AT526147A4

AT526147A4 - Verpackung für pharmazeutische Erzeugnisse

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Publication number: AT526147A4
Application number: ATA166/2022A
Authority: AT
Original assignee: Rep Ip Ag
Priority date: 2022-08-19
Filing date: 2022-08-19
Publication date: 2023-12-15
Also published as: WO2024038402A1; AT526147B1

Abstract

Bei einer Verpackung für pharmazeutische Erzeugnisse, umfassend eine Primärverpackung (5) zur Aufnahme einer Dosis oder mehrerer Dosen eines pharmazeutischen Erzeugnisses und wenigstens zwei die Primärverpackung (5) zusammen vollständig umschließende Kühlelemente, die jeweils ein Latentwärmespeichermaterial (4) in einer Kunststoffhülle (1,2) enthalten, wobei die Kunststoffhülle (1,2) an die Primärverpackung (5) formangepasst ist und bevorzugt flächig, insbesondere allseitig flächig, an dieser anliegt, und ist weiters eine Wärmedämmungsschicht (3) vorgesehen, die an der der Primärverpackung (5) abgewandten Seite des Latentwärmespeichermaterials (4) angeordnet ist und die Primärverpackung (5), bevorzugt vollständig, umgibt.

Description

zusammen vollständig umschließende Kühlelemente.

Die Verpackung von pharmazeutischen Erzeugnissen erfolgt typischerweise durch eine Primärverpackung und eine

Sekundärverpackung.

Primärverpackungen befinden sich in direktem Kontakt mit dem Medikament. Bei flüssigen Medikamenten werden z.B. Becher,

Gläser, Flaschen, Ampullen oder Autoinjektoren aus Kunststoff oder Glas verwendet. Bei tablettenförmigen Medikamenten sind

Blisterverpackungen üblich.

Sekundärverpackungen sind nicht in direktem Kontakt mit dem Medikament und werden üblicherweise als Kartonschachteln ausgeführt. Sie schützen die Primärverpackung vor äußeren Einwirkungen wie z.B. mechanischen Belastungen oder Sonneneinstrahlung. Außerdem bieten sie Platz für einen Beipackzettel mit Patienteninformationen und können von außen mit zur Vermarktung notwendigen Informationen bedruckt werden, wie z.B. Hinweise zur Anwendung oder Angaben zur Haltbarkeit der Medikamente. Ein thermischer Schutz ist

üblicherweise nicht vorhanden.

Beim Transport von temperaturempfindlichen Medikamenten wie z.B. Impfstoffen müssen durchgängig vorgeschriebene Temperaturbereiche eingehalten und nachgewiesen werden. Dies ist nötig, um die Qualität und Wirksamkeit der Medikamente bei der Einnahme zu garantieren. Häufige Temperaturbereiche

sind 2-8°C, 15-25°C oder 2-25°C. In der derzeit üblichen

Patienten oder zum verabreichenden Arzt geliefert werden.

Beim Umpacken der Medikamente zwischen den einzelnen Segmenten der Kühlkette können Lücken auftreten, in denen die Umgebungstemperatur außerhalb des vorgeschriebenen Temperaturbereiches liegt. Da die Kartonschachteln (Sekundärverpackungen) derzeit üblicherweise nicht einzeln gekühlt sind, kann es vorkommen, dass sich die Medikamente während des Umpackens außerhalb der vorgeschriebenen Temperaturbereiche aufwärmen oder abkühlen. In diesem Fall wird mit Stabilitätsdaten gearbeitet, welche basierend auf Testdaten angeben, wie lange und in welchem Temperaturbereich ein bestimmtes Medikament transportiert bzw. gelagert werden kann, ohne dass es seine Wirksamkeit verliert. Voraussetzung für diese Vorgehensweise ist allerdings, dass die Temperaturen der Medikamente während der gesamten Kühlkette

aufgezeichnet werden.

Für den Transport in kleineren Stückzahlen, z.B. bei der Inlandsverteilung, werden derzeit üblicherweise Kühlverpackungen verwendet, welche mit einer äußeren Kartonschicht, einer Isolationsschicht und einem Kühlmedium

aufgebaut sind. Dies ist z.B. in WO 2017/072638 AL,

EP 2700891 A2 beschrieben. Als Kühlmedium wird ein oder eine Mehrzahl von Phasenwechselmaterialien (PCM) verwendet. Da diese Kühlverpackungen die Medikamente nicht während der gesamten Lieferung umgeben können, sind ein oder mehrere Umpackschritte notwendig. Nach der Produktion müssen die einzelnen Sekundärverpackungen (Faltschachteln) z.B. üblicherweise in Kühlboxen verpackt werden. Je nach Stückzahl der Unterverteilung in Krankenhäuser und Apotheken müssen die Medikamente später in kleinere, gekühlte Transportboxen umgepackt werden. Für den Transport von einzelnen Dosen zum verabreichenden Arzt oder Patienten müssen die Medikamente nochmals umgepackt werden. Diese Umpackschritte erhöhen das Risiko von Temperaturabweichungen und Manipulationen der Medikamente. Die beschriebenen Kühlverpackungen sind außerdem meistens Einwegverpackungen und werden nach ihrer Verwendung entsorgt. Ein weiterer Nachteil ist die Größe der äußeren Kühlverpackungen. Zusätzlich zur Isolationsschicht muss das Kühlmedium in die Wände der Kühlboxen eingebracht werden. Dies führt zu einer großen Wandstärke der Kühlverpackungen und damit einem großen Verhältnis zwischen dem äußeren

Volumen und dem Volumen der transportierten Medikamente.

Für die Verteilung von einzelnen oder mehreren Medikamenten in sehr kleiner Stückzahl auf der "letzten Meile" werden derzeit auch Kühlverpackungen verwendet, welche wie oben beschrieben mit einer äußeren Kartonschicht, einer Isolationsschicht und einem Kühlmedium aufgebaut sind. Außerdem werden Verpackungen mit Absorptionskühlsystemen verwendet, wie in US 6688132 B2 und US 6968711 B2 beschrieben. Allerdings ist hierfür ebenfalls ein weiterer Umpackschritt notwendig, welcher das Risiko von

Temperaturabweichungen und Manipulationen der Medikamente

dem Volumen der transportierten Medikamente.

Aus der WO 2020/261104 Al und der WO 2020/261108 Al ist bereits eine Verpackung für pharmazeutische Erzeugnisse bekannt geworden, bei der die Primärverpackung in einer ein Latentwärmespeichermaterial aufweisenden Isolationshülle angeordnet ist. Dies beruht auf der Idee, die temperaturstabilisierenden Elemente im Inneren einer Sekundärverpackung anzuordnen, sodass die Einhaltung des vorgeschriebenen Temperaturfensters nicht von der vorübergehenden Transport- oder Frachtverpackung, wie z.B. einem gekühlten Frachtcontainer, einem Kühltransportwagen

oder dgl. abhängt.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, einen verbesserten thermischen Schutz für einzelne oder mehrere Dosen von temperaturempfindlichen Medikamenten bereitzustellen, welcher die Primärverpackung während der gesamten Lieferkette von der Produktion bis zur Anwendung vollständig umgibt und damit alle Lücken in der Kühlkette schließt. Zudem soll Echtzeittransparenz der Lieferkette und ein Manipulationsschutz auf Einzelverpackungsebene ermöglicht werden. Weiters soll die Kontamination des Medikaments mit Fremdstoffen, wie z.B. austretendem

Latentwärmespeichermaterial, verhindert werden.

Primärverpackung, bevorzugt vollständig, umgibt.

Das Vorsehen einer an die Primärverpackung formangepassten Kunststoffhülle erlaubt eine sichere Aufnahme des Latentwärmespeichermaterials bei gleichzeitig geringen Herstellungskosten. Insbesondere schließt die Kunststoffhülle das in ihr enthaltene Latentwärmespeichermaterial vollständig ab und verhindert dadurch ein Austreten des Latentwärmespeichermaterials aus der oder das Hindurchdiffundieren durch die Kunststoffhülle. Dies ist bei der erfindungsgemäßen Verpackung deswegen von besonderem Vorteil, weil der Endverbraucher beim Auspacken des Medikaments mit den Kühlelementen in Kontakt kommt, wobei ggf. austretendes Latentwärmespeichermaterial nicht nur eine Verunreinigung des Endverbrauchers, sondern auch des

Medikaments verursachen kann.

Auch ggf. auftretendes Kondensationswasser ist bei der

Handhabung der Verpackung durch den Endverbraucher sowohl

hinsichtlich des Erscheinungsbilds der Verpackung als auch

Kondensationswasser weitgehend verhindert.

Die Wärmedämmungsschicht kann hierbei an der Außen- oder Innenseite der Kunststoffhülle und an dieser anliegend angeordnet sein. Wenn die Wärmedämmungsschicht an der Innenseite der Kunststoffhülle angeordnet ist, bedeutet dies, dass sie an der der Primärverpackung abgewandten Seite des Latentwärmespeichermaterials zwischen dem Latentwärmespeichermaterial und der Kunststoffhülle angeordnet ist. Wenn die Wärmedämmungsschicht an der Außenseite der Kunststoffhülle angeordnet ist, bedeutet dies, dass sie an der der Primärverpackung abgewandten Außenseite der Kühlelemente verläuft. Die Wärmedämmungsschicht bildet somit eine Wärmedämmung zwischen dem Latentwärmespeichermaterial und der Außenseite der

Verpackung.

Bevorzugt weist die Wärmedämmungsschicht eine

Wärmeleitfähigkeit von < 0,04 W/mK auf.

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Wärmeleitfähigkeit < 0,01 W/mK bestehen.

Die Vakuumisolation kann aus einer Mehrzahl von Vakuumisolationsplatten zusammengesetzt sein. Bevorzugt weisen die Vakuumisolationsplatten ein poröses Kernmaterial als Stützkörper für das im Inneren vorliegende Vakuum und eine das Kernmaterial umgebende gasdichte Hülle auf, wobei das Kernmaterial vorzugsweise aus einem Aerogel, offenporigem Polyurethan oder offenporigem Polyisocyanurat besteht. Der Vorteil dieser Kernmaterialen gegenüber herkömmlicher pyrogener Kieselsäure besteht in der geringeren Dichte, wodurch eine Gewichtsersparnis gegenüber herkömmlichen Vakuumplatten erreicht werden kann. Die Dichte von Aerogel liegt z.B. im Bereich 80-140 kg/m*°, wobei pyrogene Kieselsäure üblicherweise eine Dichte von 160-240 kg/m) ausweist. Dies bei ähnlichen Wärmeleiteigenschaften im Bereich 2-

6 mW/ (m.K) .

Bevorzugt ist die Vakuumisolation jedoch als durchgehende, alle Wände (mit Ausnahme einer Öffnung der Verpackung) umfassende Wärmedämmungsschicht ausgeführt, so dass Wärmebrücken an den Stossstellen einzelner Vakuumisolationsplatten vermieden werden können. Die

Vakuumisolation kann hierbei eine Außenwand, eine davon beabstandete Innenwand und eine zwischen Außen- und Innenwand ausgebildete Vakuumkammer aufweisen, wobei die Vakuumkammer als durchgehende, die Kühlelemente und die Primärverpackung mit Ausnahme einer Öffnungsseite der Verpackung allseitig umgebende

Vakuumkammer ausgebildet ist.

Die Wärmedämmungsschicht weist bevorzugt eine Dicke von 1-

10mm auf.

Die Idee der vorliegenden Erfindung ist im Wesentlichen, dass die Primärverpackung direkt nach der Produktion in der erfindungsgemässen Verpackung platziert wird und dort bis zur Anwendung verbleibt. Dadurch wird die Primärverpackung während des gesamten Transports geschützt und Lücken in der Kühlkette werden geschlossen. Auch beim letzten Schritt des Transports, der sog. "letzten Meile" zum Patienten oder verabreichenden Arzt, bietet die erfindungsgemäße Verpackung einen thermischen Schutz. Die erfindungsgemäße Verpackung wird entweder innerhalb einer Sekundärverpackung platziert

oder ersetzt diese.

Die Primärverpackung kann grundsätzlich beliebig ausgebildet sein, z.B. als Blisterverpackung, Ampulle, Injektionsampulle, Fläschchen, Autoinjektor, Tube, Dose, Tiegel und dgl. Die Primärverpackung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine direkte Umhüllung einer Darreichungsform eines Medikaments ausbildet. Typische Darreichungsformen eines Medikaments umfassen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Granulate, Sirupe, Kapseln, Hartkapseln, Weichkapseln, Tabletten, Zäpfchen, Inj]jektionszubereitungen und

Infusionszubereitungen.

allseitig flächig an der Primärverpackung an.

Für den Fall, dass eine Sekundärverpackung vorgesehen ist, in der die von den Kühlelementen umschlossene Primärverpackung aufgenommen ist, kann bevorzugt vorgesehen sein, dass die Kühlelemente an der Außenseite an die Sekundärverpackung formangepasst sind. Durch die Formanpassung der Verpackung sowohl an die Primär- als auch an die Sekundärverpackung oder andere umgebende Verpackungen wie z.B. eine Versandschachtel, kann der vorhandene Raum besser ausgenutzt werden. Wird z.B. eine runde Flasche in einer quaderförmigen Faltschachtel transportiert, entstehen auf Grund des Formübergangs von rund zu eckig an den jeweiligen Ecken Lufträume. Durch die formangepassten Kühlelemente wird dieser ungenutzte Raum verwendet, um Latentwärmespeichermaterial einzubringen, welches den thermischen Schutz der transportierten

Medikamente erhöht.

Um eine ausreichende Formstabilität der Kunststoffhülle zu gewährleisten, ist bevorzugt vorgesehen, dass die Kunststoffhülle selbstragend ausgebildet ist und vorzugsweise aus einem Material mit einem E-Modul von 1000 - 5000 N/mm? besteht und vorzugsweise eine Wandstärke von 0,5-5mm

aufweist.

Die Kunststoffhülle kann vorzugsweise zumindest einen mittels eines Tiefziehverfahrens hergestellten Bereich aufweisen. Als Material für die Kunststoffhülle oder zumindest für den tiefgezogenen Bereich der Kunststoffhülle kommen beispielsweise Polyethylenterephthalat (PET), Polystyrol (PS) oder Polyethylen (PE), insbesondere Polyethylen hoher Dichte (HD-PE, Dichte: 0,94 g/cm* - 0,97 g/cm°) in Frage.

Alternativ kann die Kunststoffhülle oder ein Bereich der Kunststoffhülle durch ein Spritzgussverfahren hergestellt

sein.

Eine bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass die Kunststoffhülle eine tiefgezogene Schale aufweist, die an der Außenseite bevorzugt mittels wenigstens einer Platte oder Folie verschlossen ist. Die Platte oder Folie kann vorzugsweise aus einem Öldichten Material, insbesondere einem Verbundmaterial, wie z.B. einer Aluminiumverbundfolie, bestehen und eine Dicke von 0,3-5mm aufweisen. Dies verhindert ein Auslaufen oder Hindurchdiffundieren des Latentwärmespeichermaterials. Das Verschließen der Schale mit der Platte oder Folie erfolgt bevorzugt mit thermischen

Verbindungsverfahren oder Ultraschallschweissverfahren.

Wie bereits erwähnt ist die Primärverpackung von wenigstens zwei Kühlelementen vollständig umschlossen. Die wenigstens zwei Kühlelemente bilden einen mechanischen und thermischen Schutz der Primärverpackung. Die wenigstens zwei Kühlelemente können dabei beispielsweise zwei Halbschalen ausbilden, die Jeweils eine an die Außenform der Primärverpackung angepasste Vertiefung aufweisen, wobei die beiden Halbschalen entlang

einer Trennebene aneinander aufliegen. Es können aber auch

mehr als zwei Kühlelemente vorgesehen sein, wie z.B. drei

oder vier Kühlelemente.

Um einen möglichst lückenlosen thermischen Schutz der Primärverpackung zu gewährleisten, ist bevorzugt vorgesehen, dass die wenigstens zwei Kühlelemente an ihren miteinander zusammenwirkenden Rändern zur Ausbildung einer formschlüssigen Verbindung ineinandergreifende Randprofile aufweisen. Durch die Überlappung der Randprofile in der Trennebene kann hierbei eine Art Labyrinthdichtung

verwirklicht werden.

Alternativ können die Kühlelemente auch durch äußere Verbindungselemente (z.B. Klebestreifen) miteinander verbunden werden, um ihre Relativposition zueinander zu

fixieren.

Weiters kann die erfindungsgemäße Verpackung durch ein Sicherheitssiegel verschlossen sein. Beispielsweise können die wenigstens zwei Kühlelemente mit einem irreversibel zerstörbaren Sicherheitssiegel verbunden sein. Durch das Verschließen der erfindungsgemäßen Verpackung mit einem Sicherheitssiegel werden Manipulationen der Medikamente

verhindert.

Zudem ermöglicht die Nähe zur Primärverpackung einzelner oder mehrerer Medikamente das Einbringen von Sensoren zur Bestimmung von Temperatur und Ort. Dadurch kann der Temperaturverlauf der einzelnen Medikamente beim Transport aufgezeichnet und ihre Qualität und Wirksamkeit nachgewiesen werden. Die Ortsbestimmungssensoren verhindern außerdem den Diebstahl der Medikamente. Weiters kann an der Trennebene

zwischen den wenigsten zwei Kühlelementen ein

Manipulationsschutzsensor angeordnet sein, der einen nicht autorisierten Zugriff auf die Primärverpackung detektiert. Der Manipulationsschutzsensor kann beispielswiese als

Lichtsensor oder als Temperatursensor ausgebildet sein.

Beim temperaturgeführten Transport einer Vielzahl erfindungsgemäßer Verpackungen in einer Transporteinheit, wie z.B. einem Container oder einer Versandschachtel, besteht der Vorteil, dass kein äußeres Kühlmedium oder kein aktives Kühlsystem notwendig sind. Es wird lediglich eine äußere Isolation benötigt. Das Latentwärmespeichermaterial innerhalb der erfindungsgemäßen Einzelverpackungen, welches Jede Primärverpackung des Medikaments umgibt, stellt die nötige

Kühlenergie bereit.

Die technische Herausforderung hierbei ist die gleichmäßige Energieverteilung innerhalb der Versandschachtel. Dies wird gemäß einer bevorzugten Weiterbildung der Erfindung dadurch erreicht, dass die Verpackung eine die Primärverpackung allseitig umgebende Energieverteilungsschicht aus einem Material mit einer Wärmeleitfähigkeit von > 200 W/mK in der Schichtebene aufweist. Die Energieverteilungsschicht bildet hierbei eine die Primärverpackung lückenlos umgebende Struktur aus, welche auf einer Seite einfallende Wärmeenergie umfangsmäßig verteilt und dadurch für einen gleichmäßigen Verbrauch des Latentwärmespeichermaterial sorgt. Dies ermöglicht eine Minimierung des für eine bestimmte Kühlleistung erforderlichen Volumens des

Latentwärmespeichermaterials.

Die Energieverteilungsschicht kann an beliebiger Stelle

innerhalb des Schichtaufbaus der erfindungsgemäßen Verpackung

angeordnet sein, solange sie die Primärverpackung allseitig

umgibt.

Die Energieverteilungsschicht kann im Inneren der Kühlelemente angeordnet sein, und zwar an der der Primärverpackung zugewandten Seite des Latentwärmespeichermaterials oder an der der Primärverpackung abgewandten Seite des Latentwärmespeichermaterials. Im letzteren Fall ist es bevorzugt, wenn die Wärmdämmungsschicht zwischen der Energieverteilungsschicht und dem

Latentwärmespeichermaterial angeordnet ist.

Die Energieverteilungsschicht kann auch außerhalb der Kühlelemente angeordnet sein, d.h. an der der Primärverpackung abgewandten Seite der Kühlelemente. Wenn die Kühlelemente in einer Sekundärverpackung aufgenommen sind, kann die Energieverteilungsschicht beispielsweise an der Innenseite oder an der Außenseite der z.B. als Faltschachtel

ausgebildeten Sekundärverpackung angebracht sein.

Gemäß einer weiteren Ausbildung kann vorgesehen sein, dass eine erste die Primärverpackung umgebende Energieverteilungsschicht im Inneren der Kühlelemente und eine zweite die Primärverpackung umgebende Energieverteilungsschicht außerhalb der Kühlelemente

angeordnet ist.

Im Falle einer quaderförmigen Verpackung kann beispielsweise an Jeder der sechs Quaderseiten ein ebenes Energieverteilungselement angeordnet sein, wobei die sechs plattenförmigen Energieverteilungselemente eine quaderförmige Struktur ergeben, in welcher die Primärverpackung angeordnet

ist.

Die Energieverteilungsschicht kann beispielsweise als Aluminiumschicht, wie z.B. eine Aluminiumfolie oder eine

Aluminiumbeschichtung, ausgebildet sein.

Bevorzugt umfasst die Energieverteilungsschicht eine Schicht aus expandiertem Graphit oder besteht daraus. Expandierter Graphit zeichnet sich durch ein geringes Gewicht und eine hohe Wärmeleitfähigkeit in der Schichtebene aus. Die Dicke der Schicht aus expandiertem Graphit kann vorzugsweise 0, 3mm

bis 2mm, bevorzugt 0,5mm, betragen.

Expandierter Graphit (auch Blähgraphit genannt) wird hergestellt, indem zwischen den Gitterschichten des Graphits Fremdbestandteile (Intercalate) eingelagert werden. Solche expandierbaren Graphit-Intercalationsverbindungen werden üblicherweise dadurch hergestellt, dass man Graphitteilchen in einer Lösung dispergiert, die ein Oxidationsmittel und die einzulagernde Gastverbindung enthält. Üblicherweise angewandte Oxidationsmittel sind Salpetersäure, Kaliumchlorat, Chromsäure, Kaliumpermanganat und dergleichen. Als einzulagernde Verbindung wird beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure verwendet. Die expandierbaren Graphit-Intercalationsverbindungen unterliegen beim Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb der sogenannten Onset-Temperatur einer starken Volumenzunahme mit Expansionsfaktoren von mehr als 200, die dadurch verursacht wird, dass die in die Schichtstruktur des Graphits eingelagerten Intercalationsverbindungen durch das schnelle Erhitzen auf diese Temperatur unter Bildung gasförmiger Stoffe zersetzt werden, wodurch die Graphitschichten ziehharmonikaartig auseinandergetrieben, d.h. die Graphitpartikel senkrecht zu

der Schichtebene expandiert oder aufgebläht werden.

Wird der vollständig expandierte Graphit unter gerichteter Einwirkung eines Druckes kompaktiert, so ordnen sich die Schichtebenen des Graphits bevorzugt senkrecht zur Einwirkungsrichtung des Druckes an, wobei sich die einzelnen Aggregate untereinander verhaken. Dadurch lässt sich ohne Binderzusatz eine selbsttragende Schicht aus expandiertem

Graphit herstellen.

Der expandierte Graphit der Energieverteilungsschicht zeichnet sich bei einer bevorzugten Ausbildung daher dadurch aus, dass die Schichtebenen des expandierten Graphits im Wesentlichen parallel zueinander und parallel zur Ebene der Energieverteilungsschicht verlaufen. Hierdurch ergibt sich in vorteilhafter Weise eine anisotrope Wärmeleitfähigkeit der Energieverteilungsschicht. Dies bedeutet, dass die Wärmeleitfähigkeit des expandierten Graphits entlang seiner Außenfläche hoch ist, beim Durchgang durch das Material Jedoch gering. Diese doppelte Funktionalität führt einerseits zu der gewünschten Wärmeverteilung in der Ebene der Energieverteilungsschicht und andererseits zu einer Reduktion des Wärmeeintrags in das Transportgut quer zur Ebene der

Energieverteilungsschicht.

Insbesondere weist die Schicht aus expandiertem Graphit in der Plattenebene bevorzugt eine Wärmeleitfähigkeit von 190-

760 W/mK oder 190-380 W/mK auf.

Um die gg£f. instabile Schicht aus expandiertem Graphit zu stützen und deren Handhabbarkeit zu verbessern, ist bevorzugt vorgesehen, dass die Energieverteilungsschicht wenigstens eine Trägerschicht aufweist, auf welcher die Schicht aus

expandiertem Graphit angeordnet ist und mit welcher sie ggf.

verbunden ist. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass die Schicht aus expandiertem Graphit zwischen zwei Trägerschichten angeordnet ist. Die wenigstens eine Trägerschicht kann hierbei vorteilhaft aus Karton oder

Kunststoff besteht.

Derartige Graphit-Verbundplatten, d.h. eine Schicht aus expandiertem Graphit in Kombination mit einer Trägerschicht, können in verschiedensten Geometrien hergestellt werden, wie z.B. als flache oder gekrümmte Platten, und können daher die Form der Primärverpackung oder an die Form der

Sekundärverpackung formangepasst sein.

Unter einem Latentwärmespeichermaterial wird ein Material verstanden, das einen Großteil der ihm zugeführten thermischen Energie in Form von latenter Wärme speichern kann. Latentwärmespeichermaterialien werden auch als Phasenwechselmaterialen bezeichnet, deren latente Schmelzwärme, Lösungswärme oder Absorptionswärme wesentlich größer ist als die Wärme, die sie aufgrund ihrer normalen spezifischen Wärmekapazität speichern können. Phasenwechselmaterialien verlieren daher ihre Wirkung, sobald das gesamte Material den Phasenwechsel vollständig durchlaufen hat. Durch Ausführen des gegenläufigen Phasenwechsels kann der Latentwärmespeicher Jedoch wieder

aufgeladen werden.

Je nach Art des pharmazeutischen Erzeugnisses muss dieses in einem Temperaturbereich von 2 bis 20°C gehalten werden, z.B. in einem Temperaturbereich von 2 bis 8°C oder in einem Temperaturbereich von 15°C bis 25°C. Das

Phasenwechselmaterial hat hierbei eine auf den

vorgeschriebenen Temperaturbereich abgestimmte

Phasenübergangstemperatur.

Das Phasenwechselmaterial besteht bevorzugt aus Paraffin, bspw. N-Tetradecan oder n-Hexadecan, Ester, bspw. Methyl Ester, linearen Alkoholen, Ether, organischen Anhydriden, Salzhydraten, Wasser-Salz Gemischen, Salz-Lösungen und/oder wasserbasierten Lösungen, oder Mischungen hiervon. Bevorzugt werden Salzhydrate als Phasenwechselmaterial verwendet, da diese aufgrund ihrer hohen Dichte eine hohe Wärmespeicherkapazität pro Volumeneinheit verfügen. Der Phasenübergang von fest zu flüssig liegt bevorzugt im Temperaturbereich -30°C bis +25°C, bevorzugt im Bereich 2-

8°C.

Die Wärmespeicherkapazität des Phasenwechselmaterials Liegt vorzugsweise im Bereich 100kJ/kg bis 400 kJ/kg, bevorzugt > 200kJ/kg.

Um ein Auslaufen bei Beschädigungen der Kunststoffhülle oder das Hindurchdiffundieren des Latentwärmespeichermaterials durch die Kunststoffhülle zu vermeiden, kann dieses in ein bei Gebrauchstemperatur formstabiles Trägermaterial eingebracht sein. Dadurch wird das Latentwärmespeichermaterial unterhalb und oberhalb seines Schmelzpunktes in einer festen Form gehalten. Als Trägermaterialen können Polymere oder poröse Materialen, wie z.B. expandiertes Graphit verwendet werden. Letzteres hat zudem den Vorteil, die Wärmeleitfähigkeit im Latentwärmespeichermaterial zu erhöhen und damit die Ausnutzung der gespeicherten Kühlenergie auch bei räumlich ungleichmäßigem Wärmeeintrag zu verbessern. Dies ist

besonders bei der vorliegenden Erfindung wichtig, da der

verfügbare Raum innerhalb typischer Sekundärverpackungen stark begrenzt ist und durch Geometrieübergänge von rund zu eckig unterschiedliche Abstände des

Latentwärmespeichermaterials zur Primärverpackung auftreten.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von in der Zeichnung schematisch dargestellten Ausführungsbeispielen näher erläutert. In dieser zeigen

Figur 1 einen Querschnitt durch eine erste Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Verpackung,

Figur 2 einen Längsschnitt durch die Verpackung gemäß Fig. 1,

Figur 3 einen Querschnitt durch eine zweite Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Verpackung mit Graphitschichten und

Figur 4 einen Querschnitt durch eine dritte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Verpackung mit

Einsatz von Temperatur-, Orts- und Manipulationssensoren.

Fig. 1 und 2 zeigen eine erste Ausführungsvariante der Erfindung. Die erfindungsgemäße Verpackung umfasst zwei Kühlelemente, welche die Primärverpackung 5 vollständig umgeben und an diese formangepasst sind. Die Kühlelemente befinden sich zusammen mit einem Beipackzettel 6 in einer

eine Sekundärverpackung ausbildenden Faltschachtel 7.

Die Kühlelemente bestehen jeweils aus einer formstabilen Kunststoffhülle 1, welche in direktem Kontakt mit der Primärverpackung steht und an diese formangepasst ist. Die Kunststoffhülle 1 wird bevorzugt im Tiefziehverfahren herstellt und ist und mit einer flachen Kunststoffplatte oder Folie 2 an der gegenüberliegenden Seite verschlossen. Das

Verschließen erfolgt bevorzugt mit thermischen oder

Ultraschallschweissverfahren an den Verschlusskanten. Innerhalb der Kühlelemente befindet sich ein Phasenwechselmaterial 4 und eine Wärmedämmungsschicht 3. Die Wärmedämmungsschicht 3 befindet sich an den von der Primärverpackung 5 abgewandten Außenwänden. Die Kühlelemente sind so um die Primärverpackung 5 angeordnet, dass sie diese vollständig umschließen. Die Kühlelemente sind über Formschluss miteinander verbunden, wobei eine Labyrinthdichtung 8 für einen luftdichten Abschluss der

Primärverpackung sorgt.

Die Kunststoffhülle 1 besteht aus einem tiefziehbaren Kunststoff, wie z.B. PET, PS oder HD-PE und weist bevorzugt eine geringe Öldurchlässigkeit auf. Um eine Formstabilität zu

erreichen, werden Wandstärken von 0,5-5mm verwendet.

Die Abschweißfolie 2 oder Kunststoffplatte zum Verschließen der formstabilen Kunststoffhülle 1 besteht entweder aus dem gleichen Material wie die Kunststoffhülle 1 oder aus einem öldichten Verbundmaterial, bevorzugt einer

Aluminiumverbundfolie und weist eine Dicke von z.B. 0,3-5mm

auf.

Die Primärverpackung 5 ist im vorliegenden Beispiel als Fläschchen zur Aufnahme eines flüssigen Arzneimittels oder

zur Aufnahme von Tabletten, Kapseln oder dgl. ausgebildet. Der Beipackzettel 6 und die Faltschachtel 7 sind nicht Teil der erfindungsgemäßen Verpackung und können auch weggelassen

werden.

Die Labyrinthdichtung 8 ist durch eine Überlappung der

Kunststoffschalen an der Trennebene gegeben. Dies ermöglicht

auch die Verbindung der beidseitigen Kühlelemente durch einen

Formschluss an der Trennebene.

In einer weiteren Ausführungsvariante liegt der Schmelzpunkt des Phasenwechselmaterials zwischen 5°C und 8°C. Dadurch bleibt auch nach längerer Lagerung bei 5°C ein Großteil des Phasenwechselmaterials in festem Zustand und es kann ein Großteil des verfügbaren thermischen Schutzes gegen höhere

Temperaturen nutzbar gemacht werden.

In einer weiteren Ausführungsvariante wird die formstabile Kunststoffhülle 1 und 2 durch Spritzgussverfahren hergestellt.

Fig. 3 zeigt eine weitere Ausführungsvariante, bei der Schichten aus expandiertem Graphit zur Ausbildung einer Energieverteilungsschicht in die Verpackung eingebracht werden. Diese weisen eine Wärmeleitfähigkeit von > 200 W/mK in der Schichtebene auf und sorgen für eine gleichmäßige räumliche Verteilung von ungleichmäßig eingebrachter Wärme. Dies führt zu einer besseren Ausnutzung der im Phasenwechselmaterial gespeicherten Energie und erhöht damit die thermische Leistungsfähigkeit der Verpackung. Die Dicke der Graphitschichten beträgt beispielsweise 0,3mm bis 2mm,

bevorzugt 0, 5mm.

Fig. 3 zeigt die verschiedenen Möglichkeiten der Anordnung der Graphitschichten, die auch miteinander kombiniert werden können. Die Graphitschicht 10 kann innerhalb der Kühlelemente eingebracht sein, so dass sie die Primärverpackung 5 umgeben. In einer weiteren Ausführungsvariante werden Graphitschichten 11 innerhalb der Kühlelemente außerhalb der

Wärmedämmungsschicht 3 eingebracht. In einer weiteren

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Ausführungsvariante werden Graphitschichten 12 außerhalb der Kühlelemente so angebracht, dass sie diese vollständig oder teilweise umgeben. In einer weiteren Ausführungsvariante werden Graphitschichten 13 von innen an die Wand der Faltschachtel 7 angebracht. In einer weiteren Ausführungsvariante werden Graphitschichten 14 von außen an

die Wand der Faltschachtel 7 angebracht.

In weiteren Ausführungsvarianten wird die erfindungsgemäße Verpackungseinheit mit Sensoren zur Messung von Temperatur und Position sowie mit Manipulationssensoren ausgestattet (siehe Fig. 4). Die Steuerungsplatine 15 befindet sich innerhalb eines der Kühlelemente. Der Sensor 16 für die Messung der Temperatur wird innerhalb des Phasenwechselmaterials 4 eingebracht, bevorzugt an der Wand, an welche die Primärverpackung angrenzt. Der Manipulationsschutzsensor 17 wird an der Trennlinie zwischen den beiden Kühlelementen angebracht und detektiert somit, ob die Verpackungseinheit geöffnet wurde. Die Bestimmung des Ortes erfolgt innerhalb der Steuerungsplatine 15 über eine LTE-M oder GPS-Technologie. Auch hier sind beliebige

Kombinationen der genannten Sensoren möglich.

Die erfindungsgemäße Verpackung befindet sich innerhalb einer Sekundärverpackung, z.B. einer Kartonschachtel oder ersetzt diese. Sie bietet einen thermischen Schutz für temperaturempfindliche Medikamente und schließt somit die Lücken in der temperaturgeführten Lieferkette von der Produktion bis zum Patienten. Zudem ermöglicht sie eine lückenlose Echtzeittransparenz der Lieferkette sowie einen

Manipulationsnachweis der Medikamente.

Claims

Patentansprüche:

1. Verpackung für pharmazeutische Erzeugnisse, umfassend eine Primärverpackung (5) zur Aufnahme einer Dosis oder mehrerer Dosen eines pharmazeutischen Erzeugnisses und wenigstens zwei die Primärverpackung (5) zusammen vollständig umschließende Kühlelemente, die jeweils ein Latentwärmespeichermaterial (4) in einer Kunststoffhülle (1,2) enthalten, wobei die Kunststoffhülle (1,2) an die Primärverpackung (5) formangepasst ist und bevorzugt £flächig, insbesondere allseitig flächig, an dieser anliegt, und weiters umfassend eine Wärmedämmungsschicht (3), die an der der Primärverpackung (5) abgewandten Seite des Latentwärmespeichermaterials (4) angeordnet ist und die

Primärverpackung (5), bevorzugt vollständig, umgibt.

2. Verpackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wärmedämmungsschicht (3) an der Außen- oder Innenseite der Kunststoffhülle (1,2) und an dieser anliegend angeordnet

ist.

3. Verpackung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wärmedämmungsschicht (3) eine

Wärmeleitfähigkeit von < 0,04 W/mK aufweist.

4. Verpackung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wärmedämmungsschicht (3) ein Aerogel umfasst oder aus diesem gebildet und eine Wärmeleitfähigkeit von < 0,02W/mK aufweist oder ein Vakuumisolation (VIP) mit

einer Wärmeleitfähigkeit von < 0,01 W/mK aufweist.

5. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wärmedämmungsschicht (3) eine Dicke

von 1-10mm aufweist.

6. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Kunststoffhülle (1,2) selbstragend ausgebildet ist und vorzugsweise aus einem Material mit einem E-Modul von 1000 - 5000 N/mm? besteht und vorzugsweise eine

Wandstärke von 0,5-5mm aufweist.

7. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Kunststoffhülle (1,2) zumindest einen mittels eines Tiefziehverfahrens hergestellten Bereich

aufweist.

8. Verpackung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kunststoffhülle eine tiefgezogene Schale (1) aufweist, die an der Außenseite bevorzugt mittels wenigstens einer

Platte oder Folie (2) verschlossen ist.

9. Verpackung nach Anspruche 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Platte oder Folie (2) aus einem Öldichten Material, insbesondere Verbundmaterial, wie z.B. einer Aluminiumverbundfolie, besteht und eine Dicke von 0,3-5mm

aufweist.

10. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens zwei Kühlelemente an ihren miteinander zusammenwirkenden Rändern zur Ausbildung einer formschlüssigen Verbindung ineinandergreifende

Randprofile aufweisen.

11. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens zwei Kühlelemente mit einem irreversibel zerstörbaren Sicherheitssiegel verbunden

sind.

12. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens zwei Kühlelemente in einer Sekundärverpackung (7) aufgenommen sind, wobei die Sekundärverpackung (7) und die wenigstens zwei Kühlelemente

aneinander formangepasst sind.

13. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Sensor (16) zur

Bestimmung von Temperatur und Ort vorgesehen ist.

14. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein Manipulationsschutzsensor (17) an der Trennebene zwischen den wenigsten zwei Kühlelementen

angeordnet ist.

15. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Verpackung eine die Primärverpackung (5) allseitig umgebende Energieverteilungsschicht (10,11,12,13,14) aus einem Material mit einer Wärmeleitfähigkeit von > 200 W/mK in der Schichtebene

aufweist.

16. Verpackung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Energieverteilungsschicht (10,11,12,13,14) eine Schicht aus expandiertem Graphit umfasst oder daraus besteht und insbesondere aus wenigstens einer Graphit-Verbundplatte

zusammengesetzt ist.

17. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Speicherkapazität des Latentwärmespeichermaterials (4) im Bereich 100 kJ/kg bis 400 kJ/kg, bevorzugt > 200kJ/kg, Liegt.

18. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Latentwärmespeichermaterial (4) in einem sowohl ober- als auch unterhalb der Phasenwechseltemperatur des Latentwärmespeichermaterials

formstabilen Trägermaterial verteilt ist.

19. Verpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Primärverpackung (5) als Blisterverpackung, Ampulle, Injektionsampulle, Fläschchen,

Autoinjektor, Tube, Dose oder Tiegel ausgebildet ist.

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Wien, am 19. August 2022 Anmeld “ f

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