BE441861A

BE441861A -

Info

Publication number: BE441861A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  " Procédé de préparation d'acide pantothénique optiquement actif   ".   L'acide pantothénique, une vitamine du groupe B, est un 
 EMI1.1 
 composée qonmukkw et.'une amide,, de l'acide 01.. 'f (( -dioxy-,1 , li - diméthylbutytique et de /3 -alanine. Il possède un atome de carbone asymétrique. 



   Lorsque, dans la synthèse, on part de lactone de l'acide d,l   -[alpha],[gamma]-dioxy-ss,     /-dimêthylbutyrique,   on obtient de l'acide d,l-pantothénique. 



   Or, selon l'invention, on a constaté qu'on peut décomposer facilement ce raoémate en ses antipodes optiques en préparant le sel cristallisant bien de quinine ou de cinchonidine de l'acide d,l-pantothénique et en soumettant les   raoémates   partiels à la cristallisation fractionnée . Le composé soluble plus difficilement est, dans le cas des sels de quinine, le sel de l'acide   1-pantothénique,,duquel   l'acide libre peut être séparé facilement à l'état pur. Du sel de quinine soluble plus fa- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 cilement, on tire l'acide d-pantothénique par élimination de la quinine . Dans le cas des sels de cinchonidine, le sel de l'acide pantothénique dextrogyre biologiquement actif est le plus difficilement soluble.

   Le sel de cinchonidine convient donc particulièrement pour l'obtention de la forme biologiquement active de l'acide pantothénique . Pour la préparation à l'état pur, il suffit déjà de recristalliser une fois le mélange des deux sels de cinchonidine. On a déjà préparé le sel de brucine de l'acide pantothénique naturel. Toutefois, ce sel est amorphe comme tous les sels et dérivés de l'acide pantothénique préparés jusqu'ici . Il était donc surprenant que le sel de quinine et le sel de cinchonidine, qui sont les premiers dérivés cristallisés de l'acide pantothénique, se cristallisent si bien qu'une séparation des antipodes est possible.

   Grâce à la bonne capacité de cristallisation des sels, il n'est pas nécessaire de partir d'acide d,l-pantothénique pur ; les sels de quinine et de cinchonidine de l'aoide d-pantothénique et de l'acide 1-pantothénique peuvent aussi être préparés à partir de solutions impures comme on en obtient comme produit brut au cours de la synthèse. 



   Pour la préparation des sels, on peut, par exemple, soit additionner l'acide libre de la quantité calculée d'alcaloïde, soit faire réagir des sels de l'acide pantothénique avec des sels de quinine ou de cinchonidine, soit encore saponifier des esters de l'acide pantothénique avec de la quinine ou de la cinchonidine . Les acides optiquement actifspeuvent de nouveau être libérés des sels par les méthodes de travail usuelle s. 



  Exemple 1. 



   2 gr. d'acide d,l-pantothénique sont dissous dans un peu d'eau et amenés à un pH de 8,5 au moyen d'eau de baryte. A cette solution, on ajoute avec précaution une solution aqueuse chaude de sulfate de quinine neutre, jusqu'à ce que tout le baryum soit exactement précipité. Ensuite, on sépare par oentrifugation et la solution aqueuse est concentrée sous pression 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 réduite. Le sirop restant comme résidu commence après quelque temps à se cristalliser et se transforme, par malaxage avec      de l'acétone, en une poudre blanche à fine cristaux.

   Celle-ci est recristallisée plusieurs fois dans un mélange acétone- méthanol (1: 1), dont le sel de quinine de l'acide 1-pantothé- nique se sépare sous forme d'aiguilles inoolores et molles,bril- lantes comme de la soie, qui ont un point de fusion de   165-167      (Berl. ) .    ce
1 gr. de/sel de quinine fut dissous dans 10 cm3 d'eau et rendu alcalin à la phénolphtaléine au moyen d'eau de baryte. 



  La quinine qui précipite de cette solution est éliminée par trois épuisements au chloroforme et à l'éther et la solution aqueuse est débarrassée exactement du baryum au moyen d'acide sulfurique. Après élimination du sulfate de baryum par centri- fugation, la solution aqueuse est évaporée sous pression ré- duite.L'acide 1-pantothénique libre reste comme résidu sous la forme d'une masse sirupeuse, soluble très facilement dans l'eau et dans les alcools. La rotation spécifique dans.l'eau s'élève à:   ([alpha])D21 = -   26,7 ; dans le méthanol elle est :   ([alpha])D24 = - 56,3 .   



   Le sel de baryum de l'acide 1-pantothénique, qui fut pré- paré par neutralisation de la solution aqueuse par l'eau de baryte et évaporation dans   l'exsiccateur,   est une masse vitreu- se d'un goût amer, facilement soluble dans l'eau et l'alcool. 



  La rotation spécifique dans l'eau s'élève à :   ([alpha]   )D24 = -   20,4  .   On en déduit pour l'ion pantothénate :   ([alpha])D24 = - 26,8 .   



   Pour séparer l'acide d-pantothénique , on procède comme suit : 
Le sirop qui reste après la réaction indiquée plus haut de 2 gr. d'acide d,l - pantothénique avec du sulfate de quinine et après l'évaporation de l'eau sous pression réduite, est malaxé à fond avec 100 cm3 d'acétone chaude. Après la sépara- tion à la trompe à chaud du sel de quinine de l'acide 1-, on laisse reposer la solution d'acétone pendant quelque temps 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 dans la glacière.

   La quantité du sel de quinine de la forme 1-séparé après cela, est séparée à la trompe et l'eau-mère est évaporée sous pression réduite.Le résidu est recristallisé quatre fois dans l'acétone ou la   méthyléthylcétone,des   fractions plus difficilement solubles étant séparées à la trompe de la solution encore chaude.On obtient alors un sel de quinine sous forme d'aiguilles blanches qui fond à 138-142 . 



     ( ci ) 22 = -   98 . 



   Efficacité (rapportée à l'acide d-pantothénique)
50000000 U.Sbm./g. (Sbm. = Streptobactérium)
Rendement : 1 gr. de sel de quinine. 



   Par décomposition avec de la lessive aqueuse de baryte,le sel de baryum de l'acide d-pantothénique peut être obtenu comme cela a été indiqué pour l'acide 1- . 



     ([alpha])D22 =   + 19,2 
Efficacité (Ion pantothénate) = 50000000 U. Sbm./g. 



   Si l'on traite un ester de l'acide d,l-pantothénique en solution alcoolique aqueuse par la quantité calculée de quinine, on obtient également,après l'évaporation, les sels de quinine des antipodes, dont les acides pantothéniques   optiquement   actifs peuvent être isolés d'une manière analogue. 



  Exemple 2. 



   Une solution de 2 parties en poids de   d,l-pantothénate   de baryum dans 12 parties en poids de méthanol est additionnée à chaud, pendant qu'on agite, d'une solution de sulfate de cinchonidine dans le méthanol, jusqu'à ce que du   BaS04   précipite encore. On centrifuge le mélange et on lave le précipité deux fois avec du méthanol chaud. Les solutions de méthanol réunies sont concentrées sous   pression   réduite en un sirop peu consistant, après quoi, lorsqu'on laisse reposer pendant plusieurs heures, le tout se fige en une masse cristalline . Le mélange des deux sels de cinchonidine est dissous dans la quantité juste nécessaire de   méthyléthylcétone   bouillante .

   Lors 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 du refroidissement le sel de oinohonidine de l'acide d-pantothé- nique se précipite sous forme de fines aiguilles blanches dont le point de fusion est égal à 178-179  (Berl). Rendement : 1,2 parties en poids. Par cristallisation pluspoussée on ne modifie plus le point de fusion :   ([alpha])D18     =-62,80   (eau) . 



   L'efficacité biologique dans l'essai de croissance selon Möller s'élève à 50000000 U. Sbm/g.pour l'acide d-pantothéni- que contenu dans le sel de   oinchonidine .   Cette activité est exactement double de celle du racémate.

Claims

REVENDICATION.

--------------- Procédé de préparation d'acide pantothénique optiquement actif, caractérisé en ce qu'on transforme de l'acide d,l-panto- thénique ou ses sels ou esters ou bien des produits contenant ces corps, en les sels de quinine ou de cinchonidine, en ce qu'on sépare ceux-ci par cristallisation fractionnée et en ce que , le cas échéant, on libère de nouveau les acides optique- ment actifs des sels ainsi obtenus.