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COMPOSITION AQUEUSE STABLE D'UN PEPTIDE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à une composition aqueuse stable constituée de desmopressine ou de son autre sel pharmaceutiquement acceptable dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans lequel le véhicule est constitué d'un agent tamponnant, un conservateur parahydroxybenzoate, et d'un cosolvant.
HISTORIQUE DE L'INVENTION La desmopressine, 1-(acide 3-mercaptopropanic)-8-Darginine-vasopressine est un analogue synthétique de l'hormone pituitaire naturelle 8-arginine vasopressine (ADH), une hormone antidiurétique affectant la conservation rénale de l'eau. On l'indique dans le traitement de diverses affections comme la miction irrégulière ou diurèse, en particulier celles qui sont associées au diabète insipide et à l'énurésie nocturne.
On utilise l'administration par voie nasale en routine pour administrer des médicaments destinés aux voies aériennes supérieures, surtout les agents adrénergiques, et on l'utilise maintenant comme solution de rechange fiable pour délivrer un grand nombre d'agents thérapeutiques systémiques. Un certain nombre de formes galéniques sont disponibles, parmi lesquelles les solutions, les suspensions et les gels. Les solutions nasales sont des solutions qui sont destinées à l'administration par voie nasale, en gouttes ou en vaporisation. Les suspensions nasales sont des préparations liquides contenant des matériaux non solubles, destinées à l'administration par vois nasales, essentiellement en gouttes.
Les gels nasaux sont des préparations semi solides destinées à l'application nasale, qui peuvent être utilisées pour un
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usage local ou systémique, dans un véhicule soluble dans l'eau ou miscible à l'eau. Les pommades nasales sont généralement préparées à partir de bases miscible à l'eau/solubles dans l'eau ou de bases oléagineuses. Le système de délivrance de médicament par voie nasale présente des avantages comme l'utilisation de doses plus faibles, un effet thérapeutique local rapide, un taux sanguin thérapeutique rapidement atteint, un début rapide de l'activité pharmacologique, et un nombre relativement plus faible d'effets secondaires. L'administration par voie nasale de substances actives, en particulier les peptides, est une méthode de traitement largement utilisée.
Ceci est du au fait que l'administration par oie orale conduit à l'inactivation du peptide dans le tractus digestif.
On administre la desmopressine par voie intra nasale, souscutanée, intraveineuse et intramusculaire dans une solution de sérum physiologique. L'administration par voie nasale est une voie attractive pour la délivrance de peptides à but thérapeutique comme la desmopressine.
Il existe un problème associé aux peptides thérapeutiques, en particulier ceux qui contiennent des liaisons soufre ou ponts sulfures facilement oxydables, du fait que leurs solutions aqueuses se dégradent facilement. Les solutions aqueuses de peptides sont utiles car l'activité biologique des peptides est souvent extrêmement élevée et l'on n'a besoin que de très faibles quantités du peptide pour une seule dose. Cependant, ces solutions peptidiques aqueuses délayées ne sont pas stables longtemps à température ambiante, même lorsqu'elles sont conservées dans des récipients hermétiques. La desmopressine est un exemple de peptide de ce type. On doit conserver la solution aqueuse de desmopressine à une température n'excédant pas 8 C.
Le stockage à des températures plus élevées, y compris la température ambiante, aboutit à la dégradation du peptide, par hydrolyse ou par oxydation.
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On a tenté de créer une forme galénique pour le stockage à température ambiante. On décrit dans le brevet des Etats Unis n 4 613 500 (Teijin Limited) l'utilisation de présentations en poudre pour pulvérisation nasale faisant preuve d'une plus grande stabilité que les pulvérisateurs nasaux liquides. Cependant, les formes en poudre présentent aussi des problèmes d'irritation de la muqueuse nasale dus à la présence d'agents de dispersion hygroscopiques non solubles utilisés pour faciliter l'absorption de l'ingrédient actif.
Dans le brevet des Etats Unis n 5 482 931 (Ferring AN) on revendique une présentation aqueuse stable pour l'administration de peptides biologiquement actifs, tels que la desmopressine, consistant essentiellement en un tampon, un conservateur amine quaternaire ou un désinfectant, et un agent de contrôle de la pression osmotique. Le conservateur ammonium quaternaire que l'on utilise dans le système du brevet évite la dégradation du principe actif à toutes les températures, y compris la température ambiante, et évite l'adsorption du principe actif par les parois du conteneur. Le conservateur amine quaternaire préférée selon ce brevet est le chlorure de benzalkonium.
Cependant Hofmann T. et al., (HNO, Springerverlag, Berlin Heidelberg, Volume 46, édition 2, (1998), pp 146 à 151) ont rapporté que le chlorure de benzalkonium provoque une suppression irréversible de la mobilité des cils nasaux, et on doit l'éviter dans des formulations pour administration nasale. Le brevet donne des exemples de formulations contenant de l'alcool benzylique, du méthylparabène, du propylparabène et du chlorobutanol comme conservateurs. Mais on a trouvé que la durée de conservation de ces formulations est plus courte que celles utilisant le chlorure de benzalkonium.
Le brevet des Etats-Unis N 5397771 (Bechgaard international Research & development A/S) rapporte un
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procédé pour administrer une substance biologiquement active dissoute dans un véhicule contenant du n-glycofurol constitué de plus d'un composant choisi parmi l'eau, une huile végétale, le n-éthylène glycol et leurs mélanges. On ne montre pas en exemple la desmopressine dans le brevet.
Mais rien dans le brevet ne suggère qu'un peptide comme la desmopressine puisse être stabilisé dans la formulation.
De ce fait, il existe un besoin pour des compositions nasales constituées avec la desmopressine, qui sont stables à température ambiante, et contenant en même temps des conservateurs qui ne sont pas irritants pour la muqueuse nasale et qui fournissent une efficacité de conservation améliorée.
OBJET DE L'INVENTION C'est un objet de la présente invention de fournir une composition aqueuse stable constituée de desmopressine ou de ses autres sels pharmaceutiquement acceptables dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle le véhicule est constitué d'un agent tampon, d'un conservateur parahydroxybenzoate, et d'un cosolvant.
RESUME DE L'INVENTION On a trouvé que l'efficacité de la conservation des compositions aqueuses de desmopressine contenant un conservateur parahydroxybenzoate est améliorée avec l'utilisation de cosolvants. La présente invention se rapporte à une composition aqueuse stable constituée de desmopressine ou de ses autres sels pharmaceutiquement acceptables dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle le véhicule est constitué d'un agent tampon, d'un préservatif parahydroxybenzoate, et d'un cosolvant.
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DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à une composition aqueuse stable constitué de desmopressine ou de ses autres els pharmaceutiquement acceptables dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle le véhicule est constitué d'un agent tampon, d'un conservateur parahydroxybenzoate, et d'un cosolvant.
On n'impose aucune limitation particulière au peptide pour l'utilisation dans la composition selon la présente invention pour autant que ce soit un peptide ayant des effets pharmacologiques. Les exemples spécifiques peuvent comprendre la calcitonine, l'insuline, la proinsuline, les facteurs de croissance épidermiques, les hormones de croissance, la somatomédine C, la somatostatine, le facteur de croissance hématopoïétique GM-CSF, le facteur de croissance hématopoïétique, l'érythropoïétine, les interférons, les interleukines, les peptides natriurétiques auriculaires, les hormones parathyroïdiennes, les superoxyde dismutases, les activateurs du tissu plasminogène, les antithrombines, le facteur de coagulation du sang, la protéine C, l'hirudine, le vaccin de l'hépatite, les endorphines, l'hormone libératrice de l'ACTH, neurotensine,
l'angiotensine, la transferrine, l'endothéline, la vasopressine, la desmopressine, la terlipressine, l'atosiban, la carbétocine, l'hormone lutéinisante, l'hormone libératrice de l'hormone lutéinisante, la triptoréline, la prolactine, le glucagon, la gastrine, la sécrétine, l'urokinase, le polypeptide intestinal vasoactif et similaires. On préfère que le peptide ou l'analogue de peptide soit l'ocytocine ou la vasopressine, ou leurs analogues et leurs dérivés, tels que la desmopressine acide (1-(3-mercaptopropanique)-8-Darginine-vasopressine), la terlipressine (N-alphatriglycyl-¯-lysine)-vasopressine), l'atosiban ((Mpa1, Dtyr(Et)2, Thr4,Orn8) -oxytocine) , la carbetocine ( (1-
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désamino-1-monocarba-2(O-méthyl)tyrosine)-oxytocyne), et similaires.
Le peptide le plus préféré est la desmopressine ou ses autres sels pharmaceutiquement acceptables que l'on utilise dans le suivi de diverses affections médicales comme la miction irrégulière ou la diurèse, particulièrement celles associées avec les diabètes insipides et l'énurésie nocturne.
L'agent tampon que l'on utilise dans la composition stable nasale de la présente invention peut être n'importe quel agent d'ajustement de pH pharmaceutiquement acceptable, connu des personnes qui sont compétentes dans la technique.
On peut choisir l'agent tampon parmi un groupe composé d'acides organiques et de ses sels, d'acides minéraux, de phosphates de métaux alcalins, de carbonates, de borates, d'hydroxydes, d'une base et similaires et de leurs mélanges. De préférence choisis parmi un groupe composé d'acide lactique, d'acide citrique, d'acide tartrique, d'acide phosphorique, d'acide acétique, d'acide chlorhydrique, d'acide nitrique, de métaphosphate de sodium ou de potassium, de phosphate de sodium ou de potassium, d'acétate de sodium ou de potassium, d'ammoniac, de carbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium ou de potassium, de phosphate dibasique de sodium, de borate de sodium, et similaires et de leurs mélanges. On utilise une combinaison d'ortho phosphate d'hydrogène disodique dihydraté et d'acide tartrique comme agent tampon préféré.
Cette combinaison tampon fonctionne aussi comme agent osmotique dans la composition. On l'utilise dans une quantité dans la gamme de 0,01 % environ à 0,5 % environ p/v. La composition peut aussi contenir de façon facultative des agents de régulation de la pression osmotique.
On choisit le (les) conservateur(s) incorporés dans la présente composition parmi le groupe composé des parahydroxybenzoates tels que le méthyl p-hydroxybenzoate (méyhylparabène), l'éthyl p-hydroxybenzoate
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(éthylparabène),le propyl p-hydroxybenzoate (propylparabène), le butyl p-hydroxybenzoate (butylparabène), l'isobutyl p-hydroxybenzoate (isobutylparabène), l'isopropyl p-hydroxybenzoate (isopropylparabène), le benzyl p-hydroxybenzoate (benzylparabène), et similaires et leurs mélanges. Le conservateur préféré que l'on utilise dans le procédé de la présente invention est un parabène ou un mélange de parabènes, de façon plus préférée une combinaison de méthyl p-hydroxybenzoate et de propyl p-hydroxybenzoate, le mélange étant utilisé dans une quantité dans la gamme de 0,001 % p/v environ à 0,5 % p/v environ.
Le cosolvant que l'on peut utiliser dans la présente invention est pharmaceutiquement acceptable, plus particulièrement ophtalmiquement acceptable. Les cosolvants que l'on utilise dans la présente invention sont constitués des alcools, des alcools polyvinyliques, du propylène glycol, des polyéthylènes glycols et de leurs dérivés, du glycérol, du sorbitol, des polysorbates, de l'éthanol et similaires et de leurs mélanges. De façon plus préférée, le cosolvant peut être unglycol choisi parmi le groupe composé de l'éthylène glycol, du poly(éthylèneglycol), du propylène glycol, des dérivés de l'éthylène glycol, des dérivés du poly(éthylèneglycol), des dérivés du polypropylèneglycol et similaires et de leurs mélanges.
Les polyéthylènes glycols sont disponibles dans différents types basés sur leur poids moléculaire et on les nomme communément par leur nom synonyme en abrégé PEG suivi par un nombre qui indique le poids moléculaire moyen du polymère. Les polyéthylènes glycols de types 200 à 600 sont liquides alors que les types 1000 et au-dessus sont solides à température ambiante. Le cosolvant préféré utilisé dans la présente invention est le propylène glycol. Le propylène glycol aide à améliorer l'efficacité des conservateurs parahydroxybenzoates que l'on utilise. On l'utilise dans une quantité dans la gamme de 1,0 % p/v environ à 5,0 % p/v
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environ. Le propylène glycol contribue aussi sensiblement à une pénétration améliorée du médicament.
On peut choisir les agents de chélation que l'on utilise dans la composition nasale de la présente invention parmi un groupe composé de l'acide édétique, des sels de l'acide édétique comme l'édétate disodique, l'édétate de sodium, l'édétate de calcium disodique, et l'édétate trisodique, l'acide malique et similaires, et leurs mélanges.
On peut préparer la composition de la présente invention par un procédé simple constitué du mélange de l'acétate de desmopressine dans une solution aqueuse du tampon et des conservateurs. On dissout l'acide tartrique, l'orthophosphate d'hydrogène disodique dihydraté et l'édétate disodique dans de l'eau pour injection. On dissout le méthylparaben et le propylparaben dans le propylèneglycol. On ajoute la solution de conservateur à la solution tampon. On ajoute alors l'acétate de desmopressine à la solution ci-dessus et on agite. On complète le volume avec de l'eau pour injection. On filtre la solution sous pression d'azote à travers une membrane filtrante Nylon 66 de 0,45 m et on remplit des ampoules ambre USP TypeI.
On illustre de plus l'invention au moyen des exemples suivants, qui ne tendent pas en aucune façon à limiter la portée de l'invention mais sont donnés à titre d'exemples.
EXEMPLES 1 A 3 On donne dans le Tableau 1 ci-dessous trois modes de réalisation préférés.
TABLEAU-1
EMI8.1
<tb>
<tb> Ech. <SEP> N <SEP> Ingrédients <SEP> Quantité <SEP> (mg)
<tb> (Pourcentage <SEP> p/v)
<tb>
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EMI9.1
<tb>
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> Exemple <SEP> 3
<tb> 1 <SEP> Acétate <SEP> de <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb> desmopressine <SEP> (0,01 <SEP> %) <SEP> (0,01 <SEP> %) <SEP> (0,01 <SEP> %)
<tb> 2 <SEP> Méthylparabène <SEP> 1,8 <SEP> mg <SEP> 1,8 <SEP> mg <SEP> 1,8 <SEP> mg
<tb> (0,18 <SEP> %) <SEP> (0,18 <SEP> %) <SEP> (0,18 <SEP> %)
<tb> 3 <SEP> Propylparabène <SEP> 0,2 <SEP> mg <SEP> 0,2 <SEP> mg <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> (0,02 <SEP> %) <SEP> (0, <SEP> 02 <SEP> %) <SEP> (0, <SEP> 02 <SEP> %)
<tb> 4 <SEP> Propylène <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 16 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> glycol <SEP> (1,50 <SEP> %) <SEP> (1,60 <SEP> %) <SEP> (2, <SEP> 0 <SEP> %)
<tb> 5 <SEP> Ortho
<tb> phosphate <SEP> 3,4 <SEP> mg <SEP> 3,0 <SEP> mg <SEP> 3,4 <SEP> mg
<tb> d'hydrogène <SEP> (0,34 <SEP> %) <SEP> (0,30 <SEP> %) <SEP> (0,34 <SEP> %)
<tb> disodique
<tb> dihydraté
<tb> 6 <SEP> Acide <SEP> 1,5 <SEP> mg <SEP> 1,3 <SEP> mg <SEP> 1,5 <SEP> mg
<tb> tartrique <SEP> (0,15 <SEP> %) <SEP> (0,13 <SEP> %) <SEP> (0,15 <SEP> %)
<tb> 7 <SEP> Edétate <SEP> 0,2 <SEP> mg <SEP> 0,2 <SEP> mg <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> disodique <SEP> (0, <SEP> 02 <SEP> %) <SEP> (0, <SEP> 02 <SEP> %) <SEP> (0, <SEP> 02 <SEP> %)
<tb> 8 <SEP> Eau <SEP> pour
<tb> injection,
<tb> quantité
<tb> suffisante <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> pour <SEP> faire
<tb>
On dissout l'acide tartrique, l'ortho phosphate d'hydrogène disodique dihydraté et l'édétate disodique dans de l'eau pour injection.
On dissout le méthylparabène et le propylparabène dans le propylène glycol. On ajoute la solution de conservateur à la solution tampon et on filtre pour le purger l'azote commercial à travers une membrane en nylon de 0,45 m pendant 10 à 15 minutes. On ajoute alors l'acétate de desmopressine à la solution ci-dessus et on agite en utilisant un agitateur de Gattermann. On amène au volume au moyen d'eau pour injection. On filtre la solution sous pression d'azote en utilisant un tube de silicone à travers une membrane de filtre Nylon 66 de 0,45 m. On remplit avec la solution des ampoules d'ambre USP type I
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avec une purge pré et post remplissage à l'azote.
On fixe la pompe doseuse sur l'ampoule remplie au moyen de l'équipement de clipsage suivi par une fixation des actionneurs et des bouchons de protection et emballe de façon appropriée.
On a rempli les ampoules avec la formulation décrite dans l'exemple I et on les stocke à 25 C, 40 C et dans un réfrigérateur, pour une période de six mois. On place les ampoules en position inversée et droite pour chaque condition. On analyse l'acétate de desmopressine pour la stabilité en analyse spectrophotométrique à 420 nm. On donne les résultats de l'étude de stabilité accélérée dans le tableau 2 ci-dessous. Les résultats indiquent que la composition est stable à température ambiante.
TABLEAU 2 Résultats des études de stabilité sur la composition de l'exemple 1
EMI10.1
<tb>
<tb> Conditions <SEP> Essai <SEP> Dégradation
<tb> (% <SEP> de <SEP> label <SEP> Individuel <SEP> Total <SEP> (%)
<tb> d'étiquette) <SEP> (%)
<tb> Limite <SEP> 90,0 <SEP> à <SEP> 110,0 <SEP> Pas <SEP> plus <SEP> de <SEP> Pas <SEP> plus <SEP> de
<tb> 1 <SEP> % <SEP> 3 <SEP> % <SEP>
<tb> Initial <SEP> 97,61 <SEP> 0,62
<tb> 25 <SEP> C <SEP> 1M-U <SEP> 101,48 <SEP> 0,24 <SEP> 0,27
<tb> 25 <SEP> C <SEP> 1M-I <SEP> 102,85 <SEP> 0,24 <SEP> 0,27
<tb> 25 <SEP> C <SEP> 2M <SEP> 101,50 <SEP> 0,27 <SEP> 0,27
<tb> 25 <SEP> C <SEP> 3M-U <SEP> 98,04 <SEP> 0,30 <SEP> 0,30
<tb> 25 <SEP> c <SEP> 1M-I <SEP> 97,95 <SEP> 0,26 <SEP> 0,30
<tb> 25 <SEP> C <SEP> 6M <SEP> 97,22 <SEP> 0,44 <SEP> 0,55
<tb> 40 <SEP> C <SEP> 1M-U <SEP> 100,11 <SEP> 0,79 <SEP> 0,84
<tb> 40 <SEP> C <SEP> 1M-I <SEP> 100,
34 <SEP> 0,78 <SEP> 0,83
<tb> 40 <SEP> C <SEP> 2M <SEP> 101,40 <SEP> 0,98 <SEP> 1,19
<tb>
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EMI11.1
<tb>
<tb> 40 <SEP> C <SEP> 3M-U <SEP> 94,14 <SEP> 1,50 <SEP> 1,90
<tb> 40 <SEP> C <SEP> 3M-I <SEP> 94,65 <SEP> 1,40 <SEP> 1,80
<tb> 40 <SEP> C <SEP> 6M <SEP> 91,83 <SEP> 2,30 <SEP> 2,90
<tb> Froid <SEP> 98,02 <SEP> 0,64 <SEP> 0,88
<tb>
1M : 1 mois, 2M : 2 mois, 3M : 3 mois, 6M : 6 mois, U : position droite de l'ampoule, I : position inversée de l'ampoule.
On teste la réduction d'émission d'urine des rats par comparaison avec le DDAVP Nasal Spray (pulvérisateur nasal commercialisé par AVENTIS, contenant 0,01 % d'acétate de desmopressine) comme référence. On utilise pour le test les formulations de l'exemple I. On utilise dans l'étude des rats Wistar des deux sexes pesant de 200 à 300 g. On maintient les animaux pendant 12 heures dans un cycle lumière obscurité et ils ont un accès libre à la nourriture et à l' eau. Dans le groupe de contrôle, on donne aux rats une administration intra nasale du véhicule (61/100 g) et on les maintient au régime dans des cages métaboliques. Ils ont un accès libre à l'eau pendant 24 heures.
Dans les groupes traités, on donne aux animaux une administration intra nasale de formulation nasale de desmopressine en pulvérisation (référence et test) à la dose de 6g/kg de desmopressine. On maintient ces animaux dans des cages métaboliques comme pour le groupe de contrôle. Après 24 heures, on mesure le volume cumulé d'urine et on compare avec le contrôle. On montre les résultas de l'étude dans le tableau 3 ci-dessous.
TABLEAU 3 Comparaison de la réduction d'émission d'urine chez les rats
EMI11.2
<tb>
<tb> Groupe <SEP> Emission <SEP> d'urine <SEP> (ml/100g)
<tb> Contrôle <SEP> (n=ll <SEP> 5,30,23
<tb> DDAVP, <SEP> lot <SEP> n <SEP> YD4641, <SEP> avril <SEP> 2,60,46
<tb>
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EMI12.1
<tb>
<tb> 1999 <SEP> (0,01 <SEP> % <SEP> d'acétate <SEP> de
<tb> desmopressine)
<tb> DDAVP, <SEP> lot <SEP> n <SEP> AI5880, <SEP> 2,250,20
<tb> janvier <SEP> 2000 <SEP> (0,01 <SEP> %
<tb> d'acétate <SEP> de
<tb> desmopressine)(n=6)
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> (0,01 <SEP> % <SEP> d'acétate <SEP> 2,20,08
<tb> de <SEP> desmopressine)(n=6)
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (0,01 <SEP> % <SEP> d'acétate <SEP> 2,1¯0,12
<tb> de <SEP> desmopressine)(n=6)
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> (0,01 <SEP> % <SEP> d'acétate <SEP> 2,50,19
<tb> de <SEP> desmopressine) <SEP> (n=6)
<SEP>
<tb>
N=nombre de rats utilisés Les résultats de l'étude indiquent que les trois compositions obtenues par le procédé de la présente invention produisent une réduction marquée (plus de 50%, en comparaison au contrôle traité avec le véhicule) dans l'émission d'urine cumulée de 24 heures chez les rats, et ont une efficacité équivalente à la formulation de DDAVP.