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La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénazine, ainsi que les composés qu'il permet de préparer, dont les propriétés chimiothérapeutiques, et spécialement tuberculostatiques, sont précieuses.
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On sait que la 2-anilino-3-.mino-5-phényl->o5- dihydrophénazine (anilino-aposafranine), qu'on obtient par oxydation de chlorhydrate de N-phényl-o-phényléne-diamine par le chlorure ferrique, possède une action tuberculostati- que, voir Nature 162, 622-623 (1948).
Or la demanderesse a trouvé que les 2-arylamino-
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3.ary1-.mino-5-aryl-3.5-dihydro--phénaâ.nes répondant à la formule générale 1 annexée, exerçaient une action tuberculo- statique réellement plus énergique que les dérivés de la
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phénazine décrits jusqu'à présent.
Dans cette formule : - Ar et Ar' désignent des radicaux phényliques, qui peuvent être substitués par des atomes d'halogénes ou des groupes alcoyliques ou alcoxyliques à bas poids moléculaire, identiques ou différents, et - R désigne un radical phénylique éventuellement substitué correspondant à la définition de Ar et
Ar', ou un radical alcoylique, cycloalcoylique ou dialcoyl-aminoalcoylique, au moins deux des trois symboles représentant des radicaux identiques, sans cependant que R puisse désigner un radical phénylique, si Ar et Ar' sont eprésentés soit chacun par un radical phénylique, soit chacun par un radical tolylique.
Ces composés diffèrent en outre des tuberculostatiques connus en expérimentation animale par le fait qu'ils permettent par exemple de conserver en vie bien au delà de la durée de l'ex- périence des souris à qui ont été inoculés des bacilles de Koch.
On peut préparer les composés définis plus haut à partir de matières premières faciles à obtenir : en effet, l'on fait agir un iodate alcalin sur un mélange de pyroa- téchine et d'une arylamine répondant à la formule générale Ar - NH2, dans laquelle Ar a la signification indiquée pour la formule générale 1, de préférence dans le rapport molé- culaire de 1 à 2 et en phase homogène;
on combine ensuite le produit de condensation, obtenu par ce procédé très avantageux ou par un autre, le porduit dont il s'agit est
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une 2-hydroxy-5-arylanino-1.4-benzoquinone-4-arjlamine ou une 4.5-diarylamino-1.2-benzoquinone tautomère de celle-ci - correspondant à l'une des deux formules tautomères
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annexées 2 et 3 - avec un sel d'une o--phényléneàiamine N-substitués répondent à la formule générale annexée 4, dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule générale 1.Pour condenser et oxyder la pyrocatéchine avec une arylamine, on peut dissoudre les deux composés par exemple dans un solvant organique miscible à l'eai, comme par exemple l'alcool et les mélanger sous agitation à la température ambiante avec une solution aqueuse d'iodate de sodium.
De façon surprenante, ce sont les iodates alcalins qui sont de loin les oxydants qui conviennent le mieux et permettent des rendements de 90 à 95%, 9 tandzs que par exemple l'oxyde d'argent ou l'oxyde de plomb conviennent beaucoup moins bien comme oxydants. La condensation de la
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2-hydroxr-5¯arylamino-le4-benzoquinone-°-arylamine ou 4.o5mdiarylamino-l.2-benzoajuinone avec un sel d'une o-phé- nylène-diamine N-substitués peut se faire en les chauffant ensemble à une température moyenne, par exemple à ébulli- tion dans 1'alcools
Les arylamines répondant à la formule générale Ar - NH2 qui conviennent comme matières premières sont par exemple :
l'anilines les o-,m- et p-toluidines, la p-éthyl-
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aniline, la p-tertio-butyl-aniliiie, les o-,m- et p-anisi- dines, la p-phénétidine, la p-n-propoxy-aniline, la p-iso- propoxy-aniline, la p-n-hexyloxy-aniline, les o-,m- et p-chloranilines et la p-bromaniline.
On peut combiner les produits intermédiaires répondant à la formule générale 2 @ et résultant de la condensation avec la pyrocatéchine, par exemple avec des sels d'acides minéraux, en particulier les dichlorhydrates de N-méthyl-,N-éthyl-,N-n-propyl-,
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N-isopropyl-,N-n-butyl-N-isobutyl-,N-n-arnyl-,N-isoamyl-!1 N-n-hexyl-?N-diméthylamino-éthyl-?N-diéthylamino-éthyl-9
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N-(p-diméthylemino-propyl)-,N-(g-diéthylamino-propyl)-, N-cyalopentyl-,N-(2-méthyl-cyclopntyl)-, N-cyclohexyl, N-(2-méthyl-cyclohexyl)-, N-(4-méthyl-cyclohexyl)-, N-(3.-diméthyl-cyclohexyl)- ou N-cycloheptyl-o-phénylène-
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diamine;
les trichlorhydra+es de 1-dimêthylamino-éthyl-, N-diéthylamino-éthyl-,N4/-àiméthylamino-propyl)- et N-(²-diéthylamino-propyl)-o-phénylènediamine, ou les chlorhydrates de N-phényl-,N-(2-chlorophényl)-,N-(3- chlorophényl)-,N-(4-chlorophényl)-,N-(4-bromophényl)-, N-(2-méthyl-phényl)-,N-(4-méthyl-phényl)-,N-(4-méthoxy- phényl)-,N-(4-éthoxy-phényl)- et N-(4-isopropoxy-phényl)- o-phénylènediamine.
De plus, on peut aussi préparer des composés répondant à la formule générale 1, dans laquelle R repré- sente unièmement un radical aromatique identique au radical Ar ou Ar': pour cela, on chauffe un sel d'un dérivé de la phénazine correspondant à l'une des deux formules générales annexées 5 et 6, avec une amine répondant à la formule générale NH2 - Ar' ou NH2 - Ar,dans lesquelles Ar et Ar' ont les significations indiquées plus haut, et on choisit les corps réagissants de façon qu'au moins l'un des trois radicaux phényliques comporte un ou plusieurs substituants répondant à la définition.
On peut obtenir des matières premières répondant à la formule générale 5 avec des radicaux aryliques substi= tués Ar, analogues à l'anilino-aposafranine bien connuè, par oxydation avec le chlorure ferrique de la N-phényl-o- phénylène-diamine, dont le radical N-phénylique est substi- tué par du chlore, du brome'bu des groupes alcoyliques ou alcoxyliques à bas poids moléculaire.
Outre le composé bien connu cité plus haut, on peut prendre comme matières
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premières;, par exemple g
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la 2 (p. clllorârlilino) 3NiminOmS- (p -c121.r cpiyéï7.3'" ) 6 5 d's 12r à 1:'o=:phénazine la 2- (p-bromophényï) "3-imino-5- (p ' bromophényï) 3 a 5d.hydro phénazine la 2(toluidzno)-3-imino-5-{p -to,yl)-3a5-d.hydroplxénazà.r.e la {a.r s.s?c.ino)-3-imi.no5-{P -an.isyl)-3a5-dihydroTpl2énazin:
et la 2-(isopropoxy-phényl)-3-imino-5-(p '-isopropoxy-phényï)- 3.5--dihydro-phé) ¯zine
On obtient des matières premières isomères répon- dant à le formule générale 6 en oxydant avec de la benzo- quinone au lieu de chlorure ferrique les sels de la N-phényl, o-phénylène-diamine ou des N-phényl-o-phénylène-diamines substituées sur le radical N-phénylique par du chlore, du brome ou des groupes alcoyliques ou alcoxyliques à bas poids moléculaire.On peut citer comme exemples de matières pre- mieres répondant à la formule générale 6
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la -arn.zo3-phényl-irnino-5-phénurl-3a 5-dihydro-phénaziné? la 2-?n'd.no"3- (p-tolylimino ) -5-- (p ' i-tolyl) - 3.
5-dihydro-phénazi= ne la 2=enÜno= 3- ( o-pnisylimino) - 5- ( 01 -anisyl) - 3" 5--dihydro= phénazine la 2-emino- 3-- (p-anisylimino) -5- (p -nisyl)35-dihydro- phénazine la 2-amino--3-{p--phéne, ¯irn.no)-5-(p -phénétyl)55Wdihydro- Dhénazine, la 2-emino-3-(p-isopropoxy-phénylimino)-5-(P'-isopropoxy= phény)-35mdihydromplrérlazine et la 2-amino-3-(p-chloro- plaény 1-imino ) -5-{p c:h.lOroohényl )- a 5-dihydro-phénazine Sous forme de leurs sels, en particulier de leurs chlorhy-
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drates, on peut faire réagir ces composés par exemple aveu l'aniline, les o-, m- et p-toluidines, la p-éthyl-aniline, les o-, m- et p-anisidines, la p-phénétidine, la p-isopropo xy-aniline, la p-chloraniline et la p-bromaniline.
Lorsqu'on fait réagir des composés répondant à la formule générale 5 et en particulier ceux répondant à la formule générale 6, il est difficile d'éviter, suivant la nature des substituants des radicaux aryliques, la forma- tion, le cas échéant, de mélanges; ceux-ci renferment, outre le produit final désiré, résultant de la substitution des groupements iminé ou aminé non substitués par des groupe- ments aryliminé ou arylaminé aussi, un produit secondaire avec des radicaux Ar et Ar' identiques entre eux. Ce pro- duit secondaire se forme par un remplacement supplémentaire du groupement arylaminé ou aryliminé par un nouveau groupe- ment a.rylaminé ou aryliminé.
Lorsqu'on prépare des composés dont tous les trois radicaux aryliques sont identiques entre eux, la formation du produit secondaire indiqué n'a natu= rellement aucune influence sur la pureté du produit final désiré, car il est identique à celui-ci. Lors de la prépara- tion de composés répondant à la formule générale 1 avec trois radicaux aryliques identiques, il est aussi possible d'utiliser des mélanges de matières premières répondant aux formules générales 5 ou 6 au lieu de produits purs. On ob- tient ces mélanges à l'état de produits bruts par oxydation par le chlorure ferrique comme par oxydation par la p- benzoquinone, à ceci près que dans le premier cas les composés répondant à la formule générale 5 prédominent et que dans le dernier cas ce sont ceux répondant à la formule générale 6.
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En définitive, on cttient des composas répondant à la formule générale le dans laquelle R représente un radical
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alcoylique, cyeloalcoy.3.aue ou dî.looy.-2.minoalooyliquefl et Ar et Ar' des radicaux identiques, en chauffant un sel d'un composé répondant à la formule générale annexée 7, dans la- quelle R a la signification indiquée pour la formule générale 1, avec au moins deux molécules d'une arylamine répondant à la formule générale NE - Ar'. On obtient des matières premières répondant à la formule générale 7 par exemple en condensant et oxydant des o-phénylène-diamines N-substituées répondant à la formule générale annexée 4, ce qu'on réalise en faisant agir le chlorure ferrique ou la p-benzoquinone sur des solutions de sels d'acides minéraux de ces composés.
Comme dérivés de la phénazine répondant à la formule générale 7, on peut prendre par exemple:
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la 2-amino-5-néthylinino-5-néthyl-5.5-dihydro-phénazine, la 2-amino-.3-isopropylimino-5-isopropyl-3w5--dihydrophéna- zine et la 2-amino-3-cyclohexlimzno-5--cyclohéxyl.-3.5-dihyd.ro- phénazine, corps que l'on peut combiner à chaud avec les arylamines répondant à la formule générale NH2- Ar'énumérées plus haut.
Les exemples suivants illustrant la préparation de ces composés sans aucunement limiter l'invention. Les parties sont données en poids, et sont aux parties en volu- me comme le g est au cm3.
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EXEMPLE 1
On dissout 2,2 'parties de pyrocatéchine et 5,1 parties de p-chlor-aniline dans 100 parties en volume d'étha- nol et on y mélange sous agitation une solution de 4,0 par- ties d'iodate de sodium dans 100 parties d'eau. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite on filtre le précipité rouge brillante on le lave avec de l'eau et finalement avec un peu de méthanol.
Une nouvelle purification de la 2-hydroxy-5-(p-chlor-anilino)-1.4-benzo-
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quinone-4-(pt-ohlorophénylimine) ainsi obtenue n'est pas nécessaire pour la suite de l'opération : le rendement atteint
90-95
On dissout le produit de la réaction ci-dessus avec 4,0 parties de chlorhydrate de N-phényl-o-phénylène- diamine dans l'alcool bouillant et on chauffe 3 heures à reflux. Après avoir alcalinisé le mélange réactionnel, on précipite le produit de condensation basique par addition d'eau., on le filtre, on le lave à l'eau et on le sèche. On opéré la suite de la purification par chromatographie du produit brut en solution benzènique sur une colonne d'alumine et cristallisation dans le benzène, le mélange benzène-éther
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i.e pétrole ou l'alcool.
La 2-(p-chlor-aniliro-.3..(pi-chloro- phénylimino)-5-phényl-5.5-dihydro-phénazine ;#$psi obtenue fond à 241-242 ,
Si dans le premier stade, on utilise, au lieu de p-chloraniline., 4,9 parties de p-anisidine ,ou 6,1 parties de p-n-propoxy-aniline, on obtient, en opérant par ailleurs de
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la même façon, la 2-p..anisidi,o-3,-(pt.ar.,'ylamino)-5-phênyl- ;,5-dihydro-phénazine de point de 'u.o. j-21O ou la 2, p-n^Dxy-ani ,ino)) -3- p - p r,oox,-ph.$;irar -5 rPhéry3.s 3 5-.c ..r.d ,o-phéna z .ne Doint de tu*ion 0-2 0'fi .
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EXEMPLE 2
On dissout 22 parties de pyrocatéchine et 37,2 parties d'aniline dans 900 parties en volume d'alcool, et on y fait couler sous agitation, à 20-25 et en l'espace de 25 minutes, une solution de 40 parties d'iodate de sodium dans 900 parties d'eau. Après 6 heures d'agitation à la températu- re ambiante, on essore le produit de la réaction rouge qui a précipitée on le lave avec 1500 parties d'eau et trois fois avec chaque fois 50 parties en volume de méthanol. La 4.5.
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dian.lino-1m2..benzoquinone ainsi obtenue, fond à 185-19000 sa pureté suffit pour l'opération suivante.
On met en suspension 21,8 parties de ce produit
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et 19,1 parties de chlorhydrate de N-(4-chlorophênyl).o. phénylène-diamine dans 1600 parties en volume d'alcool bouil- lant, et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendan 6 heures.
Ensuite, on laisse refroidir à 65-70 on ajoute en l'espace de 3/4 d'heure 30 parties d'ammoniaque concentrée et on agite encore une heure à la même température Après refroidissement, on essore le produit de condensation brut, on le lave avec 500 parties d'eau, on le sèche et on le fait cristalliser dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole
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On obtient la 2-anilino-3..phénylimino-5.(p.-chlaro.phény2) 3,5-dihydro-phénazine sous forme de cristaux rouge foncé de point de fusion 205-206 ,
Si dans le premier stade, on remplace l'aniline parµ2,8 parties de p-toluidine ou 77,2 parties de p-n-héxy- loxy-aniline, on obtient, en opérant pour le reste d'une
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façon inchangée, la 2-(p-toluidino)-.5'-(p .tolylatn.no)
5.(p" chlorophényl)-5.5-dihydo-phénazine de point de fusion z. 244 ou la 2-(p-n.hexyloxy-anilz.no)-3.(p'-nhexyloxy..phânyl imino)-5-(p"-chlorophényl)-3.5-dihydro-phénazine de point de fusion 182-183 ,
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EXEMPLE 3 :
On chauffe 23 parties de chlorhydrate de 2-(p-
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chlor-anilino)-3-imino-5-(pt-czîoro-phényl)-3.5-dihyd ro-phé- nazine et 100 parties de p-chloraniline pendant 1/2 heure sous agitation, à une température interne de 190-195 .
On coule alors le mélange réactionnel chaud., on le laisse se solidifier, puis on le broie et on le lave à l'éther jusqu'à disparition de toute l'aniline. On peut aussi verser le méla.- ge réactionnel dans de l'acide chlorhydrique diluée et laver le précipité bleu-noir assez longtemps à l'eau pour qu'on ne puisse plus y déceler l'aniline. On lave la poudre bleu-noir obtenue avec 300 parties d'eau et 300 pa'rties d'alcool, on y ajoute sous agitation, à 65-70 et en l'espace de 3/4 dtheure., 30 parties d'ammoniaque concentrée et on agite une heure en- core à cette tempe raturer On essore la base libérée, on la lave à lteauj on la sèche et on l'extrait si. benzène dans un Soxhlet,
ce qui sépare un sous-produit insoluble dans le benzène. On concentre la solution benzènique à environ 50 parties en volume et y ajoute 100 parties en volume d'éther de pétrole. On dissout à chaud la base qui s'est séparée dans une grande quantité d'éthoxyéthanol et on filtre la solution
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à chaud. En se refroidissant;., la 2-(p-chlor-anilino)-3-(p'- chloro-phénylimino)-5 (p"-chlorophényl)-3.5-dihydro-phénazine cristallise en cristaux brun rouge, qui fondent à 273-275 .
D'une façon analogue, on obtient, en partant des
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2-arylamino-5-imino-5-aryl-3.5-dihydro-phénazines correspon- dantes et des arylamines correspondantes : la 2-anilino-5- (p-ohloro-phénylimino)-5-phényl-5.5-dihydro-phénflzine de point de fusion 235-237 " la 2-(p-ohlor-anilino)-5-phénylimi- no-5-(p'-ohlorophényl)-5*5-dihydro-phénazine de point de fu- sion 203-2010, la 2-(p-tolùidino)-5-(p'-tolyliinino)=5-(p"- . toly7.)-3.5-d.hydro-phénaz.né,de point de fusion 265-2700,et
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la 2..(p anis.dino).3.(p9-anisyl.mino)p5 (p -anisyl)55d¯hy dro-phénazine de point de fusion 219-221 .
EXEMPLE 4
On dissout 22 parties de pyrocatéchine et 37,2 parties d'aniline dans 900 parties en volume d'alcool et on y fait couler sous agitation à 20-25 , en l'espace de 25 minet. tes, une solution de 40 parties d'iodate de sodium dans 900 parties d'eau, Après 6 heures d'agitation à la température ambiante, on essore le produit de réaction rouge qui a pré- cipitée on le lave avec 1500 parties d'eau et trois fois avec chaque fois 50 parties en volume de méthanol.
La 4.5-dianili- no-1.2-benzoquinone ainsi obtenue, fond à 185-190 ; sa pure- té suffit pour l'opération suivante. On met en suspension 21,,8 parties de ce produit et 19,5 parti.es de dichlorhydrate
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de N-cyc7¯ohecyl-o phénylène-diamine dans 1600 parties en volume d'alcool bouillante et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 6 heures.
Ensuite on laisse refroidir à 65-75 , on ajoute en l'espace d'une demi-heure 30 parties d'ammoniaque concentrée et on agite encore une heure à la même température Après refroidissement on essore le produit de condensation brut, on le lave avec 500 parties d'eau, on le sèche et on le fait cristalliser dans .'un mélange de benzè- ne et d'éther de pétrole. Onpeut aussi le dissoudre dans du benzène et le chromatographier dans une colonne d'alumine.
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La 2 manilino 3 .phéry limino m5.. cy c lohéxyl3 5 .â ihyd ro.-phéna z.ne cristallise en aiguilles rouges de point de fusion 185-186 .
On obtient de façon analogue, en utilisant 51 parties de p-chloraniline au lieu d'aniline dans la première
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phase du procédé la 2-(p-chlor.anilino).3..(pg.chlorophényam l.mino)-5.cyclohexylw35-di.hydro phénazi.ne de point de fusion 198 j en utilisant 42,8 parties de p-toluidine ; la 2.(p toluidino ).3- ( p ; . t olylim.no ) .5-cy olohexyl-3 ,5.d .hyd rphéna
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zine de point de fusion 199-200 ; en utilisant 49,2 parties
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de pàanisidine : la 2-(p-anisidino)-3-(p'-anisy11mino)-5- oyolohexyl-5.5-dLhydro-phénazine de point de fusion 176-178 j et en utilisant 77,2 parties de p-n-propoxy-aniline: la 2-
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(p-n-propoxy-anilino)-5-(p'-n-propoxy-phénylimino)-5-oyclo- hexyl-5.5-dihydro-phénazine de point de fusion 143-144 .
D'autre part, on obtient la 2-anilino-3-phénylimi- no-5-méthyl-5.5-dihydro-phénazine de point de fusion 205-206 ,
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Ou la 2-anilino-5-phénjrlimino-5-diéthylaminoéthyl-5.5-dihy- dro-phénazine de point de fusion 146-147 , si l'on remplace, dans la deuxième phase de l'exemple précédent,,le dichlorhy- drate de N-cyclohexyl-o-phénylènediamine par 13,6 parties de dichlorhydrate de N-méthyl-o-phénylènediamine ou par 23,7 parties de trichlorhydrate de N-diéthylaminoéthyl-o-phénylène diamine.
De façon analogue on obtient aussi, en utilisant les matières premières correspondantes, par exemple : la 2-
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(p-chlor-anllïno)-3-(pt-chloro-phénylimino)-5-méthyl-3é5- dihydro-phénazine de point de fusion 245246 : la 2-(pIn- hexy10xy-anilino)-3-(pl-n-hexyloxy-phénylimino)-5wméthyl- 5.5-dihydro-phénazine de point de fusion 136-138 ; la 2- ( p-ahlo r..ani lino ) -.3- ( p' - chloro.phény limino ) -5-é thyl-3 , 5-d ihy- dro-phénazine de point de fusion 190-192 : la 2-(p-n-propoxyr ani l.no ) -3. ( p 1-n-p ropoxy.-phénylimino ) -5-é thyl-3 , 5-dihyd ro- phénazine de point de fusion 156-157 : et la 2-(p..chlor-ani- lino ) -3-( p -chloro-phénylim.no ) -5-d iéthylaminoéthyl-3 .5- dihydro-phénazine de point de fusion 168-169 .
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Société dite: J.R. GEIGY S.A.
Cas 1077
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