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PROCEDE DE PREPARATION D'UN SEL INSOLUBLE DE PENICILLINE.
La présente invention a pour objet un procédé nouveau et per- fectionné de préparation du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline,\) qui comprend la dissolution de pénicilline et de 2-chloroprocaine ou d'un sel d'addition acide de celle-ci ensemble dans un solvant de réaction dans le- quel le sel de 2-chloroprocaine de pénicilline est relativement insoluble, la pénicilline et la 2-chloroprocaine ou le sel d'addition acide de celle- ci étant en solution en quantités propres à former substantiellement plus de 2-chloroprocaine de pénicilline que le solvant de réaction n'en dissou- drag de façon à obtenir un précipitée et la récupération du précipitéo En outre,
la présente invention prévoit un procédé pour obtenir de la pé- nicilline purifiée qui comprend la précipitation de pénicilline d'une solu- tion sous la forme du sel de 2-chloroprocine, la séparation du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline et la récupération de la pénicilline dudit selo
Un but de la présente invention est de permettre la production d'un sel insoluble de la pénicilline.
Un autre but est de fournir un procédé grâce auquel l'isole- ment de la pénicilline pratiquement pure d'une solution de pénicilline brute puisse être réalisé facilement.
Un autre but de l'invention est de permettre la production d'un sel insoluble de la pénicilline capable de prolonger Inefficacité thérapeutique de la pénicilline. D'autres buts apparaîtront au cours de la description de l'invention qui va suivre.
Par la réalisation des buts précités et d'autres, il est fourni un sel de'pénicilline qui présente une faible solubilité dans 1-'eau et les
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solvants organiques ordinaires et on apporte de ce fait un moyen pratique d'isoler la pénicilline de ses solutions. En outre, le sel de pénicilline précitée quand il est administré sous une forme thérapeutique convenable comme décrit ci-après, assure dans le sang une concentration thérapeutique- ment efficace de pénicilline pour une période de 24 heures ou davantage.
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Ce sel de pénicilline est le sel de 2mchloroprocaine de péni- cilline et peut être représenté par la formule
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dans laquelle HP représente la forme acide de la pénicilline.
Ce composé chimique peut être préparé par des réactions chimiques d'addition de métathèse. Ainsipar exemple, on peut faire réagir la
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forme acide de pénicilline avec la 2-chloroprocaïne basique ou l'on peut faire réagir un sel métallique ou métalloldique de pénicilline avec un sel d'addition acide de 2chloroprocaïne les réactions étant de préférence réalisées dans un solvant dans lequel tous les composants chimiques sont solubles excepté le sel de 2-chloroprocaine de pénicilline.
Tel qu'il est employé plus haut., le terme "pénicilline" est employé dans son sens générique comprenant les différentes pénicillines produites par les processus de croissance ou culture des moisissures habituels de production de pénicilline.
Par conséquent, par le terme "pénicilline" on entend ici les différentes pénicillines particulières connues pour être produites par les méthodes habituelles de croissance des moisissures.
Des exemples typiques des produits de croissance des moisissures sont la pénicilline G (benzylpénieilline)., la pénicilline F, la pénicilline dihydro F, la pénicilline K, la pénicilline X etc.
Pour la commodité, les exemples et explications qui suivent et qui mettent en lumière les différents aspects de la présente invention
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seront donnés en général relativement à la benzylpénicilline, mais il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée à cette pénicilline particu- lière mais peut être employée pratiquement avec les mêmes résultats avec d'autres pénicillines produites normalement par des moisissures produisant de la pénicillineo
Exemple 1.
40 g de benzylpénicilline-sodium pure sont dissous dans 5 li- tres d'eau froide (5 C)o On ajoute assez d'acide sulfurique pour réduire le pH de la solution à environ 2,2 et on épuise la solution aqueuse avec
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environ 5 litres d'acétate d'amyle. A l'extrait à l'acétate d'amyle,\) qui contient de la benzylpénicilline sous sa forme acide, on ajoute lentement et en agitant vigoureusement,\),o cm3 d'une solution froide d'acétate d'amy- le dans laquelle se trouvent dissous environ 32 g de 20nchloroproeaineo Lors de l'addition de la solution de 2%hloroproeaine, des cristaux blancs du sel de 2-chloroprocaine de benzylpénicilline se séparent. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'acétone et séchés dans une chambre dans laquelle on a fait le vide.
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Exemple 2.
Une solution de pénicilline (consistant essentiellement en benzylpénicilline mais contenant un peu de pénicilline F, dihydro F, et K) dans l'acétate d'amyle est obtenue suivant des méthodes commerciales connues par croissance d'une moisissure produisant de la pénicilline, par épuisement
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du milieu de culture des productions de moisissure avec de l9âcétate d'amy- le et par clarification de l'extrait. A 10 litres de cette solution d'acé- tate d'amyle contenant 9 g de pénicilline sous.forme acide, on ajoute len- tement et en agitant 200 om3 dacétate d'amyle dans lesquels sont dissous
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7 g de 2-ohloroprocaîne.
Après que toute la solution de 2-ohloroprocarne a été ajoutée, on continue d'agiter pendant environ 2 heures pour assurer la précipitation pratiquement complète du sel de 2-chloroprocatne de pénicilline. Le sel cristallin est ensuite séparé par filtration et séchéo La pénicilline est récupérée de son sel de"2-chloroprocaTne insoluble comme suit s on dissout 0,5 g du sel de 2-chloroprocai ne de pé- nicilline dans environ 400 cm3 d'eau froide et l'on ajoute lentement une quantité d'acide sulfurique suffisante pour acidifier la solution à envi- ron pH = 2.
Le mélange acidifié est épuisé avec environ 100 cm3 d'acétate d'amyle, sur quoi la pénicilline.se dissout dans l'acétate d'amyle et là
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2-chloroprocalne sous la forme de son sulfate se dissout dans la phase aqueuse. La couche d'avétate d'amyle est séparée de la couche aqueuse., et la pénicilline est récupérée sous forme purifiée de l'acétate amyle par épuisement de l'acétate d'amyle par une solution aqueuse diluée d'un alca- li, ou par les autres procédés d9isolement connus. Par les procédés d'iso- lement du caractère indiqué ci-dessus ou de nature similaire, on peut effec- tuer une purification substantielle de la pénicilline, le degré de purifi- cation s'élevant à 25 pour cent ou davantage lorsqu'on emploie des prépara- tions de pénicilline relativement brute.
Exemple 30
A une solution de 5 g du sel potassique de benzylpénicilline pratiquement pure dans 100 cm3 d'eau froide, on ajoute lentement et en
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agitant, une solution de 4,5 g de chlorhydrate de 2mchloroprovaine dissous dans 100 cm3 d'eau. Le sel de 2-chloroprocaihe précipite sous forme cris- talline. Il est séparé par filtration et séché.
Exemple 4.
A 500 cm3 d'une solution aqueuse contenant environ 20 g d'un mélange des sels 'sodiques impurs des pénicillines G, F, dihydro F, et K,
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on ajoute environ 22 g de sulfate de 2-ehloroprocaîhe dissous dans 200 cm3 d'eauo Le précipité du sel de 2-ahloraproaaîne de pénicilline qui se sépare est isolé par filtration et séchéo Le sel de 2-chloroprocaTne de pénicilline, qui peut être pré- paré par la méthode ci-dessus ou d'autres méthodes similaires, présente une solubilité extrêmement faible dans' l'eau et les solvants organiques ordinaires.
Par exemple, la solubilité dans l'eau du sel de 2-chloropro- carne de benzylpénieilline est égale à environ 0925 pour cent (poids-volume)
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à 29 00 La formule empirique du sel correspond à C 29H370 6N4S01e et le poids moléculaire est de 6040 Le sel de 2-chloroproca±ne de benzylpénicilli- ne purifié fond à environ 92=94QO et les sels de 2-chloroprocalne de péni- cilline F, dihydro F, etc.. ont des points de fusion se rapprochant de la valeur ci-dessus.
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A des fins thérapeutiques, le sel de 2-ohloroprocatne de péni- cilline est administré par voie intramusculaire sous la forme d'une suspen- sion finement divisée du sel dans un véhicule ou excipient liquide. Des
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véhicules propres à fournir des suspensions injectables sont, entre autres les véhicules aqueux et oléagineux, par exemple l'eau et les huiles végé- tales, telles que l'huile de coton, l'huile de sésame etc.
On comprendra facilement que la dimension des particules du sel doit être suffisamment petite pour permettre à celles-ci de passer facilement à travers le passa- ge de l'aiguille hypodermique sans s'y tasser et bloquer l'aiguille. Par exemple, une dimension de particule qui évite l'obstruction d'une aiguille du calibre 20 est celle qui passera facilement à travers un tamis à 200 mailles par pouce anglais.
A titre d'exemple, une composition médicinale aqueuse qui., par injection intramusculaire., est capable de maintenir dans le sang un niveau de pénicilline efficace au point de vue thérapeutique pendant une période d'au moins 24 heures comprend une suspension contenant environ 300 mg du sel finement divisé de 2-chloroprocaine de benzylpénicilline par cm3 d'eau.
Vu que.? comme on le sait., la pénicilline est relativement instable en présence de quantités d'humidité appréciables., les èomposi- tions aqueuses contenant le sel de 2-chloroprocaine de pénicilline doivent être employées dans un délai relativement court après leur préparationo Pour cette raison, il est souvent désirable de fournir des compositions comprenant des suspensions du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline dans des véhicules oléagineux. Une composition oléagineuse convenable est pré- parée par la mise en suspension dans la,5 cm3 d'huile de coton de 5 g du sel de 2-chloroprocaine de pénicilline broyés à une grosseur des particules telle que toute la substance passe à travers un tamis de 200 mailles.
L'injection intramusculaire de 1 cm3 de cette suspension maintiendra dans le sang une concentration de pénicilline efficace thérapeutiquement pendant au moins 24 heures.
Un exemple explicatif supplémentaire d'une composition médi- cinale comprend une suspension, dans 127 cm3 d'huile de sésame., de 57 g du sel de chloroprocaine de benzylpénicilline broyé à la dimension traversant un tamis à 200 mailles. Une préparation médicinale ayant ces proportions contient environ 300.000 unités d'Oxford de pénicilline par cm3, et lors- qu'on en administre par voie intramusculaire 1 cm3, elle est capable de maintenir pendant au moins 24 heures dans le sang une concentration effica- ce de pénicilline plus grande qu'environ 0,03 unités d'Oxford par cm3 de sang, cette concentration étant considérée comme concentration efficace minimum.
Il doit être entendu que les préparations susmentionnées sont données à titre d'exemple seulement et il sera évident pour les- spécialis- tes qu'il peut être préparé de nombreuses variantes des compositions mention- nées plus haut.
La préparation de 2-chloroprocaine est indiquée ci-après.
Un mélange de 64 go d'acide 2-chloro-4-nitrobenzoique et de 40 cm3 de chlorure de thionyle est chauffé au reflux sur un bain de vapeur d'eau pendant environ 4 heures. Le mélange est ensuite distillé et le chlorure de 2-nitro-4-chlorobenzoyle qui bout à environ 1500 C sous une pression de 8 mm est recueilli.'
A une solution refluante de 28,6 g de,4 -diéthylamino étha- nol dans 500 cm3 de benzène, on ajoute lentement et en agitant, 53,5 g de chlorure de 2-chloro-4-nitrobenzoyle.
Le reflux est continué pendant une heure après que l'addition est achevée. Le mélange est refroidi et le sel chlorhydrique ou chlorhydrate du ss -diéthylaminoéthyl 2-chloro-4-nitro- benzoatequi a précipité, est séparé par filtration et purifié par recris- tallisation dans l'éthanol.
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55 g de chlorhydrate de /8 -diéthylaminoéthyl 2=chloro-4-ni- trobenzoate sont dissous dans 150 cm3 d9 eau o,5 g du catalyseur de Pt0 d9Ada2ns sont ajoutés et le mélange est hydrogéné avec de l'hydrogène"sous une pression d'environ 50 livres anglaises. Le mélange est filtré pour en- lever le catalyseur et évaporé à siccité. Le résidu consistant en chlorhy-
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drate de 2-chloroproca±ne est purifié par recristallisation dans 1J!éthanolo Le chlorhydrate de 2-ohloroprocarne fond à environ 170-171 0.
On obtient la base de 2-ohloroprocaine en dissolvant le oblorhydrate de 2-chloroprocatne dans l'eau en alcalinisant la solution avec de l'hydroxyde de sodium, en extrayant à l'éther la 2-chlorôproea±ne qui se sépare sous la forme d'une huile et en évaporant l'éthero
REVENDICATIONS.
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1. Un procédé de préparation du sel de 2chlox oprocaine de pé- nicilline qui comprend la dissolution de pénicilline et de 2-chloroprocaine ou d'un sel d'addition acide de celle-ci ensemble dans un solvant de
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réaction dans lequel le sel de 2-ohloroprocaine de pénicilline est relati- vement insoluble, la pénicilline et la 2-chloroprocaTne ou le sel d'addi- tion acide étant présents dans la solution en quantités propres à former
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une quantité du sel de 2=Ghloroprocai'ne de pénicilline sensiblement plus grande que la quantité qui peut se dissoudre dans le solvant de réaction., de manière à obtenir un précipité, et la récupération de ce précipitéo
2o Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant de réaction est de l'eau.
3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant de réaction est un acétate alcoylique.