg. dans une solution de propylène glycol à 6%.

Une activité plus élevée a été obtenue par le 2-éthinyl butanol-2, lequel a été efficace à¯une dose de 41 mg. dans une solution aqueuse à 6%. A peine moins actif que le composé cité en dernier lieu est le 1-éthinyl-1-acétoxy cyclopentane, qui exige une dose de 52 mg. dans une solution à 6% dans 28% d'alcool contenant "Tween SO".

Le composé 1-vinyl-1-acétoxy-cyclopentane exi- ge 105 mg. dans une solution à 6% dans 25% .d'alcool contenant "Tween 80", alors que le cis-isomère du 1-éthinyl-2-méthyl cyclôhexanol-1 requiert 82 mg. en solution à 6% dans 22% d'alcool contenant "Tween 80". Une plus grande ac- tivité a été manifestée par le trans-isomère du l-éthinyl-2-méthyl-cyclohe- xanol-l, lequel, requiert une dose de seulement 49 mg. en solution à 6% dans 18% d'alcool contenant 1% de "Tween 80". Dans le cas du 2-vinyl-butanol-2, une dose de 66 mg. (solution à 3% dans 9% d'alcool contenant 1% de "Tween 80") a été nécessaire.

Une efficacité sensiblement égale à celle du composé nommé en dernier lieu est celle du 2-méthyl-4-éthinyl-pentanol-4, qui exige 65 mg. en solution à 3% dans 21% d'alcool contenant 1% de "Tween 80". D'un autre côté, le 2-méthyl-3-éthinyl-butanol-3 a été plus actif, demandant seulement 38 mg. en solution à 6% dans 19% d'alcool contenant "Tween 80". Un pouvoir aussi élevé est manifesté par le 2,2-diméthyl-3-éthinyl-butanol-3, dont 45 mg. ont été nécessaires (utilisé en solution à 6% dans 29% d'alcool contenant "Tween 80").

Dans les tests sur animaux de l'activité hypnotique ou antispas- modique s'exerçant par voie buccale sur des rats, cochons d'Inde-et chiens, et aussi sur des singes et en utilisant le phénobarbital, comme type, ainsi que le "Presidon" et la paraldéhyde à titre de produits de comparaison, le 2-éthinyl-butanol-2 (50 à 60 mg par voie buccale, en solution aqueuse) s'est montré aux 3/4 aussi actif que le phénobarbital et approximativement'. trois fois moins toxique. Il a été cinq fois plus actif que le "Presidon" et dix fois plus actif que la paraldéhyde.

Le trans-isomère du 1-éthinyl-2-méthyl- cyclohexanol-1 manifeste environ la moitié de l'efficacité du phénobarbital mais une plus faible toxicité, quand il est administré par voie buccale (66 mg. dans 10% d'alcool éthylique contenant "Tween 80").

Le composé 1-éthinyl-1-acétoxy cyclopentane est d'environ:1/3 aussi actif que le phénobarbital quand il est administré en suspension dans l'huile de sesame ou dans 10% d'alcool éthylique contenant "Tween 80". D'un autre côté, le l-éthinyl-2-méthyl-cyclohexanol-l a environ la même efficacité que le phé- nobarbital dans le propylène glycol contenant 2% d'alcool éthylique et dans 10% d'alcool éthylique contenant "Tween 80".

Le cis-isomère de ce composé a aussi montré sensiblement la même efficacité (administré dans une solution à 10% d'alcool éthylique contenant "Tween 8011). Le composé 2-vinyl-butanol-2 a manifesté environ le 1/3 de l'efficacité du phénobartital, mais le 2-méthyl- 4-éthinyl-pentano 1-4 a égalé ce dernier en activité. L'efficacité du phéno- barbital a été dépassée de 75%, en moyenne, dans le cas du 2,2-diméthyl-3-éthi- nyl-butanol-3, administré par voie' buccale, 15 à 21 mg. dans une solution à 6% d'alcool éthylique contenant "Tween 80". Dans le cas du 2-méthyl-3-vinyl- butanol-3,, l'efficacité a été voisine de celle du phénobarbital.

L'action antispasmodique manifestée par le 1-phényl-1-éthinyl- éthanol-1 a été comparable à celle du "Dilantin". La forte action hypnotique du 3-éthinyl-butanol-3 sur les animaux inférieurs a été reconnue effective sur les êtres humains et sans effet déprimant. L'ester butyrique acide de ce composé a été particulièrement efficace et.il apparaît que, d'une façon géné-

rale, l'estérification augmente l'efficacité des carbinols sans introduire de constituant toxique.

Un certain nombre de tests ont aussi démontré que'les composés selon la présente invention manifestent des effets physiologiques semblables à ceux des préparations stéroidales lesquelles ont donné, cliniquement, des résultats favorables dans le traitement de l'arthrite.

S'ajoutant aux esters ci-dessus mentionnés, les esters des aci- des suivant peuvent, de la même manière, être employés dans les préparations pharmaceutiques décrites dans ce qui précède: acides salicylique, phtalique, hexahydrophtalique, succinique, maléique, malique, tartrique et citrique. Les esters sont, préparés de la manière conventionnelle par réaction du carbinol sur l'anhydride ou le chlorure de l'acide, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. Au nombre des esters qui ont été donné les meilleurs résultats, on peut mentionner les citrates et suc- cinates de l'éthyl méthyl éthinyl carbinol et le bytyl-méthyl éthinyl carbi- nol. Dans le cas d'acides polybasiques on peut utiliser les esters acides et les esters neutres.

REVENDICATIONS .-
1.- Un procédé de fabrication de composés de formule générale
EMI19.1
dans laquelle Z est un radical alkyl inférieur, R' et R" sont des membres du groupe consistant en radicaux aliphatiques, radicaux carbocycliques, ra- dicaux aliphatiques auxquels sont attachés un membre de la classe consis- tant en systèmes de noyaux saturés et non saturés, mono et polycycliques et en résidus des sytèmes de noyaux, saturés et non saturés, mono et polycycliques, et X est un membre du groupe consistant en hydrogène et radicaux acyl, lequel comprend l'addition à l'acétylène d'une cétone de formule générale R'-CO-R"; la réaction du produit résultant avec un halide de magnésium alkyl inférieur et l'hydrolyse du composé organo-magnésium ainsi obtenu.

Claims

2.- Un procédé selon la revendication 1, comprenant le step de réaction du carbinol sur un agent d'acylation afin d'estérifier les groupes hydroxyle.

3.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel une solution du composé éthinyl est soumis à 1'hydrogénation en présence de palladium catalyseur, 4.- Un procédé destiné à s'opposer à l'action destructive des carbinols non saturés, du type défini dans la revendication 13, que les capsules en gélatine, ce procédé comportant la dissolution du carbinol dans une huile comestible puis l'insertion, dans les capsules, de la solu- tion huileuse.

5.- Un procédé selon la revendication 4, dans lequel le carbi- nol non saturé est l'éthyl méthyl éthinyl carbinol.

6.- Un procédé selon la revendication 4 dans lequel l'éthinyl carbinol est le carbinol tertiaire-butyl méthyl éthinyl.

7.- Un procédé selon la revendication 4 dans lequel l'huile est <Desc/Clms Page number 20> une huile végétale.

8.- Un procédé pour incorporer des carbinols volatils non sa- turés et leurs esters et éthers dans une préparation pharmaceutique, le dit procédé consistant à absorber le carbinol dans une base inerte, à mettre le mélange sous forme de tablettes et à envelopper les tablettes à l'aide d'une pellicule qui est pratiquement imperméable aux vapeurs du carbinol.

9.- Un procédé pour transformer les carbinols tertairies, non saturés, volatils, en vue dé les rendre propres à être administrés par la . bouche, le dit procédé consistant à dissoudre le carbinol dans un milieu a-. queux contenant un alcool miscible à l'eau.

10.- Un procédé pour réduire la tension de vapeur des carbinols non saturés liquides,, afin d'empêcher la perte de ces carbinols dans les préparations pharmaceutiques qui les contiennent, le dit procédé consistant à dissoudre le carbinol dans une huile comestible qui n'est pas miscible à l'eau et à incorporer une telle solution dans un support pharmaceutique.

. 11.- Un procédé selon la revendication 10, dans lequel le carbinol est l'éthyl méthyl éthinyl carbinol ou le carbinol tertiaire butyl méthyl éthi- nyl.

12.- Un procédé de fabrication de suppositoires contenant des car- binols non saturés volatils, le dit procédé consistant à réduire la tension de vapeur du carbinol par mélange de ce carbinol avec de la cire facilement fusible et à conditionner le mélange dans une enveloppe à l'épreuve de la vapeur.

13. - Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant-organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mé- lange, un composé de formule: EMI20.1 dans laquelle R représente -CE CH, -.C # CZ, CH = CH2 OU CH=CHZ, dans laquel- le X est hydrogène, acyl ou alkyl inférieurs, R' et R" sont des radicaux air- phatiques inférieurs, des radicaux carbocycliques, des radicaux aliphatiques inférieurs auxquels sont attachés des systèmes de noyaux carbonés saturés ou non saturés mono ou polycycliques, ou des résidus d'un système de noyau mono ou poly carboné saturé ou non saturé, et Z est de l'hydrogène ou un alkyl in- férieur.

14.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir comme support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule : EMI20.2 CH lu C R' - C - OX dans laquelle R' et R" sont des radicaux aliphatiques inférieurs, des ra- dicaux carbocycliques, des radicaux aliphatiques inférieurs auxquels sont attachés un système de noyau carboné saturé ou non saturé., mono ou polycy- clique, ou des résidus de systèmes de noyaux saturés ou non saturés, mono ou polycarbonés et X est de l'hydrogène ou un acyl.

15.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant organique du type appropriéà servir <Desc/Clms Page number 21> de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mé- lange, un composé de formule EMI21.1 dans laquelle R' R" sont radicaux aliphatiques inférieurs, des radicaux carbocycliques, des radicaux aliphatiques inférieurs auxquels sont atta- chés un système de noyau carboné saturé ou non saturé, mono ou polycycli- que, ou des résidus de systèmes de noyaux carbonés saturés ou non saturés, mono ou polycycliques, et X est un radical hydrogène, acyl ou alkyl infé- rieur.

160- Une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellemnt d'un constituant organique du type approprié"à ser- vir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule : EMI21.2 dans laquelle R est un groupe hydrocarbonénon saturé de deux atomes de carbone, R' et R" sont des radicaux alkyl et X est un radical hydrogène, acyl ou alkyl inférieur, - 17.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de'support aux composés pharmaceutiques., le dit véhicule comportant, en mé- ...lange, un composé de formule :

EMI21.3 dans laquelle R est un groupe hydrocarboné non saturé de deux atomes de carbone, R' est un radical alkyl, R" est un radical carbocyclique, et X est hydrogèneacyl ou alkyl inférieur.

180- ¯une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange,un cbmposé de formula : EMI21.4 dans laquelle R est un groupe hydrocarboné non saturé de deux atomes de car- bone, R' et R" forment le noyau résiduaire d'un composé ayant un noyau cycloa- liphatique de 5 ou 6 atomes de carbone et X est hydrogène, acyl ou alkyl in- <Desc/Clms Page number 22> férieur.

19.- Une préparation comprenant un véhicule non tonique compo- sé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule : EMI22.1 dans laquelle R' et R" forment le noyau résiduaire d'un radical ayant un' système de noyau saturé ou non saturé et X est hydrogène acyl ou alkyl in- férieur.

20.-. Une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de support à des composés pharmaceutiques, le dit éhicule compor- tant, en mélange, un composé de formule EMI22.2 dans laquelle R" et R" sont des radicaux aliphatiques.

21. - Une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellement d'un .constituant organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule: EMI22.3 dans laquelle R' est un radical aliphatique, R" est un radical carbocycli- que et X est hydrogène, acyl ou alkyl inférieur.

22.- Une préparation selon la revendication 21 dans laquelle R" comprend un radical phényle 23.- Une préparation selon la revendication 21, dans laquelle R" est l'indanyl.. -- 24.- Une préparation selon la revendication 13,dans laquelle le noyau est substitué par au moins un radical alkyl inférieur ou alkoxy inférieur.

25.- Une préparation selon la revendication 13, dans laquelle R' et R" sont des radicaux alkyl inférieurs.

260- Une préparation selon la revendication 13, dans laquelle R' est un groupe alkyl inférieur et R" est le méthyl.

27.- Une préparation selon la revendication 13, dans laquelle le véhicule est un alcool non toxique dissolvant du composa carbinol.

28.- Une préparation selon la revendication 13,dans laquelle le carbinol est dissous jusqu'à environ 6% dans un alcool aqueux, non toxique <Desc/Clms Page number 23> dissolvant du composé carbinol.

29.- Une' préparation comprenant un véhicule mélangé à un nombre d'un groupe consistant en composé de formule EMI23.1 et leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieurs, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone.- 30.- Une préparation selon la revendication 29, dans laquelle le véhicule est une huile comestible.

31.- Une préparation à l'usage interne, comprenant un membre du groupe consistant en composés de formule EMI23.2 et leurs esters carboxyliques acides et ethers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone, le dit composé étant incorporé µ un véhicule solide. non toxi- que, qui est propre à se désintégrer dans le corps pour libérer ce composé.

32.- Une préparation sous forme d'une 'tablette propre à être admi- nistrée par voie buccale et comprenant un véhicule solide mélangé à un membre du groupe formé de composés de .formule EMI23.3 et de leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone.

33.- Une préparation comprenant un membre du groupe formé de composés de formule EMI23.4 et de leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans laquelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2à 6 atomes de carbone, le dit composé étant contenu dans une capsule en gélatine et étant mélangé à un véhicule agissant pour s'opposer à l'attaque de la cap- sule par ce composé.

34.- Une préparation selon la revendication 33, dans laquelle <Desc/Clms Page number 24> le véhicule est une huile comestible hydrophobe.

35.- Une préparation pour usage interne comprenant un mélange sté- rilisé d'un support non toxique et d'un membre du groupe formé de composés de formule. EMI24.1 et de leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone, le dit mélange étant conditionné en unités au dosage prescrit ou multiples ou sous-multiples du dosage prescrit.

36.- Une préparation comprenant un élixir qui renferme un sup- port liquide rendu agréable au goût et un membre du groupe consistant en composés de formule. EMI24.2 et leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans laquel- le R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de car- bone.

37.- Une préparation'comprenant une émulsion aqueuse d'un membre du groupe consistant en composés de formule EMI24.3 et leusr esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone.

38.- Une préparation comprenant un suppositoire qui contient une matière grasse se ramollissant à une température sensiblement égale à celle du corps, et dans laquelle est incorporé un membre du groupe consis- tant en composés de formule EMI24.4 et leurs esters carboxyliques acides et ethers alkyl inférieur, dans la- <Desc/Clms Page number 25> quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone.

39.- Une préparation comprenant un véhicule mélangé avec l'éthyl méthyle éthinyl carbinol.

40.- Une préparation comprenant une suspension d'éthyl méthyl éthi- nyl carbinol dans une huile comestible.

41.- Une préparation sous forme d'une tablette propre à être ad- ministrée par voie buccale et comprenant un support solide dans lequel est incorporé l'éthyl méthyl éthinyl carbinol, la dite tablette étant envelop- pée dans une pellicule non toxique, relativement imperméable, pour retarder l'évaporation du carbinol.

42.- Une préparation comprenant une solution, dans une huile comestible, d'éthyl méthyl éthinyl carbinol scellée dans une -capsule en gé- latine.

43.- Une préparation comprenant un mélange stérilisé d'éthyl méthyl éthinyl carbinol et un support non toxique.

44.- Une préparation comprenant un élixir qui contient un support liquide rendu agréable au goût et de l'éthyl méthyl éthinyl carbinol.

45.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique mélangé à du carbinol tertiaire butyl méthyl éthinyl.

46.- Une..préparation comprenant une solution, dans une huile co- mestible, du carbinol tertiaire butyl méthyl éthinyl.