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"Procédé pour la préparation de dérivés de sulfones"
Il est connu que des dérivés de sulfones, comme par exem ple le diphénylsuflone substitué en position 4,4' par des groupes nitro ou amino; présentent bien une forte activité dans les infections, telles que produites par exemple par des coccobaciles (gonocoques, streptocoques, etc.), cala que,
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cependant, cette activité est reliée à une haute toxicité qui exclut l'emploi thérapeutique ces dérivés de sulfones.
Ainsi, par exemple, le 4,4'-diaminodiphénylsulfone est environ 100 fois plus actif dans l'expérience de souris contre des streptocoques que l'amide d'acide sulfanilique, mais il est en même temps 25 fois plus toxique que celui-ci (Lancet vol.232, page 1332).
La Demanderesse a trouvé que l'on peut obtenir d'autres dérivés de sulfones largement non toxiques et qui, en outre, ne sont aucunement affaiblis quant à leur activité, quand on prépare des sulfones de la formule générale
X. OC.HN.R.SO2.R'.N.Y.Y" dans laquelle R et R' désignent des radicaux aromatiques et/ou hétérocycliques, Y de l'hydrogène, un radical hydrocarbure ou acyle, qui peut également être substitué par OR" ou NHY', etc.,ou COX',X= OR",NHY' ou NE.R.SO2.R'.NHY, et X' = OR" ou
NHY, dans lesquels R" est un hydrocarbure et Y' de l'hydro- gène, un radical hydrocarbure éventuellement substitué par
COOH etc. , et Y" de l'hydrogène ou un radical hydrocarbure.
Pour la production de ces nouveaux composés de valeur, on se sert de deux méthodes fondamentalement différentes l'une de l'autre, notamment:
1.) celle dans laquelle les radicaux Y"Y N.R'.SO2.R- ou Y"YN.R'.SO2.R.N.H- sont préconstitués, etdans laquelle les radicaux -NH.CO.X ou -CO.X sont introduits, ou
2.) celle dans laquelle le groupe -NH.CO.X est déjà présen dans la molécule ou dans des pièces fractionnées de la molécule, mais dans laquelle cependant le groupement sul- fone doit d'abord être créé.
Les méthodes désignées sous 1) pour la préparation de ces nouveaux sulfones, sont des méthodes connues en soi, telles qu'elles sont par exemple utilisées pour la préparation de la "Dulcine", un dérivé uréique de la phénitidine (voir
Aprothekerzeitung Livre 9(1894), Page 200 et suivantes;
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Journal f.praktische Chemie [2] Livre 30(1884), Page 103, et les brevets allemands N s. 63,485, 76.596, 77o48O et 79.718) .
A ces méthodes s'apparente avantageusement le procède à employer de préférence pour la transformation de sul- @ fones de la formule générale Z.R.SO2.R'.Z', dans laquelle R et R' désignent des radicaux aromatiques et/ou hétéro- cycliques, Z un groupe amino libre ou substitué dont le substituant n'est pas attaqué par un halogénure carbonique -par exemple un radical alcoyle ou aoyle- ou un groupe trane formable en tel groupe amino, comme par exemple un groupe nitro ou azo ou halogène ou similaire, et Z' un groupe amino, cependant que Z et z' se trouvent de préférence en position p par rapport au groupe sulfone, avec des halogénures de l'acide carbonique ou de leursesters(phosgène, ester d'acide chlorocarbonique, etc.) avec transformation subséquente des produits de réaction,
dans le cas où la transformation s'est effectuée avec du phosgène en Z.R.SO2.R'.NH.CO.CL, en composés carbalcoxyamino suivant des méthodes connues en soi, ou par réaction avec de l'ammoniaque, des substances dérivant de l'ammoniaque, comme le carbonate d'ammoniaque ou simi- laire ou des composés amino comme les aminoacides, l'amino- pyridine et d'autres,pour en obtenir les composés d'urée correspondants, après quoi alors, si nécessaire, Z peut être transformé en groupe amino, cette transformation devant alors être effectuée prudemment, par exemple, par réduction ou dissociation réductrice, ou par traitement avec de l'ammo- niaque ou de sodium amide ou par saponification, de façon qu'il ne peut en résulter alors une séparation du groupe -CO. X.
La préparation des nouveaux sulfones est cependant également possible en mettant directement en réaction des sulfones de la formule susdite Z.R.SO2.R'Z' avec un cyanuie alcalin, avantageusement en présence de vinaigre de glace ou
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avec un halogénvre d'urée,-par exemple du chlorure o.'uree ou bien encore avec l'urée, ses sels ou dérivés monoacyles, de pr4féranoa an utilisait en ,n9:;1c te,4,,Is le ch :z' Ce. e , aprl quoi, si nécessaire, Z est transforme en groupe a,nîrio.
La deuxième méthode consiste 1 tran sòr<n<. -n sulfoil0f des composée qui contiennent déjà un groupa -lsï4Gpeo cE)t effet dn se sert égalem8C1, t de méthodes connues sri soi, telles qu'elles sont par exemple énonce es dans Louben "Dis 1J:atboden der Qrganischen CtiptUie", Some édition. livre III, page 1278 et suivantes, pour la préparation dE! sur- fanas.
Qn paut ainsi oxyder an sulfones des sulfuras da la formule e0CsHITsRvSsIi'.iv.Y.Y", tel qu'en peut par e5<nple les obtenir par réaction de composes mercapto X.00,iiolq*R 16S# Za, dans laqualle r' et X ont la siùnifi cation énoiacé a c i devant et Me désigna un t.s,7, 'partioulicire'lll1t un ¯nétal
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la
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alcalin, par exemple da/thiophéIloluré e .a avec des composes s de la formule Hal.R.Z" , dans laquelle I a également la s g - nification énoncée cî-devant et Z" représenta un groupe. transformable en groupe aïnino, cette oxydation s'effectuant de manière connus au moyen de ,I4:n.04t Or.0,f f H202 ou d'un
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autre agent d'oxydation, en passant par les suif oxydes cor-
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ra8pcn¯daruts de la formule X.\JC.I1::i.J.R.SO..R;.lc>Yeoyt (voir dama;,... de de brevet allemande Seh.11.9.771 iVc/12c:d;
si nécessaire on peut produire le groupe amino en po siti on ZI1. En outre, on peut condenser en sulfones des sale sulfiziciues de la formule gé#rale X.QC.H.NtRSOsMe, dans laquelle .hd,X et Me ont les significations ci-devant avec d c.o.'1-' pcrsea de la formula rial R Z", dans s 1 a uol le R a éventuelle-< ment la signification susdite, cependant que Z" raprés :te
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un groupa transformable en groupe amino et activait l'atome
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d'halogène, particulièrement un groupa nitro (voir demandas de brevet Sch.114.169 et 119.715 IVc/12q), après, quoi, si aéceesaire, Z!1 est transformé en groupe .mirla.
Au lieu des sels sulfiniquas, on peut également mettre en réaction des
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acides sulfiniques da la formule Zo0J,H.Îl,R' .50%H, dans 18:" quelle R' et X ont la signification 4nQàoée ci-devant, ayee des aompo.ss amino de la série aromatique ou betérocyclique., de préférence an ;pré s6l!la d'hydracide halogène ou d'un sel d'hydracide halogène du compose amino corregpmclant ou de
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leurs s ha Ing é nu re avec les camp ose s am3no dnoncé a, et doit le groupa amino est avantageuBaaent protège par aoyiation' (voir brevet belge ? .7O)..
On obtient les nouveaux sulfoneks avee un rmdonPnt par- ticulîèrement êlavear condensation do composés de la formule X.OGhE"S02.l-Ial avec: des composes. de la fornrdie R'.l'Íf.y.ylt. dans 1Losquelles R,R' ,X et Y ont la signification énoncée oide'vant et Y re1?r Bea te un radical alcoyle, partîauliéreoent un radical inthyle ou un radical acyle fabilemernt sep arable par exemple un radical aoétyle ou similaire, cette condensa" tion se faisaut en pr-ésence clom halogànnre cltalùmi4i wm comme du ohlorure d'aluminium: si n caas3re, la produit de om-< densation est ensuite soumis à saponification 9&rtàe3le rouir la séparation du groupe acyle Y.
Cette (JQndenscatioJrll,el1 :prés9JO..oI( ce de chlorure d'al.utD:dn:ium. peut ga1.a:#nt s'effaetcuer da tells façon CjJl.e 110n condense des composas de la for1nd XzQO4.lîiYR avec des composas ; de la formula et qn'on soumette ensuite le produit de !JQnde!ili6atiQn à saponification partielles On Faut obtenir les produits du prcood aveo un rand-e" ment moins bon par .t3 cnde.l11. s.ation de compose s de la forma* avec les composés da la formule Susdite T3.'elPYoY", par exemple de l'aotanïlide,n chauffant an .Qré sànèe d'un agoit séparateur à'eau, ]}1i!l.' exemple du 2,%Obe ou en<3ccej;
ar condensation de composas de la formule X.OIi5.Hlg.R, par exemple de la pb4#nylan e avec des composas de la formulé tiD3e8aRsN.,IaY", après quaidans les deux cas, on produit
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ensuite le groupa amino .
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A cas méthodes appartiennent ensuite celles selon lesquels
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les on obtient due la marne façon que suivant les méthodes ériori- cé.es sous 1), à partir de sulfonode la formuLe zoE.xo*h' -2#, également à partir de sulfures ou de sulfoxyd63 des formules Z eRaS.Rt .Z oU Z.Ro500E'*Z', dans lesquelles R,.L1,Z Z et Z' mt la significations susclitas, les s 5M 1 iur<s oarbalcoxy- ou uré iques ou les sulfoxyde carbalcoxy- ou urëlques, qui snnt ensuite oxyde-s an sulfonas s carres JI OQ. dant s de manière connue et par voie d'oxydation, après quoi, si 1109 s.s aire, Z peut être transformé an groupe a;nino.
Il est évident que d'autres nsthodëe usuelles Boit égaleiosnt possibles pour la préparation de sulfones; l' C!1 doit cependant alors prendre soin que les substituant X
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et Y ne soient pas influencés de maniera désavantageuse pendant la réaction.
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Les dérivés de sulfcnps préparés, sel.o1:1l'itlver...tio±l. sa lais sent transformer da la u1h18 fg on qu'il est par ax; r,-. ple décrit dans la demande de bravbt belge S5017 QV 20 no- vembre 1940 en composas azo4or,,uaat des seLs solubles dans l'eau de la formiia générale Az.R.S02o.J.'Í.llCO.X, dans 19..111131113 RJR' et X ont la signification énoncée ci.-devant,, cepeindaot que Az est un groupe zaza avec un radical aro-natiuue qui Cal- tient un groupe, avant8.6eusglÎJ'nt cependant plusieurs groupée., formateurs de sels BoL1zDlPs dans l'eau. La, solubilité dus l'eau rend ces sultanes utilisables pour des buts d'injeotion<
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Exemple 1
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On Ôissout 2 gr, de 4,a:rino-4',ac= t,,ilaW n4diphé.rylsczlf ora dans 50 cm3 de dioxane et dans la solution chauffée ébull1i tion, on introduit pondant environ 15 minutes du phosgène (jusqu'à saturation).
Après que le phosgène en excès ast éC2r té par introduction d'azote (sec), la solution jaune-claire
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est ramenée à un petit volume par le vide et traite¯' avec
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de l'eau froide, ce dont on obtient alors une roasse solide
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incolore, qui peut être séparée par aspiration Le r4sHtn az,t lavé aveo da 1 f eau., xàeho dans s 1 ta:g,:paJr.e:t]. àessîoateur à vide et recriJ3tal1is à partir âalcoQ1 aawliqua.
F9-400 (aveq décomposition)m La bisacétylam1nQdi:pMnylsul:f m.e -ainsi produite est chauffée pendant environ 60 minutée dans de l'aida chlorhydrique, à 18 à µ0% jusqu'à bullitieay après quoi le composa passe spus dissolution complète en bix (ami ncdiphënyle-.B'u-lfone)-<u.r9< La sulforiurde séparée et ensuite recristallisée à partir dl,alcoql méthylique fond à â37-<8 Elxern:ple :2 10 gr. de 4-nitro-r-amiaQdighnylsu.lfna (P.!a1691'l ) préparé à $artàr de 4t-nitro4'actyl.amixad.planylu.forld par s bonification, sont dissotis dans 400 9m3 de toiuàl chaud et l'on introduit dms la BOluti.Oja. bnulllmte du :ph08.. gène :;>Endant environ 15 m.nutas( jusqutà saturatiO!l1). La solution est ensuite traitée comme il est dit à l'axempla 1.
.La bis... (nit rocl 13?bényle-sulfo rie) )"1:U'e fond à 2650 (avec clé- composition) quand elle a dtè reerista17,5.s .ia7.coà.-aetone
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(1:1).
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10 grs du sulfone ainsi obtenu sont suspandua dans 1.50 cm d'alcool et on y ajoute en petites portions une solution de 44 gr< de 2nei dans 10Q em' ifalcoç),i, saturée de x01i la. température inonte alors à environ. 60 . On chauffe alors peu- dax1t 1 heurs au bain-,marie, la solution non filtre est ams:lû.ée à si,-,cité sous vi.dq. dit le résida set rmdu fortement alcalin avea du àaQE à 3,E. eh refroidissant. La massa est agitée avec de'l'aster acé;tig1.1e, la xolution à'e8ter est Eëchëe sur du Cae,12 et, après concentration à ua petit volume), elle est ad..dJi.tiQ(jQa de 7.igrlne. Après repos de plusieurs heures, la bia... ( aminQ..di:;>nénj11sulf.oÍ1$.) ...t1.ra, qui s'est précipitée est séparé.
Et par aspiration et r ce ri stel l ïsé e à partir d ':al O.oQ1 mathyliquet feho'"""t8 a La fé8ct.Q1 pea.it fyalaTnaûut µtre effectue au moyen albyÉLrosulfite da sodium ainsi qua paif voie c ate.lytiÇ[U6.
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Exe;nple 3
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on dissout 100. gr.da ^ni.tro^'-u.YninCalhéry3.5tlîar dans 500 cm,;j da vinaigra da glace à 90 , tcu:, 30. agitant, après quoi on lais:3 refroidir U. 70 .,t cri ifitroÍÎ1it d:'1J:.8 la solution, tout en agitant encore au cours d'environ une heure, 8p grole cyanure 'le p otassiuco. L tarnpérature est '3iJ. fNem!- temps l1'....L.t.::i,w:va à 70 ; si nécessaire, on chauffe un peu vers la fin de l'introduction. drùs ir1troJuctioo d' . jjci# près la moitié du oyanure ds .f ota s 3iu.co, il l c C"11:C1u 38 se séparer un. précipité. Apre s reç as à 20 h 4 haora:, on sépara le précipita par aspiration.
Ds la lessive mà re il ne 8'> sépara plus aucun Brécia lté aprGs un autre tE1J11..Q8 dp repos ,prolongé,, La résidu est frictionne avec de l'acide chlorhy- drique a 2, e300rs une fois sépa par aspiration, ensuite lavé aven de l'acide chlorhyd.rique 8. 0; et, par apr3s, avec de Iteau,peur être fina1enr-'nt séché* un cbtient ainsi le 4 nitro-4' nréido-dipi#nylsulàne avec ua rand.9)T3nt brut de 85 Ë;rave3 un P,F,da 215^16 . Rdcristallisé à partir d'en- viron 100Q O# de vinaigre de glace bouillant., or.! obtient 35 gr. de la substance pure à, ,F.2p^2.L , avec décOH1J)CJ-4 sitioiate4de,nalit net : 52 gr#- 4:5j,5 Par hydriDgénatiOl1 catalytique, en utilisant de la boue de platine, on obtient ensuite la 4^amir¯o^i'^ur ido-c3 iyhé; 1-
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sulfone .
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32 gr. de 4^ritro^4'^urido^di.?énlsvlfana sont adàitio1oe- n4s Par portions et, en agitant, de 170 OM25 d'Ufl."3 solution de 450 gr.de Snpl.2H0 dans 1(YC cé de vinaigra de i;!,1e.G8 préparée par introduction de gaz 1101 ses; le Loélangs d3 ré # tic a, qui se ,1chaufffË auto l'#.tiguement.., est maint arm n.-ma te71r;é rD.tur< inférieure à 65'go Après l'introduction, on af,3te encore pen- dent i2 heures à environ 600.Le sel d'étain double, qui s'est séparé après un repos de plusieurs 13emrou, est transforme 6" la base libre dt-me m ière connue en soi.
Rearistaiiixé à
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partir a..falc,oQl la 4"'amini"'4'...uréido...di:phnylsulf cas fond à 302<%0lµ * La réduction du 4xlitra-4'-uréidodiphny.sulfoa en com:posé amino correspondant peut s'effectuer égaiement au moyen d'hydrogène uxàité catalJtiquement comme suit: 64 gr. du compose, nitro. scat réduits de m3.èrs o-oo.n119 dans 10QQ am3 cléthenol avec addition de 10 rods catalyseur au niokel. Quand la r4cL-action est terminea, on'ajoute encore 100,0 en4 déthanol, la solution est obsuffée jusqu'à bl111iti#.f filtrea du catalyseur et le filtrat est concentré. il s#en cristallise .5$gr,dc 4amino4uréidodsphnylsulfone à 26pè 2 00.. 2.rn ce qui ào.rras;p#d à m rendam7-at de 86$5% (:pr#tui-t
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brut).
Exemple 4
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5,6 grodt. 4-nitro-±'-aminù àiph4nyl sqlòra sont ahmff4x avec 4,8 gr:d'l1ré:e dans z om3 de vi..gre de glace :p#dent 15 heures à 10.-110 . Aprbe rafr oidi s s emant 1s eolutiom est .précipitée aveo le voluna double d'eau* Après repos de plus sieurs heures, le pròipité qni s'est éorm4 est se pard 1)±v aspiration et lavé à fond avec da l'eau, hs a ré si du est ai suite dissous à chaud dans 75 am3 de v.x,igra "de glace, la x"olatlon est filtrée, séparée par a19iration des orietaux qmi se sont isolés après. repos de plusieurs heures, et qui ne près entent qu'un sous-produit à l?F.g65 , et ls résidu restant est ansmte. précipite ava9 de 1 eau. Le prée3it6, apràs s'être cldjmsd, est de nouveau séparé- par aspiration et rel3ristalLl:ist deux. à trois fois à partir d'acide act 3q.r à 5f .
On obtient ainsi le 4-'nitro-4'-<urëido-<diphéayisulfone à 1>.F.a28 et un ra:n.d6"'" ment de 3.6 gro Exemple 5< z6 grode'4-nitro-4f-amino-èdiphénylsulf one sont dessous à la température de chambre daas 25 oma de dioxane , On intrpi duit du :phosgène dma la solution, en eXQ1.u t l'humidité et en évitant le réchauffement. Après quelques minutes, il se
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dépose un précipite aura qui se redis s out cependant à nou- veau progressivement. Après environ 15 minutas,pédant t 1 ' inm traduction da :phosgène, il se cristallise comme substance jaune-claire le chlorhydrate carbamique. Pour réaliser sa séparation complète,)' on ajouta encore au nélange de réaction
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50 cm3 d'éthe:rfj,bsolu.
Le phoagène en excès ast enlavé au moyen d'un courant d'air sec, on sépare alors le précipité par aspiration et on la lave avec de l'éther absolu. Avec rendement pratiquement quantitatif , on obtient ainsi le chlorhy-
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drate carbamique qui fond à 10016 . Quand on l'introduit dans de l'ammoniaque concentré/:n excès, il se forme aussitôt un précipite jaune que l'on sépara après repos de plusieurs heures par aspiration et qu'on
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lave avec de l'eau. Il repré-se.,it,3 le nitro-4',uréiâadiphénh sulfone qui fond à 2220 avec dé\30ffipositioll. Rendement pria- tiquemant quantitatif.
Exemple 6
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Dans une solution de 5 gr.da 4, -.dianinodilén,r,lsulfana dans c0 cm ' de vinaigre de glace, on introduit 4; 1-re d cyanure de potassium à 6,00 et au cours de 10 minutes- Après r91)Od dE'! 4 heures, on précipita cOill'plètaU1?nt avec d,;3'l 1 eau ; la pré- cipita devenu cristallin est séparé par aspiration 9t fric- tionné à froid avec de l'acide chlQrh7driqlH! à 1D;, afin d'éliminer toute matière de départ qu3laon;jtJe. Ensuite, on sépare de nouveau par aspiration le précipité lavé avec 10 l'eau et recriz-tallise d'acide acétique à 59, ..-rùs r?oristal- lisation de deux heures, le ±- aeé t j;1 ;.> - a.fii io - .a i - ur é iào - d ii> 1=é njrl - sulfone fond à 5 , avec déco.np ositi on.
Ear saponification prudente, ou 1)ut s6 a,rAr le groupe acétyle de façon qu'il se forma la composé /3.{)'i.no ccrres.Dobdu.Qt Exemple 7 Dans une solution de 5,6 gro à3 -.Q,nilla'-.rittr,diyhé;ûï1- sulfone dans 25 cmJ cllactona, a laîii2ile ou a encore ., .<
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1,6 gr.de pyridine, on introduit 1,6 gr.de chlorure d'u- rée; pendant cette introduction, la températureaugmente de 30 à 40 . Après un peu de repos, il se sépare le
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4uréido 4xnitrodiphénylsulfone qui est séparé par aspiration, lavé avec de l'eau et recristallisé d'acide acétique à 50%. Rendement : 80 à 85%.
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La réduction en 4 urido4 am3no diphénylsulfone peut être effectuée comme décrit dans l'exemple 3.
Exemple 8
0,8 gr. de chlorhydrate carbamique obtenu suivant l'e- xemple 5, est introduit dans 1,2 gr. d'aniline, après quoi la réaction s'effectue avec développement de chaleur et le mélange se solidifie finalement. Après repos de 2 heures, on lave avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique pour éliminer l'aniline-chlorhydrate qui s'est formée et l'aniline en excès, on sèche le résidu et on le cristallise à partir d'alcool.
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Le 4-nitro-4'-eerbaminyle-eniliào-àiphénylsulfone qui s'est formé, constitue des prismes jaunâtres, qui fondent à 129-130 avec un vif dégagement de gaz, qui se solidifient de nouveau à 140-160 et qui fondent enfin définitivement à 200 . Rende. ment : 0,75 gr.
Exemple 9
0,5 gr. de chlorhydrate carbamique obtenu suivant l'exem- ple 5, est introduit dans une solution de. 0,4 gr. d'acide
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paminobenzoïqu dans 6,5 cm3 de dioxane, le mélange se chauffant modérément. Après repos de plusieurs heures, il se forme un précipité qui peut être enlevé par aspiration. Il
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est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et recristalliw se d'alcool. On obtient ainsi des aiguilles jaune-claire de 4-nitro-4t-(acide carbaminyle-aminobenzoique)-diphénylsulfone, qui fondent à,253 , avec décomposition, après qu'elles mon- trent une décoloration à partir d'environ 230 . La substance est soluble dans la soude et est précipitée de cette solution
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par des acides.
Exemple 10
32 gr. de chlorhydrate 4-nitro-diphénylsulfone-4'-car- bamique brut sont dissous dans 420 cm3 de dioxane et la solu- tion claire est introduite dans 20 gr. de glycocolester.
Quand la réaction est terminée et après repos de plusieurs heures, on sépare par aspiration,le précipité est lavé avec de l'eau et recristallisé de vinaigre de glace. L'éthylester 4-nitro-diphénylsuilfone-4'-urétique fond à 228-229 .
Rendement :20 gr.
3,8 gr. de l'ester sont suspendus dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et, après addition de 6,8 gr. de SnC12.2H2O dans 25 cm d'acide chlorhydrique concentré chauf- fé à environ 70 . La solution claire obtenue à la fin de la réaction,qui dure environ 3/4 d'heure,est ensuite séparée par aspiration après 12 heures de repos du précipité qui s'est formé, et le sel double d'étain ainsi obtenu est dissous dans de l'acide chlorhydrique à 2%, et de cette so- lution on précipite l'étain au moyen d'hydrogène sulfuré.
Après filtration., on obtient par concentration du filtrat sous vide des cristaux qui, recristallisés de lessive causti- que avec de l'acide acétique, fondent à 228-229 et qui représentent l'acide 4-amino=diphénylsulfone-4'-uréido-acé- tique. Rendement: 20 gr.
Exemple 11
Une solution de 115 gr. de 4-amino-4'-nitrodiphénylsul- fure dans 600 cm3 de dioxane est introduite en agitant et à la température de chambre, dans une solution de 105 gr. de phosgène dans 500 cm3 de dioxane. Après cette introduction, on continue encore l'agitation pendant environ 1 heure, le précipité qui s'est formé est alors séparé par aspiration et introduit en agitant dans 750 cm3 d'ammoniaque (à 25%.). Après repos de plusieurs heures, on sépare à nouveau par aspire-
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tion, le résidu est lavé avec de l'eau et séché. P.F.202203 (recristallisé d'acide acétique à 50%)- Rendement: 160 à 170 gr.
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150 gr. du 4-ur6ido-41-nitrodiph6nyieulfuro ainsi pré- pares, sont dissous à chaud dans environ 1 litre de vinaigre @ de glace et la solution est chauffée au bain-marie pendant 2 à 3 heures, après addition de 180 gr.d'une solution de superoxyde d'hydrogène à 30% (3 mols). Après refroidissement,
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le 4-uréiào-4'-nitroàiphénylsulfone qui s'est cristallisé et qui est pur, est séparé par aspiration. P.F. 225 . Rendes ment : 80%.
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La réduction de ce sulfone en 4uréid-4s-aminodiph$n.yl sulfone peut s'effectuer,tel que décritdans l'exemple 3.
Exemple 12
38 gr. de 4-amino-4'-nitrodiphénylsulfone sont dissous dans 130 cm3 de dioxane + 7 cm3 de pyridine et l'on ajoute
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goutte à goutte 8 3 em d'6thylester d'acide chlorocarbonique à une température de 40 à 50 . Le précipité,qui se dépose après repos prolongé, est séparé par aspiration et levé
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avec de l'eau. F.F.1415n (recristallisé d'acide acétique). Rendement: Z4 gr.de 4nitrow4'3arbaéthoxaminod.phcnyl,sul'one, 1 On obtient également le même compos$ avec bon rendement quand on fait bouillir le chlorhydrate 4=nitrod3phéxylsult'one 4e, carbamique dans de l'alcool pendant environ 1 heure.
6,0 gr. de 4-nitro4-carba$thcxyaminodip&ânylsulfone additionnés de 3 gr.d'un catalyseur au nickel sont agités dans ZOO cm3 d'alcool éthylique à 40 à 50 avec de l'hydrogène jusqu'à ce que la quantité calculée de ce dernier soit absor- bée. Durée de la réaction environ 8 heures, On filtre à chaud et le résidu est lavé avec de l'alcool chaud, au refroidis-
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sement, il se sépare du filtrat le 4min4'arbaethoxyam diPh6nYlsulfone pur à F.F.= e28O, Rendement 80.
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Exemple 13
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492 gr. de 4,4'-diamino-àiphénylsulfone sont dissous dans 20 cm3 d'acétone, après addition de 1,7 cm5 de pyridine on introduit dans la solution à 0 1,8 gred'thylester d'acide chlorocarbonique. Le précipité, qui se sépare après repos prolongé, soit le 4-amino-41-oarbaétho,,cysmiro-diphénylsulfcne, est sépare par aspiration, lavé avec de lteau et plusieurs fois recristallisé d'alcool (P.F.2,-28 ). Gomme sous-produit, il se forme dans cette réaction du 4,4'-di(carba$thoxyamino).. diphényleulfone que l'on peut, séparer facilement du 4-amino- 41-carbaêthoxyamino-diphényleulfo-ae en raison de ce qu'il est difficilement soluble dans de l'alcool.
Exemple 14
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D'une manière analogue à l'exemple 12, le 4-cârbaéthoxy- amino<-4*'urêidOMdiphénylBulfone (4,lE gr) obtenu par réaction de l'amino uridodiphênylsulfone employé comme matière de départ à la place du 44amino.-4'-nitro.-diphcnylsulfone avec de l'éthylester d'acide chloro-carbonique, est mis en êbulli-
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tion dans Z40 emm de H2S04 à 50% pendant 15 minutes et on filtre à chaud. Au refroidissement, il se sépare par cristal- lisation le sel sulfurique de la base que l'on sépare par
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aspiration et que l'on transforme en la base 4az;.:or.- carbathoxyaminodiphény2amine. P.F.T7?8 (recristallisé d'alcool).
Exemple 15
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3,5 gr. d'éthylester d'acide chlorocarbofiique sont introduits sous refroidissement à l'eau dans une solution de 8,7 gr.de 4'-amino-4-acétylaminodiphénylsUlfone, dissous dans 25 cm3 d'acétone et à laquelle on a ajouté 3 cm3 de pyridine. Après que la réaction aura été conduite à sa fin par réchauffage modéré au bain-marie, il se cristallise au
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refroidissement du 4-carbaêthoxyaminc-4-ecétyleminadiphényl- sulfone, qui, séparé par aspiration, lavé à l'eau et re-
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cristallisa du vinaigre de glace, fond à 43 avec déccmpo sition.
Par saponification partielle, comme décrit dans l'exem
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ple 14, on obtient alors le 4'-earbaéhoxyaminoaminodi pény16ulfone. P.Pet 228 .
Exemple 16 50 gr.d'acide p-oarbaéthoxyaminobenzo1su1fiXîque sont chauffés en présence de 44 gr. de p-bram9nitrobexzol et 30 gr*dlac6tate de potassium anhydre dans 50 em3 de méthanol dans l'autoclave pendant 5 à 6 heures, tout en agitant pour arriver à la température de 120 à 130 . Le produit de réaction est séparé par aspiration, extrait d'abord avec de l'eau et ensuite avec de l'éther pour ltenlèvement du bromonitrobenzol non transformé et le résidu est alors re-
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cristallisé de vinaigre de glace. F.Fa:l4 . Remdement 20 à 25 gr. '
Le composé nitro obtenu est alors, tout comme décrit
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dans l'exemple 18, réduit en 4'-carbaéthoxyamino4aminodi phénylsulfone.
Exemple 17 carba
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1/10 de poids mol de chlorure /Iëthoxyaminobenzolouif que et 1/10 de poids mol d'acétanilide suspendus dans du sulfure de carbone, sont additionnés par portions de 2/la de poids mol de chlorure d'aluminium. Le dégagement de gaz chlorhydrique- est accéléré vers la fin de la réaction par réchauffement au bain marie. Quand la réaction est terminée, le solvant est directement évaporé ou tout au moins dans une large mesure sous un vide faible, le résidu encore chaud est additionné de vinaigre de glace et ensuite traite de la manière usuelle.
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Le produit de réaction, le p-carba6thoxyamino...pt.. acétylaminodiphénylsulfone, présente quand il est recristal lise de vinaigre de glace le l'.F.44E45oC.
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10,0 gr. de ce sulfone sont dissous dans 50 cm3 d'acide formique et mis en ébullition avec 50 cm3 de HC1 concentre.
Au refroidissement, il se cristallise du mélange de réaction additionné d'un volume égal d'eau le composé partiellement
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saponifié, le p'-sarbaéthoxyamino-p'-aminodiphényisulfone à R,F,2g30 (recristallisé d'alcool). Rendement: 90% de la théorie.
Exemple 18
On dissout les quantités de matières de départ enoncées
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l'exemple 17 dans du t6trachloréthane, on introduit par portions le chlorure d'aluminium et vers la fin de la réac- tion on chauffe dans la cornue de Babo. Après introduction dans de l'eau glaciale, le solvant organique est expulsé au moyen de vapeur d'eau, cependant qu'il se produit en
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même temps une saponification partielle, le p-carôaéthoxyami- no-p'-aminoàiphénylsulfone-H±1 est transforé en la base libre .
Exemple 19
On introduit en agitant dans une solution de 5,6 gr. de
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4-nitro-4t-amùnodiphénylsulfone dans 50 cm3 de pyridine une température à-10 jusqu'à -15 une solution do o , gr. de phosgène dans 20 cm3 de pyridine à -15 . Après repos pendant 1/2 heure à cette température et ensuite de plusieurs heures à environ 0 , on précipite avec un peu d'eau. On
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obtient la N,N'-bis-4-nitro-àiphényisulfone-4'-uràe comme aiguilles jeunes avec un rendement de 5,4 gr. qui.; recristal- liséeee pyridine, fondent à 2794 avec décomposition.
Exemple 20
Dans une solution de 5,6 gr. de 4-nitro-4'-aminodiphényl- aulfone dans 30 cm3 de pyridine, on introduit en agitant à
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-10 jusque .-15 une solution préparée à 15 de 3 gr. de dibromure carbonique dans 25 cm3 de pyridine* Après un repos d'environ 1/2 heure à cette température, on laisse
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monter progressivement la'température à 17 à 20 et après un repos de 10 à 12 heures, on précipite par addition d'eau
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à ce mélange de réaction la N,N''-'bis-'4'-nitrodiphénylaulfone<- 4'-urée sous forme d'aiguilles jaunes avec un rendement de 5,0 gr., qui,recristallis6es de pyridine, fondent à 272-274 avec décomposition.
Exemple 21
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Dans une solution de 5,0 gr. de 4"'amino#4''-'nitro-"di- phénylsulfure dans 20 em3 de dioxane, on introduit après addition de 6 em3 de pyridine 2,2 gr.d'éthylester d'acide chlorocarbonique (température 40 à 50 ) Ensuite, on chauffe encore pendant une courte durée au bain de vapeur et on verse le mélange de réaction dans unè grande quantité d'eau
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glaciale. Le précipité qui se forme ainsi, le 4-nitro-41- carba6thoxyaminodiphényleulfure est séparé par aspiration, lavé avec de l'eau et recristallisé de méthanol ou de vi-
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naigre de glace. PeP4 132133 . Rendement à environ 70% de la théorie. Par oxydation avec 4 mois de superoxydo d'hydrogène, on obtient du sulfure le 4nitro4''-car'baa3'host amino-diphényleulfone à P.F.2lb-;1.6 avec àéeanposition.
Exemple 22 .
Une suspension de 390 gr, de 4uitr opg .aminodâ.pnyl sulfure dans 600 cm3 de dioxane est introduite par portions et en agitant dans une solution de 200 gr. de phosgène dans
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500 cm5 de dioxane à 20 à eàoo Quand l'introduction est ter. minée, on agite encore à la température énoncée pendant 1 heure.
Ensuite, on sépare par aspiration, on presse et le résidu est introduit en agitant dans 1,5 litre d'ammoniaque à .
25% et l'on continue encore à agiter pendant environ 3 heures.
Après repos de plusieurs heures, on sépare par aspiration
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et le précipité, le 4-nitro4r-uréidowdiphénylsulfure est lavé avec de l'eau. Après recristallisations multiples
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d'acide acétique à 50%, le P.F. est 04205 (non corrigé).
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80 gr. dw su I:Cur,:b sort aisscus L c haud dans 8 CL' 0.11 à v i-. naigr9 de glaça et la solution, après addition de 2 illolsÇt8 suparoxljde d'hydrogàne son3 forma d'une solution gueuse à 30, oet chauffée au bain de vapeur. Quand. la ternpë rature ds réaction est mantéa w environ 950, cri joute encore 2 Jiols da H,20,e, tout en maintenant la t-3npérC,irf3 à environ 95 .
Ensuite, on chauffe encore qualqua ta,nias 8.U u8Ín-,narie (dures de l'oxydation environ 4 heures). AU refroidis sewrit, il se cristallise de la solution le 4"'nitrç...4...ur ido...di.u]lényl... sulfone avec un raldeJ#nt d'environ 70/<, r..56 (r6,-
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cristallisé d'acide formiqua).
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Exaniple 23 45 grode chlorhydrate de -ritro-difhé n,yl sulf one-4' carbamique* sont chauffé 6 avec 45 crû,> d'alcool l u'3Xlzyliy' ua pendant 1 1/2 heures au bain de vapeur, c\:J.J?9ndm qua la réaction s'effectua avec un vif àé ve 1 qi e Bme=i de gaz chlor- hydrique. Quand, cette réaction est famine et aprés ra-.
±roiàissèment, on sépare par aspiration et la résidu de succion recristallisé da vinaigre de glace donna le ,--nitro 4f oarbami.banzylodiphény lulfc ne . l? .]',187...18 go. I3e:adE,zprt 35 40 gr.
Exemple 24 5,6 gr* de 4-'aniino-'4'-'nitro-<diphénylsulfon6 sont dissous dans 25 em de dioxane, on ajouta 1,3 CD ersda pyridina et û,5 gr, de banzylester chlorocarboniqus, la réaction s.3lroduit en dégageant de la chaleur* On chsul'f3 encora pendit environ 3L3 minutes au bain-ma rie et, après refroid.is3ea1P!lt, le 'nélaag'3 de réaction est versé dans de l'eau glaciale an agitait. Le précipité séparé par aspiration, lb 4-ritre-4'-.carbïnino.. be.az.loxy...di2i1nylsulfone est recristallisé de vinaigra de ?lace. ï'.F.187-188 , Rendement : 4 à 4,5 gr.
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Exemple 25
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;7,8 gr" de ]"'.fJhtalauddo-<p'...a:ninO..d.iJ)hénylsulfDl1e F.F.65 ,( obtexJ.u en chauffant de l ' 8nhyàriàO pntaliqua et du
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vinaigre de glace en chauffant ensuite 1'acid.a N-(p '- diphéylsulfx,)p-phta.am3.qua aTtF<='19l à 2000 jusqutà fusion et on réduisant la "]htalamido:tpitrodi:DhénYlsulfOn9 0 a rtF<S55 /au WOyeD de l'imaille da fer d s de 1',&6iàs
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formique en présence diacide oblo-rbyclrique, au au moyen
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de llbydrocùne acth aa talyt iquament en présence d'1.1l capta- lysaur au nickel de Raaey dans de l'alcool absolu) sont BUS;e11" dus dans 14? om4 de àioxaDe et additionns s d' ua solut-lon de 10 gr* de obosgbas dans du dioxane comme dais s l'exemple 5.
Le chlorhydrate ea,raam3qua obtenu est additionne d'armo.3.agaza concentré eomme dans l'exemple 5 précité, da f on qu' on ob-< tient le ]"'.Qhtalamido"''p'...uridQ-di.Qh@ylsulfone.
Exemple 26 L'aeide N"'( '''aminodiM nyls1.iLfona )"'"'phtalamidiq ua, qui est obtenu p;ar réduction de l'acide N-(P**-.uitricdî:pbEnyl-4 sulfone h..htal8illidigu.e au moyen de 1-imai-lle ds fer et d' 8:" cic'ia formique ou par hydrolyse de phta.larnid3p'ami.sdiphl sulfone dais une lassi-pe osustique alcoolique à 10îl,, est .Mi)-< troduit dans du dioxajse en présence de pyridine, ad.d:il.ti#nê da l'ester ChlQrQÙarbQQàQù6 à 4p â 50 et ensuite 0h8VùfÔ au bain de vapeur ; il se forme alors l'acide ù (p oàha4thOxy ami no dil)be4yl sulfooe; )-ppbtalamid3.qu6s.
Exemple 87 g5,0 gr. de r-4îl bis(4-nitrocïphxylsulfor)-ur sont suspendus dans 100 cm d',acide formique et \Jhaufi8 à 75 0 an agitant, on ajoute alors Tar portions 73 grocle limaille de fer et 38S em3 décide chIQrhydriqne cmEH1tré. A:près ai" liron 2 heures, lq dégagement dtllydrogène est termine. La solution da reaction est filtrée à travers de .tasbexte et V3TBé0 dans dix fois la quantité d'eau glaciale. Le précipita se laisse apurer de la solution alcoolique bc-uillmt.0 par précipitation aveo de l'eaua ReJ1dm9nt < 300 gr. T.Fe=23û
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Exemple 28
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4QQ,0 gr, de pCµrb&éthùÀy-&ùlino-p ' +.nitrù àipi± îglBUi ± oL10e sont suspendus dans QUC c.,n4 d'acide .for.niqu6.
On ajoute els agitant à 50 200 o1fi6 d'acida chlorhydrique concentre st ensuite, tout en chauffant sÍ1.lUltaném8'lt v 7 p , on intrc:1uit par portions !a200 gré de 1 inailla de fer qui a été activée aveC de l'acide Qhlo.rh;Yd.rilJue concentré. Le àégag9;wnt à'i=ii- drogèrre se produit¯ avec une léva+.iori diz température de 9u à IOQOC. Quand il est dmc ora ajouté H,U, p Qx de l1.08,i1].,:, de fer 9t 700 cm3 d'acide ohlor'hydriqua eQnCeDtr, la tanpératux du iiiëlaige de réaction est encore :nùint e4ue lsradmt une heure à 10QoO an conrliJ1,.llant à ch wHer Quand la réactïori ast terminée, la s o 1=a 1 io a z h av 16 OE s t filtrée à travers de l'asbeste et versée dan, 10 fois la quantité d'eau glaciale.
Le précipite Hoolcro ")3 t jé j * par aspiration, lav avec oeaucQuj} d' asu st r pa ri 5 t a]. li s( à partir d'un. r#lang,.) de parties 6l:aLt) d'aciaa G0torl1!d.ri.Cl1e concentre et d'eau, auçual on a ajoute 256 du Velu.De d'sci'1-;' ?¯'ormiqua, F.9' C. Le rE:1ndeJ1:'±1t en 1?-c;J.rb'3.ét}1o-à':1ino- p'-ailiinoàiph4nyisulfùne comporte 2.j0 gro (= v::"j, de la théorls) Exemple S9t 26,3 gr. de chlorure p-aarbaéthoxyaniilobenzclsulònique et 13,5 gr, diac4tamide sent susxendus dm s 15J am" QÇ\ nitro- benzol et additionnas B àe Se,0 gr. de chlorure dl a7.u.niniu. dans 50 o m de nitrobanz,cl. , Qn chauffe alors pendit 1 heure à l(1:0 e Apràs refroidis seme-fit, on y ajouta 15 u>x3 d'acide chlorhydrique concentré et le n itr doenzol est distillé sous vide, La résidu est additionné d'eau et sëpsrë par aspiration des parties insolubles Le résidu, le :p"'carbdthaxia:
J1jr,l.Qb.q:r;tzol...
Bulfinaainobenzol est lave¯' avec de l'eau at rccristailisé d'alcool. Q*7 22 go.
Exemple &0 On fait bouillir 4,0 grodfaciie pcarbGthoyarninobezo 1.
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sulfir4gue avec 31,6 gr.de 8-chloro-5 nitro&yriàine et 196 gr. d'acétate de potassium dans 1 eme, d.fJ3lcOQl 1 l'ébcllition dure 7 heures. Les cristaux 61?.ards sont as Bsnbi±'B et re- cristallises do vinaigre de glace - B*9 19500 Rendement: 40.jlO gr.
:Par réduction du pcarba,thsxyamirlophéayl9¯p¯.3.tro¯ pyridylsulfone suivant un ;P1'ocd de réd.uctïon cléarit ci... devant (exemples 2, 31 loe 12 etc, ) on peut préparer le compose amino corr pOJ1.JJ.dant.
.eaiple ?1 On introduit progressivement 9,,2 gr, d'aeide p"'oarbaétho:Q'" aminobenzoisulfànique dans 50 am da chlorure thionyle et la solution de ràaetion est chauffle :peu de temps au b ain"'1J'l ."ie.
Au refrpidiasemont se cristallise le chlorhydrate - arbaéthexy acninobeezq 1 su If inique .P.F 0 138 .
700 gro du C::blQ.r'hyd.r.ate p¯carba'hvxam..obanza3.svfi¯ nique sont introduits dans 150 gr. tltaniline et ohwffde au bain-marie Pendait environ 60 .minutas,, ,pràs refroidisse-i ment, le mélange de rémtion est versé àà1B un mélange de lessive caustique 2 s et à'4ther Apres agitation, on e4.pare
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les couches et la couche alcaline aqueuse est enlevée par
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aspiration, Le résidu est ''dissous dans de l'acide chlor]2y- drlq ua 2 n et encore une f,ois àiréaipit4 avec de la lessive caustique z ?. Olobtient ainsi le p-carbaéth-ozyamîno-.pf-amino-4 diphé,nylsulfoxyde sous forme d'aiguilles de cristaux à p4pc = 194 .
' 2D , Q g r du- p...o arb aéthoxyamino"':p f "aminodiphényls1U.lfoxyde sont mis à bouillir pendautt 15 minutes dans environ 10Q om3 d'anhydride acétique. Ensuite, la soIntiQjn de réaction est additionnée d'aloaol dajis le bain-marie jusqu'à ce que l'as.- cès d'anhydride acétique soit décQmpor,6,, Après refroidissement se cristallisa le pearbaéthoxyallino-p'àao4tyiaùinoàiphényi- suif oxyde sous forme d'aiguilles incolores. o B*9, j U74OPo
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10,a g.r, du p"carbathoxyamino...pf"'acétylaminOdi1>Mnyl... sulfoxyde soit oxydés dans environ 50 cia de vinsigra de glace avec une solution aqueuse à 5, de per;;iar)ga.'Ts.t<3 de Po- tasse.
Au rAfr oïdis sa.nent se cristallise la }J-C arbaétJ1oxy" a.mino:':':p'..a.oétylami;Q.odiIJMn,ylsulfo.# sous forrra d'aiguilles f,F e28.3 Ca 10 i 0 gr. du p"c arb8. tb yamiDo..p t .. acé ti; 1arni no di]!h éú;J 1.. sulfone sent chauffés ai rné1mge avec des g UBJ1:iltités égales dfacida formique et dtwicla oblorhydrigu6 concentre, eh 3uff age effectua au bain-marie pendant 10 minutes,, -Au refroidiss6,l1NJ.t se cristallise le p-carbathasyaminfl-1'-.aminodiphénylsulfone sous forme cltaiguilles, P.: 229 0. Kender#nt : 8,0 gr, La saponification partielle se laisse xlfect wr , a7.c-. ment dan.6 un mélange de 8 parties d'alcool et de 2 parties d'acide ohlorhydriqua ccnc:3ntré, niais la solution de réaction doit bouillir pendant S heures.
Exemple Z2
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chlorhydrate
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6t gr" dgp-oarbathtxyamiraopyridinsulfi.ique soiit introduits dans lOt2,0 gr. de nitrabenzol et additionnés de 14,5 gr, dtaoétaxxi7..iâe; à ce mélaye on ajoute par portions une solution de 30 gr. de chlorure dl aluminiun dans 50 gr. da nitrobenzol. On chauffe alors pendant 1 heure . 1SO C.
Apres distiLlation du nitrobenzol et addition d'environ 15 c m"à
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d'eau, on sépara par aspiration et on lave avec beaucoup
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d'eau. On obtient sou.s forme àe cristaux incolores le -.( ,.e arbaéthoxyanx.ixlppyridyla )-.4 aui nophén.y lsu lf.ore .
Exemple '83 On chauffe au bain de vapeur pendant 8 heures 28 gr. d'acide 4-carbaéthoxy-benzolsulfirii.lue avec x89 ger, d'aniline roonoèthyligue. La pâte cristalline qui su forme au début passe en solution au cours da 2 à , heures qui se colore dg
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plus en plus en violet profond et qui sépara des gouttes
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d'eau* Après refroidissement et repos prolonge, la c ante gjn
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de la cornue se solidifie en une pâte de cristaux qui est
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soumise, étroitement à aspiration et lav dans l' epparo:
Ll de
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succion, d'abord avec de l'ester acétique, ensuite avec de
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1'±thsr 0 Le moxométhyle*earbathy4*4'diami.Odi.phéyla- sulfoxyde est encore colora faiblement en violet,, Rooriatal... lisé- d'ester acétique et da mé.thaxal, il fond. à i'74-<175% La Bubstance est facilement soluble dans l' '8lc 0011 le méthm1, bzz saÔt9ne, le c#roforme diff3cilecnt s(oluble daas de l'ester acétique chaud. et insoluble 'dans l'eau et dan.s l'éther de pétrole.
ReIldElr#nt : 157 gr* = 54,5 % de la théorie. z gre du monorrt,hyle,4'-carbaéthoxy4x4'-diami.od.paé- nylaulf oxyde sont chauffés avec 2E 5 cm3 d'anhydride acétique au bain de vapeur pendant 1 heure* Ap ré refroidissement à la température de chambra, on introduit goutte à goutte
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en agitant une solution de 55 gr, d'acide chromique (1,1 mol)
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dans 5 caP d'eau et 20Q cm3 de vinaigre de glace, de feron que la tanpe rature dans la e n4 l mse de réaction ne mate :pas au-delà de 80 .
Ensuite, on chauffe pendant 45 minutes au bain de vapeur, la solution de réaction refroldia est versée par jet mmae et en agitant dais 10 1. d'eau glaeia3eg après quoi sa prcoipito la 4-q.ométhylatyla4iearbathcy4*4* àiamîno -àiphézylsulf9no , d'abord,danS la forme sirupeuse, mais,peu de temps après, dais la forma crist a1.1i1lJlEh Redemast :
162 gr. 8' de 18 théorie. 2*P s 18 (racrista7.lâs' ,a méthanol), .Iaciler#nt soluble dans l'alcool, ltaaétone, la chloroforma, le vina%re de glace, l'ester au4tique chau.d, diffici7.ama soluble dans du benzol, insoluble dams l'eau et dans 1'µther de pétrole , 50 gro- du 4mo..n0.méthyle-ac.tyle4h,eaxb,athoxy-4x4* diphénylulfona sont chauffas pexrlmt 2 heures dans 1'pa- rail à reflux dans une solution de 250 om3 eL'acide Qhlù rhy- drique soncentrë (l,19) et 7550 cm3 d'aloaol* Ensuite, la solution est ccacentros sou vide à 300 cm3'at versée dans
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3 1,à'eau glaciale; il s,J précipita alors le 4-'uNnomsthyle-< 4fcarbthoxy494f-diamillodiprénylsulfonQ sous forme cristalline. Rendement: 41,5 gr.= 9cOJa de la théorie.
La produit succassivernarut racri:ta.7.lïsé de vinaigreCb glaça et de rn.5thanol fond à 212-'2l Ce racilement sO,.l..uble d.t:..'1;;' l'acé- tons, le diOXan13 chaud, l'alcool chaud, insoluble dans l'eau, l'éther, l'éther de pétrole.
Exemple '54 z4 gra 'de 4,urëïdox'-aminoâiphéu;, lsnlfona sont dissaue dans 800 om d'aoétorle, auquel on a ajoute 5,'7 CÓ5
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de pyridine. Dans cette solution, on introduit en agitant
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5,7 cmo à'±thy13ster d'acide chlorQc8.rborliq"Je, c9peaàit qua le mélaacg de réaction se réchauffe 1 40 50 , Apres r01J03 de plusieurs haures dans de la glace, Ou obi. is-nt un précipité cristallin de 4ur;:idp-.4rcarbaéthoxSTaalinodil r-lsul;' one , laquel étant séparé par aspiration, ëpure et, reeristé liié de vinaigre de glace, présente im l:.}j'(;;'{14 , a#dC décc :1]10- sitiont Reudernant 14 J D gr.
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Exarnpia 35
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10 gr. de 4,4' ,diamino diphéa;1 sul craa se ;t dissous dans 25 cm3'd.'acétont?, auquel on a ajouté o,4 gr. da pyridine.
Dans cetta solution, oa introduit par portions G,3 ç3inà â'é,thylastar chlorocarboniquat Le pré huileux, qui se sépara et qui devient Mlide par tr atteint avec da t eau, ,est ensuite épuré et r93ri8tallis de -ridiuae ie ±1,4'" àicarbaéth,nxyaminoàiph±nylsiJ1fone aimi obtenu fend 8. wb6g, avec éiéco-mpo6itiona Rendement : 7 gr.
Revendieaticbs le) Procédé pour la préparation de de ri da svlf,onasr de la formule gé .t1êrale s OC . HrNsR e SCd,2,R .1J sYsY" , dans laquelle R et Rf désignent les msn9s et,/ou d:js radicaux aromatiques différents et/ou htérocycliquE)8, Y ce ? l'hydrogëna
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ou un radical hydrocarbure ou un radical acyle, qui peut ou également être substitua par OR" ou NHY', /le groupe COX',
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X = OR" ou N3.Ye ou mt.R.OO2,R'.W,Y, ou zut - OR" ou IïH3't R" un radical hydrocarbure'et Y' de l'hydrogène, un radical @ hydrocarbure qui peut être substitué par -COOH ou similaire;
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et Y de l 'hydrogène ou un radical hydrocarbure, formule dans laquelle les groupes amino se trouvent, de préférence-, en position p par rapport au groupe sulfone, caractérisé par le fait que l'on prépare ces sulfones suivant des méthodes connues en soi.
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3.) por-me de réalisation du procédé selon la recez dication 1, caractérisée par le fait que l'on introduit lesradicaux -NH.CO.X etCOX dans des sulfones,dans lee
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quels les radicaux Y'.Y.E.R?*S0g;E- ou Y".y,N'Rf.SO.2.,NK . ont été formés préalablement, cependant que R.R',X,Y et Y" ont la signification caractérisée dans la revendication 1.
3.) Forme de réalisation du procédé selon la revenu dication 1, caractérisée par le fait que l'on transforme en sulfones des composés qui sont capables d'être transfor- més en sulfones suivant les méthodes usuelles et qui contiennent le radical -NH.CO.X, et dans lesquelles X a la signification énoncée dans la revendication 1.
et) Forme de réalisation du procédé selon les revenu dications 1 et 2, caractérisée par le fait que l'on met en réaction des sulfones de la formule Z.R.SO2.R'.Z', dans laquelle R et R' désigne'des radicaux aroma,tique's et/ou hétérocycliques, Z un groupe amino libre ou substitué, dont le substituant n'est pas attaqué par un halogénure carbo.. nique, tel par exemple un radical alcoyle ou acyle, ou un groupe transformable en groupe amino, comme par exemple un groupe nitro ou azo ou halogène ou similaire, et Z' un groupe amino, cependant que Z et Z' se trouvent, de prêtée rence, en position p par rapport au groupe sulfonique, avec des halogénures d'acides carbamiques ou de leurs esters
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(phosgène, esters d'acide chlorocarbonique , etc.) après quoi, si nécessaire,
les produits de réaction, qui sont transformés suivant des méthodes connues en composés carbal- coxy ou bien en composés d'urée correspondants par réac- tion avec de l'ammoniaque, des substances séparant de l'ammoniaque, carme du carbonate d'ammonique, etc., ou de composés amino, tels des acides amino, l'amino pyridine, etc., et que en cas de nécessité, Z peut alors être transformé dans tous les cas en groupe amino.
5, )forme de réalisation du procédé selon les revendi- cations 1 et 2, caractérisée par le fait que des sulfones de la formule Z.R.SO2.R'Z', dans laquelle R,R',Z et Z' ont la signification énoncée à la revendication 4, sont mis en réaction avec un cyanure alcalin, de préférence, en présence de vinaigre de glace ou avec un halogénure d'urée ou avec de l'urée, ses sels ou dérivés monoacyles, après quoi, si nécessaire, Z est transformé en groupe amino.
6.) Forme de réalisation du procédé selon les reven- dications 1 à 3, caractérisée par le fait que dans des sulfures de la formule Z.R.S.R'.Z ou des sulfoxydes de la formule Z.R.SO.R'.Z', dans lesquelles R,R' et Z et Z' ont la signification énoncée dans la revendication 4, on produit, suivant des méthodes connues, les sulfures ou sulfoxydes carbalcoxy ou uréiques correspondants et que ces sulfures sont alors transformés, de manière connue, par oxydation en sulfones correspondants.
7.) Forme de réalisation du procédé suiva nt le re- vendications 1 et 3, caractérisée par le fait que l'on met en réaction des composés mercapto de la formule X.OC.NH.R'.S.
Me, dans laquelle RI et Z ont la signification énoncée dans la revendication 1 et Me désigne un métal, particulièrement un métal alcalin, par exemple les sels alcalins de la thiophénolurée avec des compositions de la formule Hal.R.Z",
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dans laquelle R a également la signification donnée ci- devant, cependant que z" représente un groupe transformas ble en groupe amino, particulièrement un groupe nitro, les sulfures obtenus étant oxydés en sulfones de manière connue, en passant par les sulfoxydes correspondants de la formule X.OC.HN.R.SO.R'.N.Y, âpres quoi, si nécessaire, Z" est transforméen groupe amino.
8.) Forme de réalisation du procédé selon les reven- dications 1 et 3, caractérisée par le fait que des acides sulfiniques, sous forme de leurs sels de,la formule X.OC.HN.R'.SO2.Me sont condensés avec des composés de la formule Hal.R.Z". dans laquelle R.R'.X,Z" et Me ont lessignifications énoncéesdans les- revendications 1 et 7, cette condensation se faisant de la manière connue, après quoi, si nécessaire, Z" est transformé en groupe amino.
9.) Forme de réalisation du procédé selon les reven- dications 1 et 3, caractérisée par le fait que l'on met en réaction des acides sulfiniques de la formule X.OC.HN.
R',SO2.H, dans laquelle R' et X ont les significations énoncées ci-devant avec des composés amino des séries aromatiques ou hétérocycliques, de préférence en présence d'hydracideshalogénes ou leurs halogénures avec les com- posés amino mentionnés, dont le'groupe amino est avanta. geusement protégé, par exemple par acylation, après quoi, si nécessaire, on peut produire le groupe amino.
la.) Forme de réalisation du procédé selon lea revenu dications 1 et 3, caractérisée par le fait que des composée de la formule X.OC.HN.R.SO2.Hal sont sondeuses avec des composés de la formule R'.N.Y.Y", dans laquelle R,R', X et Y" ont les significations mentionnées ci...devant et Y représente un radical alcoyle, particulièrement "méthyle", ou un radical acyle, facilement'séparable, par exemple un radical acétyle, condensation s'effectuant en présence d'un
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halogénure d' aluminium, tel du chlorure d'aluminium, après quoi Y est alors transformé en hydrogène.
il.) Forme de réalisation du procédé selon les re- vendications 1 et 3, caractérisée par le fait que des eau- posés de la formule X.OC.BN.R sont condensés avec des composés de la formule Hal. SO2.R.N.Y.Y", dans laquelle R,R',X et Y" ont lessignifications de la revendication 10, la condensation s'effectuantsuivant cette revendica- tion' après quoi, si nécessaire, Y est transformé en hydrogène.
12.) Forme de réalisation du procédé selon les re- vendications 1 et 3, caractérisée par le fait que des com- posés de la formule X.OC.HN.R.SO3H sont condensa avec des composée de la formule R'.N.Y.Y", dans laquelle R.R', X,Y,Y" ont les significations données dans la revendica- tion 10, la condensation s'effectuant par chauffage en présence d'un agent séparateur d'eau, tel du P2O5, après quoi, si nécessaire, Y est transformé en hydrogène.
15.)Forme de réalisation du procédé selon les re- vendications 1 et 3, caractérisée par le fait que des composés de la formule X.OC.HN.R, comme par exemple la phénylurée, sont condensés avec des composés de le formule HO3,S.R.N.Y.Y", dans laquelle R,R',X,Y et Y" ont les significations données dans la revendication 12, après quoi, si nécessaire, Y est transformé en hydrogène.
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Bruxelles
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:"procédé Oûr'l'a préparation (le
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dérivés s de sulfones."
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nous référant à lE demande de brevet ci-dessuaînous noue permettons de vous signaler quelques erreurs qui se sont glissées dans le texté déposé à son appui et bien les suivantes:
à la page 19 exemple 27 ligne 2 il y a lien de remplacer "100cm3" par "1000cm3" même pge ligne 7 à 9 il y a lieu de remplacer la dernière
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phrase pz%r "Le récîpît4 se laisse épurer par reprëcaitat3:on, avec de 1- egll de la solution alcoolique bow.llin-I te" à la page 5 revendication 2 ligne 3 il y alleu, de re1l,?1.aêer la formule j "OOX" pr Y Y18SOI3NH Etant donne qu'il n'y a pas moyen de faire ces corrections
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dans le texte &6-posé,nous vous serions très Obligé s,à%essieùe #'1,8i vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demanda pour valoir éventuellement comme de droit. ;
L'Administration est autorisée à délivrer copie de la lettre
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.rectificative en m'âme temps que toate 4utie co3ià du brevet corres- 1 pondant, en vertu. de la, lettre Ministérielle dan 15 mai 1935 NCl405a/5888i Mou.s vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre re,,ctif ica*tiet vous SHEEana: prions de bien vouloir nous re- tourner celle-ci dament certifiée conforme pour qtitell,e'puIsSe servir '. à notre client cornue pièce justificative dans cette affaire.
En vous reaierciant,nous vous présentons,Messieil1I's,l'91ssltll.- rance de notre haute considération,
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"2-'OGCCI, peur -1 pruiJ"Îiàtio?1 (,'3 dérives da sulfones."
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1TOU5 téférant à la d.a.nde de brevet ci-d . a3,no nOll'J .:.",.1'- !Mttons d. vous signaler qu;1,ue= ,D rrc uL-c, gui . ,"" ,-,()1t ¯'l '0 c 11' le texte déposé a. con a;pai et bien les ,:ui-7=ntez : page 20 exemple zuid lidns 3 ii s a lieu. û. changer : ".ic±ta;:1-e" en t! d.c,'tdnili det! page 80 exemple 89 ligne 9 il y iô lieu ài changer : t! ,sLllfin4J:J.inOI)8nZolI1en t! ..iu.lf onarÜaü bL; nz 0:)..
.page 2 ligne 16 il y a. lien de replacer : "1ffi.R. SO:.R 1 .:nHylI .iJè;,r 111lli.R. SO 2.R' .1:lliY' page 5 ligne 11 il y a lieu d'3 reuplacsr : ".OG.R.S4.H1" par l1X.OC. H1i.R:-S02.R.i:il11 page 6 ligne p il y a lieu de re.,y,lacer ; r"z..S0.P1.1-.CG..i.'1 ,!!¯1.r 1I".:. lt. SO 2- R ' . U .1±.
CC..l. " page 2G exemple 33 ligne 2 il y a lieu do re placer :1I4-cì.rbaGthoxy-osl1zo1 petr : :"4-ca.rb:.cthoûr-a:inoba:azcl Etant donn qu'il n'y a pas moyen de faire eez corrections clan., le texte déposé,nous vous serions très obli'D5, e:::;.:,ieur:5,fJi vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au douter de la demande pour valoir éventuellement comme de droit.
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L1.4cl2ini---tration est autcrisé à délivrer copie da la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet correspondant, en vertu. de la lettre Ministérielle du 15 mai 1935 No.4052/5888.
Nous vous remettons en même tempe une copie timbrée de la lettre rectificative et VOUS prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dament certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative dans cette affaire.
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En vouu re;.aercïa,nt,nouû vous présentons,.Ie3ieu.rs,l'a.s.'!u.ranoe de notre haute) considération.
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"Process for the preparation of sulfone derivatives"
It is known that sulfone derivatives, such as, for example, diphenylsulflon substituted at the 4,4 'position by nitro or amino groups; show a strong activity in infections, such as produced for example by coccobaciles (gonococci, streptococci, etc.), cala que,
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however, this activity is linked to a high toxicity which excludes the therapeutic use of these sulfone derivatives.
So, for example, 4,4'-diaminodiphenylsulfone is about 100 times more active in the mouse experiment against streptococci than sulfanilic acid amide, but at the same time it is 25 times more toxic than the latter. (Lancet vol. 232, page 1332).
The Applicant has found that it is possible to obtain other derivatives of sulfones which are largely non-toxic and which, moreover, are in no way weakened in their activity, when sulfones of the general formula are prepared.
X. OC.HN.R.SO2.R'.NYY "in which R and R 'denote aromatic and / or heterocyclic radicals, Y is hydrogen, a hydrocarbon or acyl radical, which may also be substituted by OR" or NHY ', etc., or COX', X = OR ", NHY 'or NE.R.SO2.R'.NHY, and X' = OR" or
NHY, in which R "is a hydrocarbon and Y 'is hydrogen, a hydrocarbon radical optionally substituted by
COOH etc. , and Y "is hydrogen or a hydrocarbon radical.
To produce these valuable new compounds, two fundamentally different methods are used, including:
1.) that in which the radicals Y "Y N.R'.SO2.R- or Y" YN.R'.SO2.RNH- are preconstituted, and in which the radicals -NH.CO.X or -CO.X are introduced, or
2.) one in which the -NH.CO.X group is already present in the molecule or in fractional parts of the molecule, but in which however the sulfone group must first be created.
The methods designated under 1) for the preparation of these new sulfones are methods known per se, such as they are for example used for the preparation of "Dulcine", a urea derivative of phenitidine (see
Aprothekerzeitung Book 9 (1894), page 200 and following;
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Journal f.praktische Chemie [2] Book 30 (1884), Page 103, and German patents N s. 63,485, 76.596, 77o48O and 79.718).
These methods are advantageously similar to the process to be preferably employed for the transformation of sulphones of the general formula ZRSO2.R'.Z ', in which R and R' denote aromatic and / or heterocyclic radicals. , Z a free or substituted amino group whose substituent is not attacked by a carbonic halide - for example an alkyl or aoyl radical - or a trane group which can be formed into such an amino group, such as for example a nitro or azo or halogen group or similar, and Z 'an amino group, while Z and z' are preferably in the p-position relative to the sulfone group, with carbonic acid halides or their esters (phosgene, chlorocarbonic acid ester, etc. ) with subsequent transformation of the reaction products,
in the case where the transformation is carried out with phosgene in ZRSO2.R'.NH.CO.CL, in carbalkoxyamino compounds according to methods known per se, or by reaction with ammonia, substances deriving from the ammonia, such as ammonium carbonate or the like or amino compounds such as amino acids, amino-pyridine and others, to obtain the corresponding urea compounds therefrom, whereupon then, if necessary, Z can be transformed into an amino group, this transformation then having to be carried out cautiously, for example, by reduction or reductive dissociation, or by treatment with ammonia or sodium amide or by saponification, so that it cannot result then a separation of the -CO group. X.
The preparation of the new sulfones is however also possible by directly reacting sulfones of the aforementioned formula Z.R.SO2.R'Z 'with an alkaline cyanuie, advantageously in the presence of ice vinegar or
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with a urea halvre, -for example o.'uree chloride or even with urea, its salts or monoacyl derivatives, of pr4féranoa an used in, n9:; 1c te, 4,, Is the ch: z 'This. e, after which, if necessary, Z is transformed into a group a, nîrio.
The second method consists of 1 tran sòr <n <. -n sulfoil0f of compounds which already contain a groupa -lsï4Gpeo cE) t effect dn also uses known methods, such as they are for example stated in Louben "Dis 1J: atboden der Qrganischen CtiptUie", Some editing. book III, page 1278 and following, for the preparation of! sur- fanas.
Qn can thus oxidize an sulfones of sulfuras of the formula e0CsHITsRvSsIi'.iv.YY ", such as can by e5 <nple obtain them by reaction of compounds mercapto X.00, iiolq * R 16S # Za, in which r ' and X have the enoiaceous siùnification aci in front of and me denoted a ts, 7, 'partioulicire'lll1t a ¯nétal
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the
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alkaline, for example da / thiophéIluré e .a with compounds of the formula Hal.R.Z ", in which I also has the designation set out above and Z" represents a group. transformable into an anino group, this oxidation taking place in known manner by means of, I4: n.04t Or.0, f f H202 or a
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other oxidizing agent, passing through the tallow oxides cor-
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ra8pcn¯daruts of the formula X. \ JC.I1 :: i.J.R.SO..R; .lc> Yeoyt (see dama;, ... of German patent Seh.11.9.771 iVc / 12c: d;
if necessary one can produce the amino group in po siti on ZI1. In addition, one can condense into sulfones salts sulfizicides of the general formula X.QC.H.NtRSOsMe, in which .hd, X and Me have the above meanings with d co'1- 'pcrsea of the formula rial RZ ", in s 1 a uol the R possibly has the aforementioned meaning, while Z" read: te
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a group that transforms into an amino group and activates the atom
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halogen, particularly a nitro group (see patent applications Sch.114.169 and 119.715 IVc / 12q), after which, if necessary, Z! 1 is transformed into a .mirla group.
Instead of sulfinic salts, it is also possible to react
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sulfinic acids of the formula Zo0J, H. 11, R '. 50% H, in 18: "which R' and X have the meaning 4nQàoée above, ayee amino compounds of the aromatic or betérocyclic series., of preferably one of halogenated hydracid or of a halogenated hydracid salt of the corresponding amino compound or of
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their s ha Influence with the ose s am3no camps stated a, and must the amino group is advantageously protected by aoyiation '(see Belgian patent? .7O) ..
The new sulfoneks are obtained with a particular reduction in the condensation of compounds of the formula X.OGhE "SO2.l-Ial with: compounds. Of the formula R '. 1 f.y.ylt. In which R, R ', X and Y have the meanings stated before and Y re1? R Bea te an alkyl radical, particularly an ethyl radical or an acyl radical fabilemernt sep arable for example an aoethyl radical or the like, this condensation takes place in Presence of clthalumi4i halogenous clom like aluminum chloride: if ncase, the om- <densation product is then subjected to saponification 9 and rtàe3le the separation of the acyl group Y.
This (JQndenscatioJrll, el1: pres9JO..oI (this of al.utD: dn: ium chloride. Can ga1.a: #nt erase in such a way CjJl.e 110n condenses compounds of the for1nd XzQO4.lîiYR with compounds of the formula and then subjecting the product of! JQnde! ili6atiQn to partial saponification We must obtain the products of the precood with a less good range by .t3 cnde.l11. s.ation of compounds of the forma * with the compounds of the formula Susdite T3.'elPYoY ", for example of the aotanïlide, n heating an .Qré sànèe of a water separator agoit,]} 1i! the. 2,% Obe or <3ccej;
ar condensation of compounds of the formula X.OIi5.Hlg.R, for example pb4 # nylan e with compounds of the formula tiD3e8aRsN., IaY ", after which in both cases, one produces
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then the amino group.
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A case methods then belong to those according to which
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They are obtained due to the marl in a way that according to the methods prioritized under 1), from sulfonode the formula zoE.xo * h '-2 #, also from sulfides or sulfoxyd63 of formulas Z eRaS.Rt .Z or Z.Ro500E '* Z', in which R, .L1, ZZ and Z 'mt the meanings above, the 5M 1 iur <s oarbalcoxy- or uré iques or the carbalkoxy- or urelic sulfoxides, which then snnt oxide-s an sulfonas s squares JI OQ. dant s in a known manner and by oxidation, after which, if 1109 s.s area, Z can be transformed into an a; nino group.
It is evident that other usual methods are also possible for the preparation of sulfones; the C! 1 must however then take care that the substituents X
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and Y are not adversely influenced during the reaction.
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Prepared sulfcnps derivatives, sel.o1: 1l'itlver ... tio ± l. his leave feels transform from the u1h18 fg on that he is by ax; r, -. ple described in Belgian bravbt application S5017 QV 20 November 1940 in composas azo4or ,, uaat water-soluble salts of general formiia Az.R.S02o.J.'Í.llCO.X, in 19. .111131113 RJR 'and X have the meanings stated above ,, cepeindaot that Az is a zaza group with an aro-natiuue radical which Cal- holds a group, before 8.6eusglÎJ'nt however several grouped., Salt formers BoL1zDlPs in water. The solubility of water makes these sultanas suitable for injection purposes.
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Example 1
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We dissolve 2 gr, of 4, a: rino-4 ', ac = t ,, ilaW n4diphé.rylsczlf ora in 50 cm3 of dioxane and in the heated boiling solution, phosgene is introduced for about 15 minutes (until saturation).
After the excess phosgene has been removed by introducing nitrogen (dry), the clear yellow solution
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is reduced to a small volume by vacuum and treated with
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cold water, which then results in a solid roasse
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colorless, which can be separated by suction. The r4sHtn az, t washed with water in 1 f., xàeho in s 1 ta: g,: paJr.e: t]. Vacuum essîoateur and recriJ3tal1is from âalcoQ1 aawliqua.
F9-400 (aveq decomposition) m The bisacetylam1nQdi: pMnylsul: f me - thus produced is heated for about 60 minutes in hydrochloric aida, at 18 to µ0% until bullitieay after which the composa passes spus complete dissolution in bix (ami ncdiphenyle-.B'u-lfone) - <u.r9 <The sulphurde separated and then recrystallized from dl, methyl alcoql melts at â37- <8 Elxern: ple: 2 10 gr. of 4-nitro-r-amiaQdighnylsu.lfna (P.! a1691'l) prepared at $ artàr of 4t-nitro4'actyl.amixad.planylu.forld by s bonus, are dissolved in 400 9m3 of hot toiul and one introduced in the BOluti.Oja. bnulllmte du: ph08 .. gene:;> Lasting about 15 m.nutas (until saturatiO! l1). The solution is then processed as described in axempla 1.
.La bis ... (nit rocl 13? Benyle-sulfo rie)) "1: U'e melts at 2650 (with key- composition) when it has been reerista17,5.s .ia7.coà.-aetone
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(1: 1).
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10 grs of the sulfone thus obtained are suspended in 1.50 cm of alcohol and a solution of 44 gr <of 2nei in 10Q em 'ifalcoç), i, saturated with x01i la. temperature then swells to approx. 60. It is then heated for just 1 hour in a water bath, the unfiltered solution is ams: lû.ée à si, -, cited under vi.dq. said the strongly alkaline rmdu set residue with aQE at 3, E. eh cooling. The massa is stirred with acé aster; tig1.1e, the xolution at'e8ter is Eëchëe on Cae, 12 and, after concentration to a small volume), it is ad..dJi.tiQ (jQa of 7 .igrlne After several hours' rest, the bia ... (aminQ..di:;> nénj11sulf.oÍ1 $.) ... t1.ra, which has rushed is separated.
And by aspiration and r this ri stel l ized from: al O.oQ1 mathyliquet feho '"" "t8 a La fé8ct.Q1 pea.it fyalaTnaûut µtre carried out by means of sodium albyElrosulphite as well as the paif c ate route. lytiÇ [U6.
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Exe; nple 3
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dissolve 100. gr.da ^ ni.tro ^ '- u.YninCalhéry3.5tlîar in 500 cm,; j da vinaigra da ice at 90, tcu :, 30. stirring, after which we allow: 3 to cool U. 70. The solution, while still stirring over the course of about an hour, 8p grole cyanide 'the p otassiuco. The temperature is' 3iJ. fNem! - time l1 '.... L.t.::i,w:va to 70; if necessary, heat up a little towards the end of the introduction. drùs ir1troJuctioo d '. jjci # near half of the oyanide ds .f ota s 3iu.co, it l c C "11: C1u 38 to separate a. precipitate. After receiving at 8 pm 4 haora :, the precipitate was separated by suction.
From the mother's washing powder, no more Brécia lté 8 '> after another tE1J11..Q8 dp rest, prolonged ,, The residue is rubbed with hydrochloric acid at 2, 300rs once separated by suction, then washed with hydrochloric acid 8. 0; and, afterwards, with de Iteau, can be finally dried * one thus obtains 4 nitro-4 'nreido-dipi # nylsulàne with a rand. 9) T3nt crude of 85 Ë; rave3 a P, F, da 215 ^ 16. Crystallized from about 100Q O # boiling ice vinegar., Gold.! obtains 35 gr. of the pure substance at,, F.2p ^ 2.L, with decOH1J) CJ-4 sitioiate4de, net quality: 52 gr # - 4: 5j, 5 By catalytic hydriDgénatiOl1, using platinum slurry, we then obtain 4 ^ amir¯o ^ i '^ ur ido-c3 iyhé; 1-
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sulfone.
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32 gr. of 4 ^ ritro ^ 4 '^ urido ^ di.? enlsvlfana are adàitio1oe- n4s in portions and, while stirring, 170 OM25 of Ufl. "3 solution of 450 gr. of Snpl.2H0 in 1 (YC cé de vinaigra of i;!, 1e.G8 prepared by the introduction of gas 1101 ses; the Loélangs d3 ré # tic a, which is automatically heated the #. tiguement .., is now armed n.-ma te71r; é rD.tur <less than 65'go After the introduction, it is still for 12 hours at about 600. The double tin salt, which has separated after standing for several 13 holes, is transformed 6 "at the base. free from even known per se.
Rearistaiixed to
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from a..falc, oQl la 4 "'amini"' 4 '... ureido ... di: phnylsulf cas melts at 302 <% 0lµ * The reduction of 4xlitra-4'-ureidodiphny.sulfoa in com: posed amino corresponding can also be carried out by means of hydrogen uxity catalyzed as follows: 64 gr. of the compound, nitro. Scat reduced from m3.èrs o-oo.n119 in 10QQ am3 clethenol with the addition of 10 niokel catalyst rods. When the r4cL-action is complete, a further 100.0 of ethanol is added, the solution is obstructed until the catalyst has filtered off and the filtrate is concentrated. it crystallizes .5 $ gr, dc 4 amino4uréidodsphnylsulfone at 26pè 2 00 .. 2.rn which ào.rras; p # d at m rendam7-at 86 $ 5% (: pr # tui-t
EMI9.2
gross).
Example 4
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5.6 grodt. 4-nitro- ± '-aminù àiph4nyl sqlòra are ahmff4x with 4.8 gr: d'l1ré: e in z om3 of ice veg: p # dent 15 hours at 10.-110. After cooling down, the solution is precipitated with double the volume of water * After resting for more than several hours, the precipitation which has developed is 1) ± v suction and washed thoroughly with water, hs has re if the is then dissolved hot in 75 am3 of vx, igra "of ice, the x" olatlon is filtered, separated by a19iration from the orietals which are isolated afterwards. rest for several hours, and which is only a by-product at F.g65, and the remaining residue is left. precipitates ava9 from 1 water. The prerequisite, after having cldjmsd, is again separated by suction and rel3ristalLl: ist two. to three times from acid act 3q.r to 5f.
We thus obtain 4-'nitro-4 '- <urëido- <diphéayisulfone at 1> .F.a28 and a ra: n.d6 "'" ment of 3.6 gro Example 5 <z6 grode'4-nitro-4f- Amino-ediphenylsulf one are below the chamber temperature in the dioxane atom. Phosgene is introduced into the solution, leaving humidity and avoiding heating. After a few minutes it is
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deposits an aura precipitate which, however, is gradually repeated again. After about 15 minutes, following the translation of phosgene, the carbamic hydrochloride crystallizes as a light yellow substance. To achieve its complete separation,) 'one further added to the reaction mixture
EMI10.1
50 cm3 of ethe: rfj, bsolu.
The excess phoagen is washed off by means of a stream of dry air, the precipitate is then removed by suction and washed with absolute ether. With practically quantitative yield, the chlorhy-
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carbamic drate which melts at 10016. When it is introduced into concentrated ammonia /: n excess, a yellow precipitate is immediately formed which is separated after standing for several hours by suction and which
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wash with water. It represents, it, 3 nitro-4 ', ureiâadiphenh sulfone which melts at 2220 with de \ 30ffipositioll. Return preferably quantitative.
Example 6
EMI10.4
In a solution of 5 gr.da 4, -.dianinodilén, r, lsulfana in c0 cm 'of ice vinegar, 4; 1-re d potassium cyanide at 6.00 and within 10 minutes- After r91) Od dE '! 4 hours, precipitated cOill'plètaU1? Nt with d3'l 1 water; the precipitate which has become crystalline is separated by suction 9t rubbed cold with chlQrh7driqlH acid! to 1D ;, in order to eliminate any starting material qu3laon; jtJe. Then the precipitate washed with water and recrystallized with acetic acid is again removed by suction at 59% after two hours run on ± - aeé tj; - a.fii io - .ai - ur é iào - d ii> 1 = é njrl - sulfone melts at 5, with deco.np ositi on.
Ear cautious saponification, or 1) ut s6 a, rAr the acetyl group so that the compound /3. Danemark)'i.no ccrres.Dobdu.Qt was formed Example 7 In a solution of 5.6 gro to 3 - .Q, nilla '-. Rittr, diyhé; ûï1- sulfone in 25 cmJ cllactona, a laîii2ile or a again.,. <
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1.6 g of pyridine, 1.6 g of urea chloride are introduced; during this introduction, the temperature increases from 30 to 40. After a little rest, it separates the
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4ureido 4xnitrodiphenylsulfone which is separated by suction, washed with water and recrystallized from 50% acetic acid. Yield: 80 to 85%.
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The reduction to 4 urido4 am3no diphenylsulfone can be carried out as described in Example 3.
Example 8
0.8 gr. of carbamic hydrochloride obtained according to Example 5 is introduced into 1.2 g. of aniline, after which the reaction proceeds with development of heat and the mixture finally solidifies. After standing for 2 hours, washed with water and hydrochloric acid to remove the aniline hydrochloride which formed and excess aniline, the residue was dried and crystallized from. alcohol.
EMI11.3
The 4-nitro-4'-eerbaminyle-eniliào-àiphenylsulfone which has formed, constitutes yellowish prisms, which melt at 129-130 with a sharp evolution of gas, which solidify again at 140-160 and which finally melt definitely at 200. Rende. ment: 0.75 gr.
Example 9
0.5 gr. of carbamic hydrochloride obtained according to Example 5 is introduced into a solution of. 0.4 gr. acid
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paminobenzoic in 6.5 cm3 of dioxane, the mixture heating moderately. After standing for several hours, a precipitate forms which can be removed by suction. he
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is washed with dilute hydrochloric acid and recrystallized from alcohol. This gives light yellow needles of 4-nitro-4t- (carbaminyl-aminobenzoic acid) -diphenylsulfone, which melt at .253, with decomposition, after they show discoloration from about 230. The substance is soluble in soda and is precipitated from this solution
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by acids.
Example 10
32 gr. of crude 4-nitro-diphenylsulfone-4'-carbamic hydrochloride are dissolved in 420 cm3 of dioxane and the clear solution is introduced into 20 g. of glycocolester.
When the reaction is complete and after standing for several hours, it is separated by suction, the precipitate is washed with water and recrystallized from ice vinegar. 4-Nitro-diphenylsuilfone-4'-uretic ethyl ester melts at 228-229.
Yield: 20 gr.
3.8 gr. of the ester are suspended in 25 cm3 of concentrated hydrochloric acid and, after addition of 6.8 gr. of SnC12.2H2O in 25 cm of concentrated hydrochloric acid heated to about 70. The clear solution obtained at the end of the reaction, which lasts about 3/4 of an hour, is then separated by suction after standing for 12 hours from the precipitate which has formed, and the double tin salt thus obtained is dissolved. in 2% hydrochloric acid, and from this solution the tin is precipitated by means of hydrogen sulphide.
After filtration, crystals which, recrystallized from caustic lye with acetic acid, melt at 228-229 and which represent 4-amino acid = diphenylsulfone-4'-ureido, are obtained by concentration of the filtrate under vacuum. -acetic. Yield: 20 gr.
Example 11
A solution of 115 gr. of 4-amino-4'-nitrodiphenylsulphure in 600 cm3 of dioxane is introduced, with stirring and at room temperature, into a solution of 105 g. of phosgene in 500 cm3 of dioxane. After this introduction, stirring is continued for approximately 1 hour, the precipitate which has formed is then separated by suction and introduced with stirring into 750 cm3 of ammonia (25%). After standing for several hours, it is again separated by suction
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tion, the residue is washed with water and dried. M.P. 202203 (recrystallized from 50% acetic acid) - Yield: 160 to 170 gr.
EMI13.2
150 gr. 4-ur6ido-41-nitrodiph6nyieulfuro thus prepared, are dissolved hot in approximately 1 liter of ice vinegar and the solution is heated in a water bath for 2 to 3 hours, after addition of 180 gr. of a 30% hydrogen superoxide solution (3 mols). After cooling,
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the 4-ureiào-4'-nitroàiphenylsulfone which has crystallized and which is pure, is removed by suction. M.p. 225. Yields: 80%.
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The reduction of this sulfone to 4ureid-4s-aminodiph $ n.yl sulfone can be carried out, as described in Example 3.
Example 12
38 gr. of 4-amino-4'-nitrodiphenylsulfone are dissolved in 130 cm3 of dioxane + 7 cm3 of pyridine and one adds
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dropwise 8 3 em of chlorocarbonic acid 6 ethyl ester at a temperature of 40 to 50. The precipitate, which settles after prolonged rest, is separated by suction and lifted
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with water. F.F.1415n (recrystallized from acetic acid). Yield: Z4 gr. Of 4nitrow4'3arbaethoxaminod.phcnyl, sul'one, 1 The same compound is also obtained with good yield when boiling the hydrochloride 4 = nitrod3phéxylsult'one 4th, carbamic in alcohol for about 1 hour .
6.0 gr. of 4-nitro4-carba $ thcxyaminodip & ânylsulfone to the addition of 3 gr. of a nickel catalyst are stirred in 100 cm3 of ethyl alcohol at 40 to 50 with hydrogen until the calculated quantity of the latter is absorbed - open. Reaction time about 8 hours, filtered hot and the residue is washed with hot alcohol, while cooling
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The pure 4min4'arbaethoxyam diPh6nYlsulfone separated from the filtrate at F.F. = e28O, Yield 80.
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Example 13
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492 gr. 4,4'-diamino-aiphenylsulfone are dissolved in 20 cm3 of acetone, after addition of 1.7 cm5 of pyridine is introduced into the solution at 0 1.8 g of chlorocarbonic acid ethyl ester. The precipitate, which separates after prolonged standing, or 4-amino-41-arbaetho ,, cysmiro-diphenylsulfcne, is separated by suction, washed with water and several times recrystallized from alcohol (M.P. 2, -28). As a by-product, in this reaction, 4,4'-di (carba $ thoxyamino) .. diphenyleulfone is formed which can easily be separated from 4-amino-41-carbaethoxyamino-diphenyleulfo-ae due to this that it is hardly soluble in alcohol.
Example 14
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In a manner analogous to Example 12, 4-carbaethoxy-amino <-4 * 'urêidOMdiphenylBulfone (4.1E gr) obtained by reaction of amino uridodiphenylsulfone used as starting material in place of 44 amino. '-nitro.-diphcnylsulfone with chloro-carbonic acid ethyl ester, is boiled.
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50% H2SO4 in Z40 for 15 minutes and filtered while hot. On cooling, the sulfuric salt of the base separates by crystallization which is separated by
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aspiration and which is converted into the base 4az;.: or.- carbathoxyaminodiphény2amine. M.p. T7-8 (recrystallized from alcohol).
Example 15
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3.5 gr. of chlorocarbofic acid ethyl ester are introduced, under cooling with water, into a solution of 8.7 gr. of 4'-amino-4-acetylaminodiphenylsUlfone, dissolved in 25 cm3 of acetone and to which 3 cm3 of pyridine. After the reaction has been brought to completion by gentle heating in a water bath, it crystallizes in
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cooling of 4-carbaethoxyaminc-4-acetyleminadiphenyl-sulfone, which, separated by suction, washed with water and re-
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crystallized from ice vinegar, melted at 43 with decay.
By partial saponification, as described in exem
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ple 14, we then obtain 4'-earbaéhoxyaminoaminodi peny16ulfone. P.Pet 228.
Example 16 50 gr. Of p-oarbaethoxyaminobenzo1su1fiXîque acid are heated in the presence of 44 gr. of p-bram9nitrobexzol and 30 g * of anhydrous potassium acetate in 50 em3 of methanol in the autoclave for 5 to 6 hours, while stirring to reach the temperature of 120 to 130. The reaction product is removed by suction, extracted first with water and then with ether to remove unconverted bromonitrobenzol and the residue is then rediscovered.
EMI15.3
crystallized from ice vinegar. F.Fa: l4. Remedy 20 to 25 gr. '
The nitro compound obtained is then, just as described
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in Example 18, reduced to 4'-carbaethoxyamino4aminodi phenylsulfone.
Example 17 carba
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1/10 of mol weight of chloride / Iëthoxyaminobenzolouif that and 1/10 of mol weight of acetanilide suspended in carbon disulphide, are added in portions of 2 / l of mol weight of aluminum chloride. The evolution of hydrochloric gas is accelerated towards the end of the reaction by heating in a water bath. When the reaction is complete, the solvent is directly evaporated or at least to a large extent under a low vacuum, the still hot residue is added with ice vinegar and then treated in the usual manner.
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The reaction product, p-carba6thoxyamino ... pt .. acetylaminodiphenylsulfone, present when recrystallized from ice vinegar on 1. F. 44E45oC.
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10.0 gr. of this sulfone are dissolved in 50 cm3 of formic acid and boiled with 50 cm3 of concentrated HCl.
On cooling, the compound partially crystallizes from the reaction mixture with the addition of an equal volume of water.
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saponified, p'-sarbaethoxyamino-p'-aminodiphenyisulfone at R, F, 2g30 (recrystallized from alcohol). Yield: 90% of theory.
Example 18
The stated amounts of starting materials are dissolved
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In Example 17, aluminum chloride is introduced in portions in tetrachloroethane and towards the end of the reaction is heated in the Babo retort. After introduction into ice-cold water, the organic solvent is expelled by means of water vapor, while it occurs in
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At the same time a partial saponification, the p-carôaethoxyamino-p'-aminoàiphenylsulfone-H ± 1 is converted into the free base.
Example 19
It is introduced with stirring into a solution of 5.6 g. of
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4-nitro-4t-amùnodiphenylsulfone in 50 cm3 of pyridine at a temperature of -10 to -15 in a solution of o, gr. of phosgene in 20 cm3 of pyridine at -15. After standing for 1/2 hour at this temperature and then for several hours at about 0, precipitated with a little water. We
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obtains N, N'-bis-4-nitro-aiphenyisulfone-4'-urea as young needles with a yield of 5.4 gr. who.; recrystallized from pyridine, melt at 2794 with decomposition.
Example 20
In a solution of 5.6 gr. of 4-nitro-4'-aminodiphenyl-aulfone in 30 cm3 of pyridine, is introduced with stirring at
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-10 to -15 a prepared solution of 15 of 3 gr. of carbonic dibromide in 25 cm3 of pyridine * After standing for about 1/2 hour at this temperature, leave
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gradually increase the temperature to 17 to 20 and after standing for 10 to 12 hours, precipitated by adding water
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to this reaction mixture the N, N '' - 'bis-'4'-nitrodiphenylaulfone <- 4'-urea in the form of yellow needles with a yield of 5.0 gr., which, recrystallized from pyridine, melt in 272-274 with decomposition.
Example 21
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In a solution of 5.0 gr. of 4 "'amino # 4' '-' nitro-" di-phenylsulfide in 20 em3 of dioxane, after addition of 6 em3 of pyridine, 2.2 gr. of chlorocarbonic acid ethyl ester (temperature 40 to 50) Then the mixture is heated for a short time in a steam bath and the reaction mixture is poured into a large quantity of water.
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freezing. The precipitate which thus forms, 4-nitro-41-carba6thoxyaminodiphenyleulfide, is removed by suction, washed with water and recrystallized from methanol or from vi-.
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ice cream. PeP4 132133. Yield at about 70% of theory. By oxidation with 4 months of hydrogen superoxide, the 4nitro4 '' - car'baa3'host amino-diphenyleulfone sulphide is obtained at m.p. 2lb-; 1.6 with eanposition.
Example 22.
A suspension of 390 g of 4uitr opg .aminodâ.pnyl sulfide in 600 cm3 of dioxane is introduced in portions and with stirring in a solution of 200 gr. of phosgene in
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500 cm5 of dioxane at 20 to eàoo When the introduction is terminated. mined, stirred at the stated temperature for 1 hour.
Then it is separated by suction, pressed and the residue is introduced with stirring into 1.5 liters of ammonia.
25% and stirring is continued for about 3 hours.
After standing for several hours, we separate by suction
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and the precipitate, 4-nitro4r-ureidowdiphenylsulfide, is washed with water. After multiple recrystallizations
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50% acetic acid, the M.P. is 04205 (uncorrected).
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80 gr. dw su I: Cur,: b sort aisscus L c haud in 8 CL '0.11 to v i-. Naigr9 of ice and the solution, after the addition of 2 illolsÇt8 suparoxljde hydrogen, formed a solution of 30, oand heated in a steam bath. When. the reaction temperature is mantéa w about 950, cry adds 2 more Jiols da H, 20, e, while maintaining the t-3nperC, irf3 at about 95.
Then we heat again qualqua ta, nias 8.U u8Ín-, narie (oxidation lasts about 4 hours). When cooled, sewrit crystallizes from the solution on 4 "'nitrç ... 4 ... ur ido ... di.u] lenyl ... sulfone with a raldeJ # nt of about 70 / <, r. .56 (r6, -
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crystallized formic acid).
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Exaniple 23 45 grode hydrochloride of -ritro-difhe n, yl sulf one-4 'carbamic * are heated 6 with 45 raw,> alcohol l u'3Xlzyliy' ua for 1 1/2 hours in a steam bath, c \ : JJ? 9ndm qua the reaction was carried out with a brisk 1 qi e Bme = i of hydrochloric gas. When, this reaction is famine and after ra-.
± righly, one separates by suction and the recrystallized suction residue from ice vinegar gave the, - nitro 4f oarbami.banzylodiphény lulfc ne. there? .] ', 187 ... 18 gb. I3e: adE, zprt 35 40 gr.
Example 24 5.6 g * of 4-'aniino-'4 '-' nitro- <diphenylsulfon6 are dissolved in 25 em of dioxane, 1.3 CD ersda pyridina and 0.5 g of chlorocarbonic banzyl ester are added, the reaction produced by releasing heat * Chsul'f3 still hanged for about 3L3 minutes in a water bath and, after cooling.is3ea1P! lt, the reaction 'nélaag'3 is poured into ice water and stirred. The precipitate separated by suction, lb 4-ritre-4 '-. Carbinino .. be.az.loxy ... di2i1nylsulfone is recrystallized from lace vinegar. F.187-188, Yield: 4 to 4.5 gr.
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Example 25
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; 7.8 gr "of]" '. FJhtalauddo- <p' ... a: ninO..d.iJ) hénylsulfDl1e F.F.65, (obtained by heating 8nhyàriàO pntaliqua and
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Ice vinegar then heating 1'acid.a N- (p '- dipheylsulfx,) p-phta.am3.qua aTtF <=' 19l to 2000 until melting and reducing the "] htalamido: tpitrodi: DhénYlsulfOn9 0 a rtF <S55 / at the WOyeD of the iron imaille ds of 1 ', & 6iàs
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formic in the presence of oblorbyclric diacid, by means of
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of llbydrocùne acth aa talytically in the presence of 1.1l Raaey nickel captalysaur in absolute alcohol) are BUS; e11 "due in 14? om4 of aioxaDe and addition of a solut-lon of 10 gr * of obosgbas in dioxane as in Example 5.
The hydrochloride ea, raam3qua obtained is added with concentrated armo.3.agaza as in Example 5 above, in order to obtain the] "'. Qhtalamido"' 'p' ... uridQ- di.Qh@ylsulfone.
Example 26 The acid N "'(' '' aminodiM nyls1.iLfona)" '"' phthalamic acid, which is obtained by reduction of the acid N- (P ** -. Uitricdî: pbEnyl-4 sulfone h ..htal8illidigu.e by means of 1-imai-lle ds iron and 8: "cic'ia formique or by hydrolysis of phta.larnid3p'ami.sdiphl sulfone dais a lassi-pe alcoholic osustic to 10îl ,, est. Mi) - <produced in dioxajse in the presence of pyridine, ad.d: il.ti # nê da ester ChlQrQÙarbQQàQù6 at 4p at 50 and then 0h8VùfÔ in the steam bath; the acid is then formed (p oàha4thOxy ami no dil) be4yl sulfooe; ) -ppbtalamid3.qu6s.
Example 87 g 5.0 gr. of r-4îl bis (4-nitrocïphxylsulfor) -ur are suspended in 100 cm of formic acid and \ Jhaufi8 at 75 0 years stirring, then Tar portions 73 grocle iron filings are added and 38S em3 decides chIQrhydriqne cmEH1tré. A: after about 2 hours, the release of the hydrogen is complete. The reaction solution is filtered through .tasbexte and V3TBé0 in ten times the quantity of ice-cold water. The precipitate is allowed to purge from the alcoholic solution bc-uillmt. .0 by precipitation with water a ReJ1dm9nt <300 gr. T.Fe = 23û
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Example 28
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4QQ, 0 g, of pCµrb & ethùÀy- & ùlino-p '+ .nitrù àipi ± îglBUi ± oL10e are suspended in QUC c., N4 of .for.niqu6 acid.
The mixture is added with stirring at 50,200 ° C of concentrated hydrochloric acid and then, while heating to 7%, the mixture is added in portions! To 200 grams of 1 inailla of iron which has been activated with water. Qhlo.rh acid; Yd.rilJue concentrate. The àégag9; wnt à'i = ii- drogèrre occurs with a leva + .iori diz temperature of 9u at IOQOC. When it is dmc ora added H, U, p Qx of l1.08, i1].,:, Of iron 9t 700 cm3 of ohlorhydric acid eQnCeDtr, the tanperatux of the reaction level is again: nùint e4ue lsradmt one hour à 10QoO an conrliJ1, .llant to ch wHer When the reaction is finished, the so 1 = a 1 io azh av 16 OE is filtered through asbestos and poured into 10 times the amount of ice water.
The Hoolcro precipitates ") 3 t jé j * by suction, washed with oeaucQuj} d 'asu st r pa ri 5 ta]. Li s (from a. R # lang ,.) of parts 6l: aLt) d 'aciaa G0torl1! d.ri.Cl1e concentrate and water, to which we added 256 of the Velu.De d'sci'1-;' ? ¯'ormiqua, F.9 'C. The rE: 1ndeJ1:' ± 1t in 1? -C; J.rb'3.ét} 1o-à ': 1ino- p'-ailiinoàiph4nyisulfùne has 2.j0 gro ( = v :: "j, from theorls) Example S9t 26.3 gr. of p-aarbaethoxyaniilobenzulonic chloride and 13.5 gr, diac4tamide is suspended in 15J am "QÇ \ nitro-benzol and added B toe Se, 0 gr. of chloride in 50 om of nitrobanz, cl. Qn then heated for 1 hour at 1 (1: 0 e After cooling seme-fit, 15 u> x3 of concentrated hydrochloric acid were added thereto and the nitro-benzol was distilled under vacuum, the residue was added to water and the insoluble parts separated by suction. The residue, the: p "'carbdthaxia:
J1jr, l.Qb.q: r; tzol ...
Bulfinaainobenzol is washed with water and crystallized with alcohol. Q * 7 22gb.
Example & 0 4.0 grodfaciie pcarbGthoyarninobezo 1 is boiled.
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sulfir4gue with 31.6 gr. of 8-chloro-5 nitro & yriaine and 196 gr. of potassium acetate in 1 st, d.fJ3lcOQl 1 the boiling lasts 7 hours. The 61? .Ards crystals are as Bsnbi ± 'B and recrystallized from ice vinegar - B * 9 19500 Yield: 40.10 gr.
: By reduction of pcarba, thsxyamirlophéayl9¯p¯.3.trō pyridylsulfone following a; P1'ocd of red.uctïon clarit above ... (examples 2, 31 loe 12 etc,) we can prepare the compound amino corr pOJ1 .JJ.dant.
.eaiple? 1 Is introduced gradually 9,, 2 gr, of p "'oarbaetho: Q'" aminobenzoisulfanic aid in 50 am of thionyl chloride and the reaction solution is heated: a short time in the b ain "1J'l ."ie.
In refrpidiasemont, the hydrochloride - arbaéthexy acninobeezq 1 su If inique. P.F 0 138 crystallizes.
700 gro of C :: blQ.r'hyd.r.ate p¯carba'hvxam..obanza3.svfī nique are introduced in 150 gr. tltaniline and ohwffde in a bain-marie Took about 60 minutas ,,, after cooling, the reaction mixture is poured into 1B a mixture of caustic lye for 2 s and 4 ther After stirring, one e4.pare
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the layers and the aqueous alkaline layer is removed by
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Aspiration, The residue is '' dissolved in chlor] 2y-drlq ua 2n acid and a further f, oirireaipit4 with caustic lye. Thus obtained the p-carbaeth-ozyamîno-.pf-amino-4 diphe, nylsulfoxide in the form of crystal needles at p4pc = 194.
'2D, Q g r du- p ... o arb aethoxyamino "': p f" aminodiphenyls1U.lfoxide are boiled for 15 minutes in about 10Qm3 of acetic anhydride. Then, the reaction mixture is added with aloaol in the water bath until the acetic anhydride is decQmpor, 6 ,, After cooling, the pearbaethoxyallino-p'àao4tyiaùinoàiphenyi- sulphoxide crystallizes. in the form of colorless needles. o B * 9, j U74OPo
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10, a gr, p "carbathoxyamino ... pf" 'acetylaminOdi1> Mnyl ... sulfoxide is oxidized in about 50 cia of ice vinigra with an aqueous solution of 5, of per ;; iar) ga.'Ts. t <3 of Po- cup.
In rAfr oïdis sa.nent the} JC arbaétJ1oxy "a.mino: ':': p '.. a.oétylami; Q.odiIJMn, ylsulfo. # Under forrra of needles f, F e28.3 Ca 10 i 0 gr. Of p "c arb8. tb yamiDo..p t .. acé ti; 1arni no di]! H éú; J 1 .. sulfone feels warmed up with g UBJ1: equal units of formic acid and concentrated oblorhydrigu6, then heated in a water bath for 10 minutes, -At cooled, l1NJ. t crystallizes p-carbathasyaminfl-1 '-. aminodiphenylsulfone in needle form, P .: 229 0. Kender # nt: 8.0 gr, Partial saponification is allowed xlfect wr, a7.c-. ment dan.6 a mixture of 8 parts of alcohol and 2 parts of hydrochloric acid ccnc: 3 entered, but the reaction solution must boil for 5 hours.
Example Z2
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hydrochloride
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6t gr "dgp-oarbathtxyamiraopyridinsulfi.ique is introduced into lOt2.0 gr. Of nitrabenzol and added 14.5 gr, dtaoetaxxi7..iâe; to this mixture is added in portions a solution of 30 gr. Of aluminum chloride in 50 gr. of nitrobenzol followed by heating for 1 hour.
After distilling the nitrobenzol and adding about 15 cm 3 to
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of water, we separated by suction and washed with a lot
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of water. One obtains in the form of colorless crystals -. (.E arbaethoxyanx.ixlppyridyla) -. 4 aui nophén.y lsu lf.ore.
Example '83 Heated in a steam bath for 8 hours 28 g. of 4-carbaethoxy-benzolsulfirii acid with x89 ger, roonoethyl aniline. The crystalline paste which forms at the beginning passes into solution during 2 to, hours which is colored dg
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more and more deep purple and which separated drops
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water * After cooling down and standing for a long time, the
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of the retort solidifies into a paste of crystals which is
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submissive, tightly aspirated and washed in the epparo:
Ll of
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suction, first with acetic ester, then with
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1 '± thsr 0 Moxomethyl * earbathy4 * 4'diami.Odi.phéylasulfoxide is still weakly purple in color, Rooriatal ... lised with acetate ester and methaxal, it melts. at i'74- <175% Bubstance is readily soluble in 8lc 0011 methm1, bzz salt, c # roform diff3cilecnt s (soluble in the hot acetic ester. and insoluble in water and in .s petroleum ether.
ReIldElr # nt: 157 gr * = 54.5% of theory. z gre of monorrt, hyle, 4'-carbaethoxy4x4'-diami.od.paenylaulf oxide are heated with 2E 5 cm3 of acetic anhydride in a steam bath for 1 hour * After re-cooling to chamber temperature, one introduces drip
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stirring a solution of 55 gr, chromic acid (1.1 mol)
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in 5 caP of water and 20Q cm3 of ice vinegar, feron that the tanpe rature in the reaction mass does not mat: not more than 80.
Then heated for 45 minutes in a steam bath, the reaction solution refroldia is poured by jet mmae and stirring can 10 1. of glaeia3eg water after which its prcoipito the 4-q.ométhylatyla4iearbathcy4 * 4 * àiamîno -àiphézylsulf9no, first, in the syrupy form, but shortly afterwards dais la forma crist a1.1i1lJlEh Redemast:
162 gr. 8 'of 18 theory. 2 * P s 18 (racrista7.lâs', a methanol), .Iaciler # nt soluble in alcohol, ltaaetone, chloroforma, ice vine% re, hot au4tic ester, diffici7.ama soluble in benzol, insoluble in water and in petroleum ether, 50 gro- of 4mo..n0.methyl-ac.tyle4h, eaxb, athoxy-4x4 * diphenylulfona are heated for 2 hours in the partridge at reflux in a solution of 250 om3 e The rhydric Qhlù acid is concentrated (l, 19) and 7550 cm3 of aloaol * Then the solution is ccacentros under vacuum at 300 cm3'at poured into
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3 1, ice water; It then precipitated the 4-'uNnomsthyl- <4fcarbthoxy494f-diamillodiprenylsulfonQ in crystalline form. Yield: 41.5 gr. = Theory 9cOJa.
The succassivernarut racri: ta.7.lisé of iced vinegarCb and rn.5thanol melts at 212-'2l This scraping sO, .l..uble d.t: .. '1 ;;' aceton, hot diOXan, hot alcohol, water insoluble, ether, petroleum ether.
Example '54 z4 gra 'of 4, urëïdox'-aminoâiphéu ;, lsnlfona are dissolved in 800 om of aoetorle, to which has been added 5.7 CÓ5
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of pyridine. In this solution, we introduce while stirring
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5.7 cmo to '± thy13ster of chlorQc8.rborliq acid "I, c9peait that the reaction mixture heats up 1 40 50, After r01J03 of several haures in ice, or obi. Is-nt a crystalline precipitate of 4ur ;: idp-.4rcarbaethoxSTaalinodil r-lsul; ' one, which being separated by suction, purging and, reeristé bound with ice vinegar, presents im l:.} j '(;;' {14, a # dC decc: 1] 10- sitiont Reudernant 14 J D gr.
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Exarnpia 35
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10 gr. of 4.4 ', diamino diphea; 1 sul craa is dissolved in 25 cm3'd.' acetont ?, to which we added 0.4 gr. da pyridine.
Into this solution, oa introduced in portions G, 3 to 3, thylastar chlorocarboniquat The oily pre, which separated and which becomes Mlide by tr reached with water,, is then purified and r93ri8tallis de -ridiuae ie ± 1, 4 '"aticarbaeth, nxyaminoàiph ± nylsiJ1fone aimi obtained splits 8. wb6g, with éiéco-mpo6itiona Yield: 7 gr.
Revendieaticbs le) Process for the preparation of de ri da svlf, onasr of the general formula s OC. HrNsR e SCd, 2, R .1J sYsY ", in which R and Rf denote msn9s and / or d: js different aromatic radicals and / or heterocyclic) 8, Y ce?
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or a hydrocarbon radical or an acyl radical, which may or may also be substituted by OR "or NHY ', / the group COX',
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X = OR "or N3.Ye or mt.R.OO2, R'.W, Y, or zut - OR" or IïH3't R "a hydrocarbon radical 'and Y' of hydrogen, a hydrocarbon radical which may be substituted with -COOH or the like;
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and Y is hydrogen or a hydrocarbon radical, formula in which the amino groups are preferably located in the p position relative to the sulfone group, characterized in that these sulfones are prepared according to methods known per se .
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3.) por-me of carrying out the process according to recez dication 1, characterized in that the radicals -NH.CO.X andCOX are introduced into sulfones, in the
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which radicals Y'.YER? * S0g; E- or Y ".y, N'Rf.SO.2., NK. were previously formed, while R.R ', X, Y and Y" have the meaning characterized in claim 1.
3.) Embodiment of the process according to income dication 1, characterized in that compounds which are capable of being converted into sulfones according to the usual methods and which contain the -NH radical are converted into sulfones. CO.X, and in which X has the meaning set out in claim 1.
and) embodiment of the process according to income dications 1 and 2, characterized in that sulfones of the formula ZRSO2.R'.Z 'are reacted, in which R and R' denote radicals aroma, tick's and / or heterocyclic, Z a free or substituted amino group, the substituent of which is not attacked by a carbon halide, such as for example an alkyl or acyl radical, or a group convertible into an amino group, such as for example a nitro or azo or halogen group or the like, and Z 'an amino group, while Z and Z' are preferably found in the p-position relative to the sulfonic group, with halides of carbamic acids or their esters
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(phosgene, chlorocarbonic acid esters, etc.) after which, if necessary,
the reaction products which are converted by known methods into carbalkoxy compounds or else corresponding urea compounds by reaction with ammonia, substances which separate ammonia, carm from ammonium carbonate, etc., or amino compounds, such as amino acids, amino pyridine, etc., and that if necessary, Z can then be converted in any case into an amino group.
5) embodiment of the process according to claims 1 and 2, characterized in that sulfones of the formula ZRSO2.R'Z ', in which R, R', Z and Z 'have the stated meaning in claim 4, are reacted with an alkali cyanide, preferably in the presence of ice vinegar or with a urea halide or with urea, its salts or monoacyl derivatives, after which, if necessary, Z is transformed into an amino group.
6.) Embodiment of the process according to claims 1 to 3, characterized in that in sulphides of the formula ZRSR'.Z or sulphoxides of the formula ZRSO.R'.Z ', in which R, R 'and Z and Z' have the meaning set out in claim 4, the corresponding carbalkoxy or urea sulphides or sulphoxides are produced, according to known methods, and these sulphides are then converted, in a known manner, by oxidation into sulphones correspondents.
7.) Embodiment of the process according to claims 1 and 3, characterized by the fact that mercapto compounds of the formula X.OC.NH.R'.S are reacted.
Me, in which RI and Z have the meaning set out in claim 1 and Me denotes a metal, particularly an alkali metal, for example the alkali salts of thiophenolurea with compositions of the formula Hal.R.Z ",
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in which R also has the meaning given above, while z "represents a group convertible into an amino group, particularly a nitro group, the sulphides obtained being oxidized to sulphones in a known manner, via the corresponding sulphoxides of the formula X.OC.HN.R.SO.R'.NY, whereupon, if necessary, Z "is transformed into an amino group.
8.) Embodiment of the process according to claims 1 and 3, characterized in that sulfinic acids, in the form of their salts of, the formula X.OC.HN.R'.SO2.Me are condensed with compounds of the formula Hal.RZ ". wherein R.R'.X, Z" and Me have the meanings set out in claims 1 and 7, this condensation taking place in the known manner, after which, if necessary, Z " is transformed into an amino group.
9.) Embodiment of the process according to claims 1 and 3, characterized in that sulfinic acids of the formula X.OC.HN. are reacted.
R ', SO2.H, in which R' and X have the meanings stated above with amino compounds of the aromatic or heterocyclic series, preferably in the presence of halogenated hydracids or their halides with the amino compounds mentioned, of which the the amino group is before. carefully protected, for example by acylation, after which, if necessary, the amino group can be produced.
la.) Embodiment of the process according to the income dications 1 and 3, characterized in that compounds of the formula X.OC.HN.R.SO2.Hal are probing with compounds of the formula R'.NYY " , in which R, R ', X and Y "have the meanings mentioned above ... before and Y represents an alkyl radical, particularly" methyl ", or an acyl radical, easily separable, for example an acetyl radical, condensation s 'performing in the presence of a
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aluminum halide, such as aluminum chloride, after which Y is then converted to hydrogen.
II.) Embodiment of the process according to claims 1 and 3, characterized in that water-borne compounds of the formula X.OC.BN.R are condensed with compounds of the formula Hal. SO2.R.N.Y.Y ", wherein R, R ', X and Y" have the meanings of claim 10, the condensation taking place according to that claim after which, if necessary, Y is converted to hydrogen.
12.) Embodiment of the process according to claims 1 and 3, characterized in that compounds of the formula X.OC.HN.R.SO3H are condensed with compounds of the formula R'.NYY ", wherein R.R ', X, Y, Y" have the meanings given in claim 10, the condensation being effected by heating in the presence of a water separating agent, such as P2O5, after which , if necessary, Y is converted into hydrogen.
15.) Embodiment of the process according to claims 1 and 3, characterized in that compounds of the formula X.OC.HN.R, such as for example phenylurea, are condensed with compounds of the formula HO3 , SRNYY ", wherein R, R ', X, Y and Y" have the meanings given in claim 12, after which, if necessary, Y is converted to hydrogen.
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Brussels
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: "Oûr'l'a preparation process (the
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sulfone derivatives. "
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Referring to the patent application above, we allow us to point out to you some errors which have crept into the text filed in its support and indeed the following:
on page 19 example 27 line 2 there is a link to replace "100cm3" by "1000cm3" same page line 7 to 9 it is necessary to replace the last one
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sentence pz% r "Recîpît4 can be purified by reprëcaitat3: one, with 1- egll of the alcoholic solution bow.llin-I te" on page 5 claim 2 line 3 there is alleu, de re1l,? 1.aêer the formula j "OOX" pr Y Y18SOI3NH Since there is no way to make these corrections
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in the text & 6-posed, we would be very Obliged to you,% essieùe # '1,8i you would kindly attach this letter to the file of the request to possibly be valid as of right. ;
The Administration is authorized to issue a copy of the letter
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. corrected at the same time that all use is made of the corresponding patent, by virtue of. of the, Ministerial letter in May 15, 1935 NCl405a / 5888i Mou.s give you at the same time a stamped copy of the letter re ,, ctif ica * tet you SHEEana: please send us this one duly certified as true for qtitell, e'puIsSe to serve '. to our client retorts supporting document in this matter.
In acknowledging you, we present to you, Messiah, the 91ssltll.- rance of our high consideration,
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"2-'OGCCI, fear -1 pruiJ" Îiàtio? 1 (, '3 drifts of sulfones. "
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1TOU5 referring to the above patent d.a.nde. a3, no nOll'J.:. ",. 1'-! Mttons d. point out that; 1, ue =, D rrc uL-c, gui.," ", -, () 1t ¯'l '0 c 11 'the text deposited a. con a; pai and well the,: ui-7 = ntez: page 20 example zuid lidns 3 ii its place. û. change: ".ic ± ta;: 1-e" in t ! dc, 'tdnili det! page 80 example 89 line 9 it is necessary to change: t!, sLllfin4J: J.inOI) 8nZolI1en t! ..iu.lf onarÜaü bL; nz 0 :) ..
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CC..l. "page 2G example 33 line 2 must be replaced: 1I4-cì.rbaGthoxy-osl1zo1 petr::" 4-ca.rb: .cthoûr-a: inoba: azcl Since there is no means of making corrections clan., the text deposited, we would be very obligated to you D5, e :::;.:, ieur: 5, fJi you would kindly attach this letter to the doubt of the request to possibly be valid as by right.
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L1.4cl2ini --- tration is authorized to issue a copy of the letter of amendment together with any other copy of the corresponding patent, under. of the Ministerial letter of May 15, 1935 No. 4052/5888.
At the same time, we give you a stamped copy of the corrective letter and ask YOU to return it to us duly certified as true so that it can be used by our client as a supporting document in this matter.
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In vouu re; .aercïa, nt, we present to you, .Ie3ieu.rs, the a.s. '! U.ranoe of our high) consideration.