<Desc/Clms Page number 1>
Nous avons l'avantage de vous faire savoir qu'à la date du 11 juin 1963, nous avons opéré une demande de brevet au nom de la Société dite: SUMITOMO CHEMICAL CO.,LTD sous le n 507.306 (N Définitif 633.4641 pour: Nouveaux dérivés de la sulfanilylaminopyricaznone et leur procédé de fabrication.
La présente a pour but de rectifier des erreurs maté- rielles commises dans l'exécution de la spécification. En effet:
A la page 2, Trosième ligne avant la troisième formule, une erreur dactylographique évidente nous a fait écrire: " p-acrylaminobenzènesulfonyle" qui devra être corrigée en: "p-acylaminobenzènesulfonyle" afin d e rendre cette expression conforme au contexte qui indique qu'il s'agit d'un dérivé de la 4-(p-acylaminobenzène- sulfonylamine)-3(2H) pyridazinone.et que cette formule com- prend un radical acyle (première ligne sous la troisième formule) et non acryle.
Page 1,ligne 3 il faut corriger 4-sylfanilylamino par 4-sulfanilylamino, Cette correction est évidente et aura pour effet de mettre ce passage en accord avec le restant du texte.
L'Administration est autorisée à joindre une copie de la présente lettre à la copie du brevet correspondant.
Pour la bonne règle,il nous serait agréable si vous vou- liez bien nous accuser réception de la présente stipulant que les rectifications sont admises pour valoir comme de droit.
<Desc/Clms Page number 2>
Nous joignons à la présente en timbres fiscaux la taxe de régularisation prévue par l'article 1 de l'Arrête Royal du 29 Août 1926 modifié par l'article 6 de l'Arrêté Royal du 30 juin 1933 et 25 novembre 1939.
A voua lire, nous vous prions d'agréer,Monsieur le Ministre, l'assurance de notre considération distinguée.
<Desc/Clms Page number 3>
"Nouveaux dérivée de la sulfanilylaminopyrdazinone et leur procédé de fabrication"
La présente invention se rapporte aux nouveaux dé- rivée de la sulfanilylaminopyridazinons et à leur procédé de fabrication, et concerne plue particulièrement les dérivés de 4-sylfanilylamino-3(2H) pyridazinone et leur procédé de fabrication.
Le but principal de la présente invention consiste à fournir des nouveaux dérivés de la sulfanilylaminopyrida- linon. qui sont extrêmement utiles comme agent chimico- thérapeutiques en rail on de leur activité anti-bactérielle importante* D'autre part, l'invention vise à fournir un nou-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
veau procéda de préparation don eulfemilylMinopyridazinone < Les nouvelles aulfa-nilylaminopyvidaeinonea selon la présente invention sont représentées par la formule gé- nérale
EMI4.2
EMI4.3
dans laquelle RI est un radical alkyll-intérieur et R2 eat un atome d'hydrogène ou un radical alkyle-inférieur.
Ces composée peuvent être obtenus selon la présente invention par la mise en réaction d'un dérivé de la 4-amino- 3(2H) pyridazinone répondant à la formule générale :
EMI4.4
EMI4.5
dans laquelle R1 est un radical al.lcyle-.néreux et R2 cet ,un atome d'hydrogène ou un radical alky.e-inrfeur avec un halogénure de p-acrylaminobenzne8ultonyle pour former un dérivé de la 4ip-aoyl,..,a3nobennesW.onylaminaÎ-32x pyridazinone répondant à la formule générale :
EMI4.6
dans laquelle R est un radical acyle, R1 est un radical alkyle- inférieur et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle- i
<Desc/Clms Page number 5>
inférieur, suivie par une hydrolyse.
EMI5.1
Les dérivés de la 4amina3() pyridazinone selon la formule (II) ci-dessus qu'on utilise pour la préparation des composés selon l'invention, peuvent être facilement pré- parés en faisant agir le sulfate de diméthyle sur les dérivés de la 3(2H) pyridazinone avec un substituant en position 4 (ce substituant en position 4 pouvant être un radical quel- conque susceptible d'être converti en un groupe aminé), et en convertissant ensuite le substituant en position 4 dans la 2-alkyl-inférieur-3(2H)
pyridazinone substituée en position 4 résultante en groupe 4-amino :ou en aminant les dérivés de
EMI5.2
la 2-alkyl-inférieur-4t5-dihaj-ogéno-3(2H)pyridazinone et en faisant suivre cette amination par la déshalogénation des composée monoaminés ainsi obtenus.
Alors qu'on peut avantageusement obtenir ces dérivés de la 4-amino-3(2H) pyridazinone par les procédés ci-dessus, on peut tout aussi bien les préparer.par un procédé équiva- lent quelconque.
Selon le procédé de la présente invention, le pre- mier stade dans la production des composés en faisant l'objet consiste habituellement à faire réagir le dérivé de la 4-amino- 3(2H) pyridazinone avec un halogénure de p-acylaminobenzène- sulfonyle. Les conditions réaotionnelles qu'on met en jeu sont sensiblement les mêmes que celles habituellement utili- sées pour la préparation des composés sulfanilylamides con- nus, par exemple la sulfanilyl-aminodiazine ou le sulfanily- laminoiaoxazole. Dans le mode de mise en oeuvre préféré, on fair réagir les deux réactifs ci-dessus dans un rapport sen- siblement équimolaire à une température comprise entre l'am-
EMI5.3
biante (environ 15suc.)
et 10?C, et de préférence entre 25 et
<Desc/Clms Page number 6>
6020, avec ou sans présence d'un solvant* La réaction qui se produit est indiquée par l'équation suivante
EMI6.1
@ dans laquelle R1 représente un radical alkyle-inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle-inférieur, X est un atome d'halogène, et R représente un radical acyle, Comme il apparatt clairement à l'examen de cette équation, l'a- cide halogénhydrique est formé à titre de sous-produit pendant cette réaction, et il est donc particulièrement recommandé de conduire la réaction en présence d'un accepteur de cet acide, par exemple une pyridine, un carbonate ou bicarbonate alcalin, etc.
Si l'on utilise un solvant dans la présente réaction, ceux qui conviennent le mieux sont notamment l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc. La pyridine est particulièrement recommandé puisqu'elle joue à la fois le rôle d'un solvant et d'un aocpteur de l'acide halogéhydrique.On soumet ensuite à l'hydrolyse le dérivé ainsi formé de la 4-(p-acylaminobenzè- nesulfonylamino)-3(2H) pyridazinone selon la formule générale (III) oi-desaus. Ainsi par exemple, on chauffe ce dérivé avec une solution aqueuse ou alcoolique d'une solution diluée acide ou alcaline (par exemple une solution de 1 % à 40 %)
<Desc/Clms Page number 7>
pendant une courte période (par exemple de 10 minutes à 5 heu-
EMI7.1
res)
pour obtenir la 4-aulfanilylamino-3(2H)-pyridazinone de la formule générale (I) à titre de produit d'hydrolyse. On effectue avantageusement la réaction d'hydrolyse à une tem- pérature de 90 à 10020. pendant une période de 30 à 90 mi- nutes ,
Le radical acyle qui est rattaché pour protéger la portion p-aminée dudit halogénure d'aoylaminobenzènesul- fonyle peut être l'un des suivante t formyle, acétyle, pro- pionyle, butyryle, éthoxycarbonyle, benzoyle, etc. L'atome d'halogène qui constitue la portion de l'yalogénure de aulfonyle peut être un atome de chlore ou de brome.
Dans les formules générales (I), (Il) et (III), R1 et R2 peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical al-
EMI7.2
kyle"inférieur, par exemple un radical méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, butyle(y compris les structures isomères), etc. Pour R1 et R2, on préfère particulièrement le radical méthyle.
EMI7.3
Les dérivée ainsi obtenus de la 4-8ulfanilylamino- 3(2H) pyridazinone sont des composée nouveaux ; par exemple la 4-sulfanilyl-amino-2,6¯diméthyl-3(2H)pyrida inone est une substance cristalline incolore qui fond à 200 C. et est fa- oilement soluble dans des solutions d'un acide minéral di- lué et dans dee solutions d'un bicarbonate alcalin, mais dit.. ficilement soluble dans le benzène. le chloroforme et l'éther éthylique. Elle est facilement soluble dans l'alcool chaud et peut Atre recristallisée dans l'alcool ou dans l'eau.
EMI7.4
Les composés de la sultanilylaminopiridazinone selon l'invention sont moine toxiques et très utiles comme agents
<Desc/Clms Page number 8>
chimico-thérapeutiques en raison de leur efficacité contre toute une série de microorganismes pathogènes Lorsqu'on administre ces composée par voie perorale, on atteint le maximum de concentration dans le sang en une période plus courte, la concentration dans le sang persiste plue long- temps et l'inactivation dans le sang est faible.
Ainsi, le présent composé fait preuve d'une activité vivo-antibactérielle plue forte que loua les médicaments du type sulfa à action prolongée qu'on connaît jusqu'à présent.
Le tableau ci-après fait apparaître les données comparatives de l'activité vitro-bactériostatique du présent composé et de celle des médicaments du type sulfa connus
<Desc/Clms Page number 9>
TABLEAJ @
EMI9.1
<tb> Concentration <SEP> minimum <SEP> d'inhibition
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP> croissance <SEP> ( <SEP> g/cm3)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> selon <SEP> l'in-
<tb>
<tb>
<tb> SI <SEP> SDM <SEP> SMP
<tb>
<tb>
<tb> vention
<tb>
<tb> Souches <SEP> essayées
<tb>
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Staphylocoooue <SEP> aureue
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 209P <SEP> 12,5 <SEP> 6 <SEP> , <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12,
5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Esherichia <SEP> coli <SEP> o <SEP> 111 <SEP> 25 <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 58 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1015 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> schottmuel-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> leri <SEP> 8006 <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> 6,25.
<SEP> 12,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Shigella <SEP> f <SEP> lexneri <SEP> 2a <SEP> 6 <SEP> , <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> PCI <SEP> 602 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Proteua <SEP> vulgaria <SEP> K-s <SEP> 0,39 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> 0,39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Streptococcus <SEP> groupe <SEP> A
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> type <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Diplooooous <SEP> pneumoniae
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> type <SEP> I <SEP> 6,25 <SEP> 6,25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> B <SEP> 0 <SEP> G <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP>
<tb>
Les tableaux 2 et 3 indiquent les données comparatives de l'efficacité curative contre les Infections dues au strep- tococcus et au diplococcus chez les souris en administrant par voie perorale le compose de l'invention et aussi les médicaments suif a connues. Les mouches utilisées sont le Streptococcus
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
groupe A type 1 et le Dinlococcus pneumontae type 1. Le traitement est fait une fois par jour pendant cinq jours successifs.
TABLEAU 2 (Streptocoooua Groupe A Type 1)
EMI10.2
<tb> Survivante/nombre <SEP> ± <SEP> de <SEP> survivante
<tb>
EMI10.3
mg/kg/ jour des animaux noumin après 14 jour a
EMI10.4
<tb> aux <SEP> essaie
<tb>
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 0 <SEP> 0/50 <SEP> 0
<tb>
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> 1 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb> l'invention <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 100
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1) <SEP> 10 <SEP> 10/10 <SEP> 100
<tb>
<tb> 1 <SEP> 4/30 <SEP> 13,3
<tb>
<tb> SDM <SEP> 5 <SEP> 12/50 <SEP> 24
<tb>
<tb> 10 <SEP> 13/50 <SEP> 26
<tb>
<tb> 1 <SEP> 3/30 <SEP> 10
<tb>
<tb> SMP <SEP> 5 <SEP> 17/50 <SEP> 34
<tb>
<tb> 10 <SEP> 28/40 <SEP> 70
<tb>
<tb> SP <SEP> 5 <SEP> 1/20 <SEP> 5 <SEP> ,
<SEP>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 4/20 <SEP> 20
<tb>
<tb> six <SEP> 25 <SEP> 6/30 <SEP> 20
<tb> SIM
<tb> 100 <SEP> 4/10 <SEP> 40
<tb>
<tb> SI <SEP> 50 <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb>
<tb> 100 <SEP> 19/40 <SEP> 47,5
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
TABLEAU 3
EMI11.1
(Diplococcus pneumoniae Type 1)
EMI11.2
<tb> Survivante/nombres <SEP> % <SEP> de <SEP> survivante
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg/kg/jour <SEP> des <SEP> animaux <SEP> soumis <SEP> après <SEP> 14 <SEP> jours
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> aux <SEP> essais
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 0 <SEP> 0/50 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'invention <SEP> 500 <SEP> 10/10 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SDM <SEP> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 9/30 <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SMP <SEP> 100 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 5/20 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SP <SEP> 250 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> six <SEP> 100 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 3/30 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SI <SEP> 250 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> TABLEAU
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Echantillons <SEP> essayée <SEP> DL50 <SEP> (g/kg)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> l'invention
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1) <SEP> 1,07
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SMP <SEP> 1,75
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> six <SEP> 2,65
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SI <SEP> 6,80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SDM <SEP> 10
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Dans les tableaux ci-deanue, les abréviations des échantillons ont les significations suivantes s SI 1 sulfisoxazole la 3,-diméthyl-. eullan,lam.i.do- ' ieoxazole SDM t Sulfadiméthoxine la 2,S-dimdthoxy-4-aullanilami:
do-I pyrimidine
EMI12.2
SMP 1 Sultaméthoxypyridazine la 3-méthoxy-6-sulfanilaa1do- pyridazinone SP s Sulfaphénazole la l-phényl-5-sulfanilamidopy- razole SIM 1 8ulfisomézole 5-méthyl-3-eulfanilamidoisoxa- sole
Les exemples suivante servent 4 illustrer l'in- vention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
EMI12.3
g, 6-Diméth.vl - u ani 1 . o- H On met en suspension dans 40 cm3 de pyridine sèche 3#3 g de 2,6-diméthyl-4-amino-3(2H) pyridasinone, et on ajoute par portions successives$ en ambiance froide et en agitant 6,2 g (1,1 fois la quantité stoechiométrique) de chlorure de p-aot11amonibenzne8ulfcnyle. Une fois cette addition terminer on laines la solution résultante reposer à température ambiante pendant 16 heures.
On verso le mé- lange de réaction dans de l'oau glacée, on ajoute 13 cm3 de soude caustique en solution 2N, et on concentre la solution sous pression réduite. On ajoute au résidu obtenu 100 cm3 de solution 2N de soude caustique et on fait bouillir le mélange
EMI12.4
résultant sous reflux pendant uttë heure # Après refroidisse- ment, on ajoute du charbon de bois et on filtre. On neutralise
<Desc/Clms Page number 13>
le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué pour former un précipité qu'on recueille par filtration et qu'on lave
EMI13.1
dans l'eau. Son point de fusion est de 200-20160. Le rendement est de z soit 4#3 g. La reoriatalliaation dans le méthanol donne des écailles incolores, dont le point de fusion est
EMI13.2
de 200.2(1G.
Les résultats de l'analyse élémentaire pour G.214AN48 sont t - calculé C z Xi 4,80 % N 19,04 % - Trouvé 0 49,32 !< H 5,07 % N 1 r .6 'Xr Exemple 2 g-Méth,yl-4¯Bulf anilylamino-3 ( 2H) pyridazinone
On met en suspension dans 30 om3 de pyridine sèche 2,5 g de 2-méthyl-4-amino-3(2H)pyridazinone, et on ajoute par portions successives, en ambiance froide et en agi-
EMI13.3
tant 5,2 g de chlorure de p-acétylamïnobenzbneaultonyles On laisse la solution résultante reposer à température ambiante pendant 16 heures, on la verse dans de l'eau glacée et on ajoute 20 cm3 de soude caustique en solution N.
On extrait la pyridine par distillation sous pression réduite et on recueille les cristaux déposés qui sont d'un jaune pâle. On obtient 5,4 g du produit dont le point de fusion est de 281 C. On fait dissoudre les cristaux ainsi obtenus dans 40 cm3 de solution à 10% de soude caustique et on fait bouillir la solution sous reflux pendant 45 minutes.
Après .refroidissement, la neutralisation à l'acide acétique pro- voque la séparation d'un solide blanc qu'on filtre, qu'on lave dans l'eau et qu'on sèche pour obtenir 4,6 g de 2-méthyl- 4-sulfanilylamino-3(2H) pirydazinone, ayant un point de
EMI13.4
fusion de 246-248909 On recristallise dans le méthanol en obtenant 4,2 g d'aiguilles incolores, d'un point de fusion
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
de 230-23120, Les résultats de l'analyse élémentaire pour
EMI14.2
llHl20,!4S sont ^ calculé 047,14 % H 4*32 % x 20,89 $ - trouvé 0 47,'6 H 4,39% K 20,21 *
<Desc / Clms Page number 1>
We have the advantage of informing you that on the date of June 11, 1963, we made a patent application in the name of the Company known as: SUMITOMO CHEMICAL CO., LTD under number 507.306 (Definitive N 633.4641 for: New sulfanilylaminopyricaznone derivatives and their manufacturing process.
The purpose of this document is to rectify material errors made in the execution of the specification. Indeed:
On page 2, third line before the third formula, an obvious typing error made us write: "p-acrylaminobenzenesulfonyl" which will have to be corrected to: "p-acylaminobenzenesulfonyl" in order to make this expression conform to the context which indicates that it is a derivative of 4- (p-acylaminobenzenesulfonylamine) -3 (2H) pyridazinone. and that this formula comprises an acyl radical (first line under the third formula) and not an acryl.
Page 1, line 3 4-sylfanilylamino must be corrected by 4-sulfanilylamino. This correction is obvious and will have the effect of bringing this passage into line with the rest of the text.
The Administration is authorized to attach a copy of this letter to the copy of the corresponding patent.
For the good rule, it would be nice if you would kindly acknowledge receipt of the present stipulating that the rectifications are admitted to be valid as of right.
<Desc / Clms Page number 2>
We enclose herewith in fiscal stamps the regularization tax provided for by article 1 of the Royal Decree of August 29, 1926 modified by article 6 of the Royal Decree of June 30, 1933 and November 25, 1939.
If you read this, please accept, Mr. Minister, the assurance of our highest consideration.
<Desc / Clms Page number 3>
"New derivatives of sulfanilylaminopyrdazinone and their manufacturing process"
The present invention relates to the new derivative of sulfanilylaminopyridazinons and their manufacturing process, and more particularly relates to the 4-sylfanilylamino-3 (2H) pyridazinone derivatives and their manufacturing process.
The main object of the present invention is to provide novel derivatives of sulfanilylaminopyridelinon. which are extremely useful as chemotherapeutic agents because of their significant anti-bacterial activity. On the other hand, the invention aims to provide a new
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
calf proceeded from preparation don eulfemilylMinopyridazinone <The new aulfa-nilylaminopyvidaeinonea according to the present invention are represented by the general formula
EMI4.2
EMI4.3
wherein R1 is interior alkyl and R2 is hydrogen or lower alkyl.
These compounds can be obtained according to the present invention by reacting a derivative of 4-amino-3 (2H) pyridazinone corresponding to the general formula:
EMI4.4
EMI4.5
wherein R1 is an alkyl-.néreux radical and R2 ce, a hydrogen atom or an alkyl-infer radical with a p-acrylaminobenzne8ultonyl halide to form a derivative of 4ip-aoyl, .., a3nobennesW .onylaminaÎ-32x pyridazinone corresponding to the general formula:
EMI4.6
in which R is an acyl radical, R1 is a lower alkyl radical and R2 is a hydrogen atom or an alkyl radical i
<Desc / Clms Page number 5>
lower, followed by hydrolysis.
EMI5.1
The 4amina3 () pyridazinone derivatives according to formula (II) above, which are used for the preparation of the compounds according to the invention, can be easily prepared by causing dimethyl sulfate to act on the 3 derivatives. (2H) pyridazinone with a substituent in position 4 (this substituent in position 4 can be any radical capable of being converted into an amino group), and then converting the substituent in position 4 in 2-lower alkyl -3 (2H)
pyridazinone substituted in position 4 resulting in a 4-amino group: or by aminating derivatives of
EMI5.2
2-lower-alkyl-4t5-dihaj-ogeno-3 (2H) pyridazinone and following this amination by dehalogenation of the monoamine compounds thus obtained.
While these 4-amino-3 (2H) pyridazinone derivatives can be obtained advantageously by the above methods, they can equally well be prepared by any equivalent method.
According to the process of the present invention, the first step in the production of the compounds subject to the invention usually consists in reacting the 4-amino-3 (2H) pyridazinone derivative with a p-acylaminobenzenesulfonyl halide. . The reaction conditions involved are substantially the same as those usually employed for the preparation of the known sulfanilylamide compounds, for example sulfanilyl-aminodiazine or sulfanilyl-laminoiaoxazole. In the preferred embodiment, the two reagents above are reacted in a substantially equimolar ratio at a temperature between the am-
EMI5.3
biante (about 15suc.)
and 10 ° C, and preferably between 25 and
<Desc / Clms Page number 6>
6020, with or without the presence of a solvent * The reaction which takes place is indicated by the following equation
EMI6.1
@ in which R1 represents a lower-alkyl radical, R2 represents a hydrogen atom or a lower-alkyl radical, X is a halogen atom, and R represents an acyl radical, As it becomes clear from the examination of this equation, hydrogen halide acid is formed as a by-product during this reaction, and therefore it is particularly recommended to carry out the reaction in the presence of an acceptor of this acid, for example a pyridine, an alkali carbonate or bicarbonate , etc.
If a solvent is used in the present reaction, those which are most suitable include water, methanol, ethanol, propanol, etc. Pyridine is particularly recommended since it acts both as a solvent and as an absorber for the halogen-hydric acid. The derivative thus formed of 4- (p-acylaminobenzenesulfonylamino) is then subjected to hydrolysis. ) -3 (2H) pyridazinone according to the general formula (III) oi-desaus. Thus, for example, this derivative is heated with an aqueous or alcoholic solution of a dilute acid or alkaline solution (for example a solution of 1% to 40%)
<Desc / Clms Page number 7>
for a short time (for example from 10 minutes to 5 a.m.
EMI7.1
res)
to obtain 4-aulfanilylamino-3 (2H) -pyridazinone of the general formula (I) as a hydrolysis product. The hydrolysis reaction is advantageously carried out at a temperature of 90 to 10020 for a period of 30 to 90 minutes.
The acyl radical which is attached to protect the p-amino portion of said aoylaminobenzenesulfonyl halide can be one of the following: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, ethoxycarbonyl, benzoyl, etc. The halogen atom which constitutes the portion of the aulfonyl halide can be a chlorine or bromine atom.
In the general formulas (I), (II) and (III), R1 and R2 can each be a hydrogen atom or an al- radical.
EMI7.2
lower kyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl (including isomeric structures), etc. For R1 and R2, the methyl radical is particularly preferred.
EMI7.3
The derivatives thus obtained of 4-8ulfanilylamino-3 (2H) pyridazinone are new compounds; for example 4-sulfanilyl-amino-2,6¯dimethyl-3 (2H) pyrida inone is a colorless crystalline substance which melts at 200 ° C. and is readily soluble in solutions of a diluted mineral acid and in solutions of an alkaline bicarbonate, but said ... readily soluble in benzene. chloroform and ethyl ether. It is easily soluble in hot alcohol and can be recrystallized in alcohol or in water.
EMI7.4
The sultanilylaminopiridazinone compounds according to the invention are toxic and very useful as agents
<Desc / Clms Page number 8>
chemotherapy due to their efficacy against a whole series of pathogenic microorganisms When these compounds are administered perorally, the maximum concentration in the blood is reached in a shorter period, the concentration in the blood persists for a long time and inactivation in the blood is low.
Thus, the present compound exhibits stronger vivo-antibacterial activity than the long-acting sulfa-type drugs known heretofore.
The table below shows the comparative data of the vitro-bacteriostatic activity of the present compound and that of drugs of the known sulfa type.
<Desc / Clms Page number 9>
TABLEAJ @
EMI9.1
<tb> Concentration <SEP> minimum <SEP> of inhibition
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> the <SEP> growth <SEP> (<SEP> g / cm3)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composed
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> according to <SEP> the in-
<tb>
<tb>
<tb> SI <SEP> SDM <SEP> SMP
<tb>
<tb>
<tb> vention
<tb>
<tb> Strains <SEP> tried
<tb>
<tb>
<tb> (Example <SEP> 1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Staphylocoooue <SEP> aureue
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 209P <SEP> 12.5 <SEP> 6 <SEP>, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12,
5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Esherichia <SEP> coli <SEP> o <SEP> 111 <SEP> 25 <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 58 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1015 <SEP> 3.13 <SEP> 3.13 <SEP> 1.56 <SEP> 1.56
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> schottmuel-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> leri <SEP> 8006 <SEP> 25 <SEP> 6.25 <SEP> 6.25.
<SEP> 12.5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Shigella <SEP> f <SEP> lexneri <SEP> 2a <SEP> 6 <SEP>, <SEP> 25 <SEP> 6.25 <SEP> 3.13 <SEP> 3.13
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> PCI <SEP> 602 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Proteua <SEP> vulgaria <SEP> K-s <SEP> 0.39 <SEP> 0.39 <SEP> 0.78 <SEP> 0.39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Streptococcus <SEP> group <SEP> A
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> type <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Diplooooous <SEP> pneumoniae
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> type <SEP> I <SEP> 6.25 <SEP> 6.25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> B <SEP> 0 <SEP> G <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP>
<tb>
Tables 2 and 3 show the comparative data of the curative efficacy against infections due to streptococcus and diplococcus in mice by peroral administration of the compound of the invention and also the known tallow drugs. The flies used are the Streptococcus
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
group A type 1 and Dinlococcus pneumontae type 1. The treatment is done once a day for five successive days.
TABLE 2 (Streptocoooua Group A Type 1)
EMI10.2
<tb> Survivor / number <SEP> ± <SEP> of <SEP> survivor
<tb>
EMI10.3
mg / kg / day of animals noumin after 14 days a
EMI10.4
<tb> aux <SEP> try
<tb>
<tb>
<tb> Witness <SEP> 0 <SEP> 0/50 <SEP> 0
<tb>
<tb> Compound <SEP> according to <SEP> 1 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb> the invention <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 100
<tb>
<tb> (Example <SEP> 1) <SEP> 10 <SEP> 10/10 <SEP> 100
<tb>
<tb> 1 <SEP> 4/30 <SEP> 13.3
<tb>
<tb> SDM <SEP> 5 <SEP> 12/50 <SEP> 24
<tb>
<tb> 10 <SEP> 13/50 <SEP> 26
<tb>
<tb> 1 <SEP> 3/30 <SEP> 10
<tb>
<tb> SMP <SEP> 5 <SEP> 17/50 <SEP> 34
<tb>
<tb> 10 <SEP> 28/40 <SEP> 70
<tb>
<tb> SP <SEP> 5 <SEP> 1/20 <SEP> 5 <SEP>,
<SEP>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 4/20 <SEP> 20
<tb>
<tb> six <SEP> 25 <SEP> 6/30 <SEP> 20
<tb> SIM
<tb> 100 <SEP> 4/10 <SEP> 40
<tb>
<tb> IF <SEP> 50 <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb>
<tb> 100 <SEP> 19/40 <SEP> 47.5
<tb>
<Desc / Clms Page number 11>
TABLE 3
EMI11.1
(Diplococcus pneumoniae Type 1)
EMI11.2
<tb> Survivor / numbers <SEP>% <SEP> of <SEP> survivor
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg / kg / day <SEP> of <SEP> animals <SEP> submitted <SEP> after <SEP> 14 <SEP> days
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> to <SEP> tests
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Witness <SEP> 0 <SEP> 0/50 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Compound <SEP> according to <SEP> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> invention <SEP> 500 <SEP> 10/10 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Example <SEP> 1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SDM <SEP> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 9/30 <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SMP <SEP> 100 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 5/20 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SP <SEP> 250 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> six <SEP> 100 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 3/30 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> IF <SEP> 250 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> TABLE
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Samples <SEP> tested <SEP> LD50 <SEP> (g / kg)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Compound <SEP> according to <SEP> the invention
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Example <SEP> 1) <SEP> 1.07
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SMP <SEP> 1.75
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> six <SEP> 2.65
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> IF <SEP> 6.80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SDM <SEP> 10
<tb>
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
In the tables below, the abbreviations of the samples have the following meanings: SI 1 sulfisoxazole la 3, -dimethyl-. eullan, lam.i.do- 'ieoxazole SDM t Sulfadimethoxin la 2, S-dimdthoxy-4-aullanilami:
do-I pyrimidine
EMI12.2
SMP 1 Sultamethoxypyridazine 3-methoxy-6-sulfanilaa1do-pyridazinone SP s Sulfaphenazole l-phenyl-5-sulfanilamidopy- razole SIM 1 8ulfisomezole 5-methyl-3-eulfanilamidoisoxasole
The following examples serve to illustrate the invention without in any way limiting its scope.
Example 1
EMI12.3
g, 6-Dimeth.vl - u ani 1. o- H 3 # 3 g of 2,6-dimethyl-4-amino-3 (2H) pyridasinone are suspended in 40 cm3 of dry pyridine (2H) pyridasinone, and $ is added in successive portions under cold conditions and with stirring 6.2 g (1.1 times the stoichiometric amount) of p-aot11amonibenzne8ulfcnyl chloride. Once this addition is complete, the resulting solution is left to stand at room temperature for 16 hours.
The reaction mixture is poured into ice water, 13 cm 3 of caustic soda in 2N solution is added, and the solution is concentrated under reduced pressure. 100 cm3 of 2N solution of caustic soda are added to the residue obtained and the mixture is boiled.
EMI12.4
resulting under reflux for one hour. After cooling, charcoal is added and filtered. We neutralize
<Desc / Clms Page number 13>
the filtrate with dilute hydrochloric acid to form a precipitate which is collected by filtration and washed
EMI13.1
in water. Its melting point is 200-20160. The yield is z, ie 4 # 3 g. Reoriatalliaation in methanol gives colorless scales, the melting point of which is
EMI13.2
of 200.2 (1G.
Elemental analysis results for G.214AN48 are t - calculated C z Xi 4.80% N 19.04% - Found 0 49.32! <H 5.07% N 1 r. 6 'Xr Example 2 g -Meth, 4-yl¯Bulf anilylamino-3 (2H) pyridazinone
2.5 g of 2-methyl-4-amino-3 (2H) pyridazinone are suspended in 30 om 3 of dry pyridine, and are added in successive portions, under cold conditions and with stirring.
EMI13.3
The resulting solution is left to stand at room temperature for 16 hours, poured into ice-water and 20 cm3 of caustic soda in N solution is added to 5.2 g of p-acetylaminobenzbneaultyl chloride.
The pyridine is extracted by distillation under reduced pressure and the deposited crystals which are pale yellow are collected. 5.4 g of the product are obtained, the melting point of which is 281 C. The crystals thus obtained are dissolved in 40 cm3 of 10% caustic soda solution and the solution is boiled under reflux for 45 minutes.
After cooling, neutralization with acetic acid separates a white solid which is filtered, washed in water and dried to give 4.6 g of 2-methyl-. 4-sulfanilylamino-3 (2H) pirydazinone, having a point
EMI13.4
melting point 246-248909 The mixture is recrystallized from methanol, obtaining 4.2 g of colorless needles with a melting point
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
of 230-23120, The results of elemental analysis for
EMI14.2
11H120.4S was calculated 047.14% H 4 * 32% x $ 20.89 - found 0.47.6H 4.39% K 20.21 *