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Perfectionnements à la prodncti9n de métanllam1dod1azines
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Cette invention se rapporte b, la production de métanllmidodiam zlnose qui sont des composée organiques noaveaûx et quî, comme il a
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été constatée ont des effets thérapeutiques surprenants.
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Pendant les quelques dernières années, il a été préparé et dé- crît beaucoup de Il a été constaté que certaines d9 ces sulicn.ïlam.des*ynota.rmcnt la sulf&diazine, la eulfe anidine le sulfathiazol,, et do,utrsm, possèâent des propriétés baot6riostatiquea et bactéricides marquées,, Bien qu*on ail préparé quelques méta.,4amînobenzènesultamldeol, quton les $.11 enseioes et qu'on ait constaté qutelles possèdent une faible activité tfiérapenem tique il est généralement admis que ce a sulfamides connues* qui ? ',comportent un group iaîno d8no-la position méte sur le noyau benzén4 nique* ne possèdent qutune faible a-otivitê dti aucune activité conte les bactéries sont de peu de valeur dans le %r&1?emen% de n8hàles in..dt28uses.l "
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infectieuses.
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Bien que plusieurs sulfanilamides. connues soient très effloe,4 ces contre des bactéries qui"prennent" le grau= (positives à grgmnuc) elle ne paraissent avoir tiucune valeur notable dans le traitement de la malarla, de la maladie du sommeil, de la fllarlose,
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et a'autre8 maladies causées par une infection de la alroalation sangs1- ne paires protozoaires.
Ceci s'applique à la foie aux para- et laéta-Ivmi- nobonzèneaulfamîdes de la constitution comme jusqu'ici, Une certaine action sur la malaria, nldl.e oau3±.e par des protozoaires du genre pls.s- modlum, a été -obtenue par l'ut13ton do quinine oa de s abstanoes coin-* plexes dtorïgîne synthétique, mu 13 ce.,s prodw.ts ph:.rr.,coutaques sont difficiles à obtenir ou à f.briqart sont coûteux, et ne sont pas u-usai pl efficaces qu'on pourrR1t .le as3.rer,3éxistr pas non plup do produit pharmacauticue oonnn qui sojt prophylactique en 08 qui concerne les orge- nismes transmettant le malaria.
Les composes selon la présente invention peu-vent être représentes par la formule :
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dans laquelle Dz est un radical diazin- substitua ou non substitué$, et Z
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est de 1'hzàoogàne ou un radical alcoyle ou il-1 radical cetionique sebfle- bls; cas composée ont une efficacité suxpr<3r.ante. la fois 00":"'.13 agants prophylactiques et aulratàfs, contre les organismes protozoaires du tjés causant 1c malaria ev a.i r s , Conformément à l'invention, on prépero ces (.opposés en faisant rbu.- gir un oompoaô présentnnt la formàle S
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avec un composé présentant la formule
A-Dz, dans laquelle A est un radical quelconque qu'on peut faire réagir avec
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un groupe sulfamide, pour produire l'êlimnat1on à HA.
Le groupe diazine peut être celui d'une pyrlIDldine,pyrldazlne, ou pyrazine, Le noyau diaz1ne peut être exempt de susbt1tuLnt, utres que ceux formant le groupe sulfamido, ou bien il peut être substitué en l'un quelconque ou en plusieurs des trois endroits possibles restants par un
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oa plusieurs radeaux alooyles. aloozy, alcoxyalcoylesy oarbalcoxy, car- boxy. aloovlaeles, aryles, amino, n&tro, alo5.ènest ou analogues.
Un mode de réalisation de l'invention consiste à faire réagir une
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métobeznes1am1de a.oo une halod1az1ne queleonuet dans la,cuel- .
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le ltbalugène est attaché à un atome do'osrbone atljaoant à un atome d'azote, en présence alune base Inorganique* modérément forte, telle que carbonate de potassium,, carbonate de aodiom ou carbonate de cs,la3um ou d'autres substances lnorganiquose alcalines, exemptes de groupes hyerox,71ese,- les réactifs êtent dessous d4ns an solvant non-réactif, à point d'ébullition éàévé, tel que nitrobenzène, krosène #- po.yoh.oxabon2éne ou analo- gua, à i6t3IG a.
on peut évidemment nt.laex âes méta-nitro" ou des mé?8-aoy1amiàjbenzéne-enlf&miàa# au lieu du compose mta<miMO mais le proflui r4su]tant ,àoit ëtre, rêdùit ou ly- , arolys suivant le.oa,a, pour av'bxon.x le eonrl;osé m6%a-amino
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désiré.
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Comme ltbyû:rogène du groape dî nature acide$ on peut le remplacer par des radioatuc oationiques anllflables,par réas* tion directe avec des I3yd.oya ou alcoolutes fLloglInffi,, Ces sels peuvent être réoulpérés et utilisée comme kolet pi on le àéaire. On peut obtenir àwp sels ds, mtau lourds,y tels que fere al=Jniiin,, alsenio, chro 'et &na.lqgnû9, n li- sant réagir une solution aqueuse aún sel de métal alcalàn -avec uns solution #lu sel du métal lourd désira On pont également préparer des sels a-aminea 8l/ oxtes, , point dlébul- lit ion élevé,, telles que la pozp4ln-e,,,Ia g,d3.ProPylam3.no et analogues.
L'hyàroééne de nature acide pent.eg&lement .être remplacé par des radicaux alooyiea, tels que des radi- eaux mêtbyles# éthylas, propyles. ou tnalogaen, Er.yea.ction avec un &Iazoaloenet tel que dlazométhane, ài& opro9an>, ou.
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em&loga-e.
Llinye4tîon est décrite 01-aprês de fag,On plus dêta4.o léè par les exemples particuliers suivants qui montrent la préparation de composée repéosntat3.fs selon 1 présente ln*# vention par plusieurs des différents modes opératoires spéci- fies ov dassus" Il est toutefois naturellement bien entendu
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que ces exemples sont destines à expliquer des aspects parti-
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obiers de l'invention et ne sont rs,g destinés à limiter celle-oî aux raot1fB perticuliers ni aux conditions réactionnel',-es parti- culières décrites. Toutes les parties sont indiquées en poids, à moins qu'il ne soit autrement spécifié.
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0 a chauffé au reflux 41 parties de chloropjrazine, 62 parties Il da métak$+ilamiàe et 55 parties de carbonate de potassium anhydre à. 160-180 0, pendant 5 heure a, en agitant. Le mÓ1Hnge a ensuite été refroidi et dissous dans environ 400 parties d*eau, Cette so- lution a été soumise à une distillation à la vapeur, pour enlever
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la ahl4ropyrazine qui n'a pas réagi. La méßanilam.de qui n'a pas réagi a été précipitée par réglage du pH à 7,5-8 et a été filtré, Le filtrat a été .salifie avec un excès d'acide acétique pour préci-
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piter la 2-métanilamiàopàTraiine.
Celle-ci a été racaeïllie et purifier davantage par traitement dans une solution acide et dans une solution alcaline avec du charbon. Le point de fusion était
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de 820 C. Dans cet exemple, la âhluropyraz,1,ne a été utilisée oorame d1àzine.
Il est également à iemàrgaer que l'on a fait réagir directement le ohloropyra.zine avec 1$ métanilamide, on évitant ainsi l'utilisation d'un sulfoohlorure.
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On a ajouté 250 parties de 2-métanilfaÜdopy:rimldina à une solution refluente de 46 parties de sodium dans 4000 parties d'al-
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oool absolu.Après addition d'à p.eu pr0s la totalité,il s'est formé
On un précipita.On a agité et chauffé la suspension pendant 1 beure,
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l'a refroidie et bien lavàe avec de l'alcool. le sel de sodium de la 2.4mé tan LiazlaopyrimieLine ainsi formé est très soluble dans xi l,eaa', Cet exemple montre la préparation de sels cle me.tamila.mia.o diazinoa.
Dans ce cas particuliers X dans 1& fornlo générale est oonatittUô par du sodium, SXEBEPEE m8'an3.lam.do9ahl.oxopx,m..di.n.s On a ajouté .60 parties dL$ métanilaraldle à 150 parties âs nitro benzène et on à chauffé le mélange à I40'*0<A la solution reaaltan- te, on a ajouta 40 parties çle carbonate ds potassium et 60 parties de ,5d.ohloxopyründ5,na en agitant énersiqnom6n. On a élevé lentement la température jusque 190"0) et on l'a ensuite abaissée à, et maïntenne à, 16000 pendant 4 heures.
Le nitrbe>nzbne a été élimine par distillation à la valeur, et le Pu (lu résiàn aqueux a ; été réglé DL 8* àprùs filtration, la solution e ëtë- tïsitëe par du charbon et filtrée,, et la &l+nétanilaZiào-5Oâh1orowriniàña,a été précipitée par aoi4:L;t:Loationt
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On peut avantageusement purifier 3.' ta'a.ï,lm.dp-ail.oxow pYr...6.,ne an préparant et récristallisant a0 ahlGrfayat.
On dissous 5 parties de ra6tan31am3.aooh.orapyx.à.ne dans 70 parties d'eau, bouillante contenant 3 parties décide calo- rhydr3.cua oonoentré, On traite la solution ahauéa par du charbon, on fîltre, et on refroifit. Le chlorhydrate précipité est reau7. li et transforme en compose libre avec de lamrnon.ag,s.a ou eo 1" côte.te de sodium.
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EXEMPLE
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5nloromëtjbyltM.o:pyrimidine à une solution de mé%hylsulNra àa sodium prpM'ee en faisant passer' un excès de mëthyl maroapta-ns dans une solution de 30 parties de sodium dans 330 parties de 2rit1'18I101 on à ajouté 75 parties de ,,5deh7.orapYrzt.dine. Apxës que la réaction oxo- thermique initiale se fut oalm6e,, on a chauffé le mélange au re
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flux pendant 1 heure 0Le prOduit solide sépara a été .3.trë t
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le méthanol a été distillé du filtrat, On a distillé le résidu à la pression atmosphérique, et on a fait recristalliser le distil-
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lat dans une quantité de méthanol refroidi.La 5-cu1oro-z-méthylthi< pyrimidine obtenue de cette manière fondait à 60-62 C.
EXEMPLE 6
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2étan11amido5hloropyr1mid1ne Un mélange de 15 parties de nétanila<1.àe, de 25 pirtias de phénol, de 1,5 partie de soude caustique et de 13,5 parties de 5 chioro-2'-- mêtbylthiopyr1midinst préparée OOiJ1'J.e décrit dana lte;a.l1l:;:::le 5e a éti chauffé à 175 C pendant 3 heures.Le mélange a été refroidi,extrait complètement avec de l'éther.et le produit solide insoluble a été dissous dans la soude caustique aqueuse diluée.Le produit a été
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repréoi,p1té par ltaddit10n diacide acétique après traitement par dtt charbon*Ce préoipité a été dissous dans de 1'aa*.de ohlorl1yàTi- que dilué ohaudet la solution a été traitée par du charbonfiltrëe et refroidie .Le produit solide cristallin blxno, qui, s'est séparé, a été filtré,
dissous de l'hydroxyde d'ammonium diluerai le pro- duit a été reprécipité par de laoide acétique, Le produit a été filtré et séché, 11 fondait à 228-229 C.
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On a mis 8 5 parties de .,mëtanïlrmido-5--chlorapr.midino,rédu.ta en poudre fine, en suspension dans 125 parties d'éther absolu, et
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on a traité avec 150 parties 8iétler,evntnsnt environ 4,2 parties de d1azométhane.Après une heure environ,le mélange réactionnel a été traité par 600 parties d'éther et filtré,âpres avoir été porté
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-à l'ébullition pendtznt quoiques minutes.
On a obtenu par éV8Doration de la N "-mth'l*<S:-m6ts.nilamidc..,-ohlo<- ropyrimidine,qui fond à 13000,après recrîstallisation dans du me- thanol, L'exemple ci-dessus montre la préparation de composés dans lesquels générale Z de la formule/peut etre un radical alcoyle.
Les deux exemples suivants montrent la préparation de composée
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présentant la formule ,.Dz qui sont utilisés com:e matières priez m1ères dans ce mode opératoire Conformément à l'invention -6...
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On a mélangé 128 parties de &wHµàrozy-5+éh$oropyràmià$ne avec 500 parties de- Pool 3 et on a chauffé au reflux pendant une heure..
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0% a distille 400 part1es-de p1 et on a travaillé le résidu avec de la glace e de l'eau. On a. neutralisé le mélange aqueux avec envi- ron 300 parties de carbonate de ooa ium. Il .5d5.oh1.4xopYii.a..e peut µtr9 obtenue directement par distillation à la vapeur à partir du mélange neutralisé, ou peut être extraite aveo tn. solvans. 4n peut ,la distiller on cristalliser dans un mélange ..alooolen. Le point dtébul11t1 n est de 190 0. et le point de fue1o?'e 54.
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On a ajouté lentement 20 parties de aynino5ch,orCp'xim.â.e à un mélange chaud de 20 parties diacide sulfurique concentra et de 80
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parties &4eaut On a refroidi le mélange à'0 0, en agitant. Le sulfate de l'aminé s'est séparé sous forme d'une masse de petits oristaux.En agitant et en maintenant la température au-dessous de 10 C, on a a-
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joute i0,, parties de-nitriteo de sodium, dissous dans 30 parties d'eau,, en une période de temps de 90 minutes. On a,agité le mélange pendant une heure de plus et on l'a abandonné à lui-même pendant la nuit à la température ambiante.
On a ensuite chauffé le mélange au
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bain-marié, et on a 8joùxé graduellement 70 parties d*hydrosyde à'anmù nium concentré. n.,,,¯ .s.r refroidissenient, le sol d'ammonium de la. h5rdrarehlaroprm.dine a cristallisé. 3. a été filtré et dissous dans 80 parties à*ean chaude. Par acidification de la solution ohande avec 11 partiasda,e aide acétique glaciale le produit désiré a été précipité. Après files tration et lavage avec de l'eau, il a été obtenu 12,8 parties de 2-
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' ldroxr.5..ohl.oropyr3xn.dïne, Le point de fusion était de 237-ZSBOCI, avec décomposition, lie point de décomposition est variable suivant la vitesses de chauffage.
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REVEND 2BA.T ION.
-#-.#.##-#----#
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1. procédé de production de métanilam1dodiazines de formule
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générale suivante
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dans laquelle Dz est un radical diazine substitué ou non substitué, at Z est de 1*hydrogène , un radical alcoyle ou un radical cationi- que salifiable, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
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avec un oomposé de formule
A - Dz dans laquelle A est un radical quelconque pouvant reagir avec un groupe aulfamido, pour produire l'élimination de HA.
2. Procède suivant la revendication 1, pour la production de méte- nilamidodiazine de formule
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dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un Halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
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avec un composé de formule
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dana laquelle a est nn radical quelconque pouvant réagir avco un groupe sulfamido, pour produire l'élimination de HA.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisée on ce que le dit compose de formule
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est une halodiazine, dans laquelle l'halogène est fixé à un atome de carbone adjacent à le,,-,tome azote.
4, Procédé suivent l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'une sub-
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utanoe alcaline 1norgan1qe exempte de groupes hydrosqaps 5, xxxxxxxx Variante de procède suivant tune ou loutre des revendis
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options préoêdentest oaraot'r1sée en 06 au'un composé de formule
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dans laquelle X est un groupe pouvant être réduit ou hydrolysé en NH2, et mis on réaction avec le dit composé de formule A-Dz,le produit de la réaction étant ensuite réduit ou hydrolyse de manière à obtenir la
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méan7.amdodiina d8siée, 6.
Composées de formule générale
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, lorfitqUtilx sont prâparés,par les pxoaééés suivant l'une oa l'autre des revendications 1 à 5.