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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Psoriasis auf der Basis von l, 2-bis (3, 5-Dioxopiperazin-l-yl)-propan bzw. seiner pharmazeutisch verwendbaren Salze.
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Form vorliegen.
Die racemische dl-Form des l, 2-bis (3, 5-Dioxopiperazin-l-yl)- propans wird in der Fachwelt Razoxan genannt. Verbindungen dieser Art gehören zur Familie der Bis-Dioxopiperazine, die seit langem vor allem als Mittel gegen Tumorerkrankungen bekannt sind.
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(Ethylendiaminotetraessigsäure) dar, einer Verbindung, die als Chelatierungsmittel allgemein bekannt ist. Die biologische Wirkung der Bis-Dioxopiperazine zeigt sich darin, dass das Fortschreiten des Zellwachstumszyklus während der späten prämitotischen oder der frühen mitotischen Phase unterbrochen wird, weshalb sich die therapeutische Anwendung als Antitumormittel empfiehlt.
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dem Gebiet der Bis-Dioxopiperazine und beschreibt deren Herstellung durch Ringschluss der entsprechenden Tetracarboxamidomethylderivate beim Erhitzen mit Polyphosphorsäure.
Das therapeutische Wirkungsspektrum der genannten Verbindungen reicht von bestimmten Krebsformen inklusive Leukämie bis zu bestimmten nichtmalignen Formen proliferativer Erkrankungen.
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Zu den nicht-malignen przliferativen Erkrankungen wird in letzter Zeit auch die Psoriasis gezählt. Zur Behandlung von Psoriasis wurde 1976 erstmals von D. J. Atherton (Lancet, ii, 1296, 1976) die Verwendung von racemischem Razoxan (ICRF 159) vorgeschlagen. Eine Zusammenstellung von Erfolgen und Begleiterscheinungen der Behandlung von Psoriasis mit Razoxan ist in British Journal of Dermatology (1980) 102,307, zu finden. Ausser den relativ guten Heilwirkungen und einer guten Verträglichkeit werden immer auch unangenehme Nebenwirkungen und bestimmte Toxizitäten erwähnt, sodass die Verabreichung nur unter äusserst streng kontrollierten Bedingungen vorgenommen werden kann.
In British Journal of Dermatology (1983) 109,669-673, werden wieder die relativ guten Erfolge der Razoxan-Behandlung dargelegt, doch zeigte es sich auch, dass ein beträchtlicher Prozentsatz der Patienten die Behandlung wegen der relativ starken Nebenwirkungen abbrach. Aus diesem Grund und aufgrund von Komplikationen, die nach chronischer Verabreichung auftraten, wurde Razoxan nicht weiterentwickelt und bietet sich aus heutiger Sicht nicht zur Behandlung der Psoriasis an.
Unabhängig davon hat sich in anderem Zusammenhang
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besonders interessanten Wirkungen führt. ICRF-187, auch als Dexrazoxan oder Cardioxan bekannt, wirkt nicht nur selbst als Antitumormittel, sondern es hat eine ausgeprägte Wirkung als Cardioprotektor, d. h. es schützt den Herzmuskel gegen die Cardiotoxizität anderer cytostatischer Mittel, insbesondere solcher auf Basis von Anthracyclinen, wie Doxorubicin. Die klinische Verwendung dieser Anthracyclin-Derivate zur Krebstherapie ist durch eine starke kumulative dosislimitierende Cardiotoxizität beschränkt. Es gibt Theorien, dass diese Cardiotoxizität auf einen freiradikalisch induzierten oxidativen Stress des Herzmuskels zurückzuführen ist, der unter Beteiligung von Eisen bzw. eines relativ stabilen Doxorubicin-Fe-Komplexes zur Wirkung kommt.
Der therapeutische Effekt des Dexrazoxans dürfte darin liegen, dass die Verbindung selbst oder ihr Hydrolyseprodukt in diese Stress-Reaktion eingreift und somit den Herzmuskel vor Schädigung schützt.
Eine Diskussion über die chemischen, biologischen und klinischen Aspekte von Dexrazoxan und anderen Bis-Dioxopiperazinen
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kann einem Artikel in Current Medicir. Chemistry, 1998,5, 1-28, entnommen werden.
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Einbau von Stickstoff und zum Ringschluss zu kommen. Bei dem zweiten Verfahren wird die dem obigen Tetraamid entsprechende
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Behandlung von Psoriasis zu verwenden. Die Umwandlung der entsprechenden Diamid-Diester-Verbindungen in die therapeutisch wirksamen Bis-Dioxopiperazine erfolgt unter Ringschluss zu den Piperazinverbindungen im Körper selbst. Dadurch ist es möglich, Schwierigkeiten, die sich bei der Formulierung der BisDioxopiperazine ergeben können, durch Planung und Gestaltung der
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Formen der Verbindungen bzw.
Formen, deren Rechts-Links-Isomerie unberücksichtigt bleibt.
Überraschenderweise hat sich nun herausgestellt, dass die dForm des 1, 2-bis (3, 5-Dioxopiperazin-1-yl)-propans, das Dexrazoxan allein, eine wesentlich bessere Wirkung gegen Psoriasis hat als die racemische Mischform. Die Nebenwirkungen sind deutlich geringer und eventuell auftretende Toxizitäten sind vermindert.
Gemäss der vorliegenden. Erfindung enthält daher eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Psoriasis Dexrazoxan oder dessen physiologisch'akzeptable Salze als Wirkstoff, gemeinsam mit eventuellen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen.
Bei der Durchführung der klinischen Versuche zeigte sich auch bei besonders resistenten Fällen mit jahrzehntelanger Leidensgeschichte eine rasche Abnahme der mit der Erkrankung
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verbundenen Erscheinungen. Die Schmerzen liessen bereits einige Stunden nach der ersten Verabreichung nach und verschwanden am nächsten Tag zur Gänze. Die Schuppenbildung ging zurück, das Nässen der befallenen Stellen verging vollständig, die Dicke der befallenen Stellen verminderte sich deutlich und die Patienten hatten keine Gelenksschmerzen mehr.
Die Patienten zeigten deutliche subjektive und objektive Reaktionen mit einer 25-30%gen Regression der befallenen Hautstellen, ohne die bekannten unangenehmen Nebenwirkungen von Razoxan zu erfahren.
Die bevorzugte Verabreichungsform ist eine injizierbare oder infundierbare Flüssigkeit, doch können auch Salben, Lotionen, Pflaster oder orale Verabreichungsformen sowie Suppositorien gewählt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht : Klinische Versuche zur Demonstration der Wirksamkeit von Dexrazoxan :
BEISPIEL 1 : Ein 55 Jahre alter Mann mit 20-jähriger Krankheitsgeschichte. Die Krankheit manifestierte sich nach emotionalem Stress (Verlust einer nahen Person) durch einen Ausschlag am behaarten Teil des Kopfes. Der Patient erfuhr intensive Behandlung mit Vitamin Bar B6 und B2, Kalzium, Methotrexat, verschiedenste Salben (z. B. 2% Salicylsalbe), unter Aufsicht eines Dermatologen. Trotz der Behandlung breitete sich der Ausschlag über den ganzen Körper aus, begleitet von einem generellen Juckreiz. Der Patient hatte praktisch keine Remissionen. Zusätzliche Beschwerden : Bluthochdruck, chronische Cholecystopankreátitis.
Bei der Untersuchung am ersten Tag des Behandlungszyklus klagte der Patient über ständigen Juckreiz am ganzen Körper (dadurch Schlaflosigkeit), Schmerzen in den grossen Gelenken (hauptsächlich Knie). Die Haut an Rücken, Gesäss, Brust und Armen war durch geröteten papulären und pustulären Ausschlag mit weisslichem
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Aussehen gekennzeichnet, ein ähnlicher, aber weniger intensiver Ausschlag an den Beinen wurde beobachtet. Der generelle Status des Patienten sowie das hämatologische und biochemische Profil waren normal.
Der Patient erhielt am ersten und am darauffolgenden Tag jeweils 500mg Dexrazoxane-HCl infundiert. Bei der Untersuchung am Tag 15 der Behandlung berichtete der Patient von einer Linderung des Juckreizes bereits wenige Stunden nach Infusion von Dexrazoxan ; der Juckreiz verschwand praktisch vollständig nach der zweiten Dosis von 1000mg Dexrazoxan am Tag 16 der Behandlung. Die Schuppenbildung ging zurück, das Nässen der befallenen Stellen verging vollständig, die Dicke der befallenen Stellen verminderte sich deutlich und der Patient hatte keine Gelenkschmerzen mehr. Er konnte seit langem wieder ruhig schlafen. Der Effekt der Behandlung war auch am Tag 29 und 30 der Behandlung zu erkennen, als der Patient die beiden letzten Injektionen zu je 1500 mg Dexrazoxan erhielt.
Bei der letzten Untersuchung am Tag 29 konnte eine allgemeine Abflachung des Ausschlages, das Verschwinden einiger Läsionen und das Auftauchen normaler Hautbereiche (bis zu 1 oder 2cm Durchmesser) diagnostiziert werden. Juckreiz und Gelenksschmerzen verschwanden vollständig nach der fünften und sechsten Injektion. Nach keiner der Injektionen konnten irgendwelche Nebenwirkungen beobachtet werden.
BEISPIEL 2 : Ein 50 Jahre alter Mann litt seit 25 Jahren unter allgemeiner Psoriasis (der Ausschlag erschien zuerst am Kopf und dem rechten Oberschenkel und breitete sich von dort über Oberkörper und Beine weiter aus). Die Therapie erfolgte ähnlich dem oben beschriebenen Fall unter Aufsicht eines erfahrenen Dermatologe in einer spezialisierten Klinik, zusätzlich erhielt der Patient WBestrahlung, Schlammpackungen und Schwefelbäder ohne Erfolg (es wurden auch keine temporären Remissionen beobachtet). Der Patient hatte keine zusätzlichen Krankheiten ausser Schwächegefühl, im EKG leichte Sinusrhythmusstörungen und Hypertrophie im linken Ventrikel. Die Haut an Rücken, Schultern und im Lendenbereich war mit gerötetem papulären, pustelären und schuppigem Ausschlag
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bedeckt.
Der Ausschlag auf der Brust und den unteren Extremitäten war hauptsächlich gerötet und weniger ausgeprägt. Der Patient verspürte keinen Juckreiz. Die Hautläsionen bedeckten etwa 50% der gesamten Körperoberfläche, ausser im Gesicht, wo kein Ausschlag zu sehen war.
Der Patient erhielt Infusionen von Dexrazoxan wie in Beispiel 1 beschrieben. Bei der letzten Untersuchung konnte eine leichte Besserung, vor allem der Rötung im Rückenbereich, festgestellt werden. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.
BEISPIEL 3 : Eine 37-jährige Frau erkrankte vor 16 Jahren, nach einer Abtreibung und emotionalem Stress, an Psoriasis. Der psoriatische Ausschlag begann am Haaransatz an Kopf und Nacken und breitete sich weiter über den ganzen Körper aus. Die Patientin erhielt vorerst Sonnenbestrahlung als Therapie, mit nur temporärem Effekt.
Sie hatte insgesamt 4 Spitalsaufenthalte mit Vitamin-, Kalziumund Salbentherapie. Durch eine Stresssituation nach Verlust eines nahen Angehörigen verschlimmerte sich die Krankheit. Die Patientin klagte weiters über sporadische Ausbrüche von allergischer, asthmatischer Bronchitis.
Bei der ersten Untersuchung zeigte sich die Patientin mit vollständiger papulärer Psoriasis mit gerötetem Ausschlag und schuppenden Läsionen im Bauch- und Lendenbereich, am Gesäss und an den Unterschenkeln, sowie heftigem Juckreiz. Auffällig war weiters ein erhöhter Eosinophil-Wert (24%) im Blutbild.
Die Patientin erhielt insgesamt 6 intravenöse Infusionen von Dexrazoxan, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Bei der Untersuchung am Tag 15 der Behandlung berichtete die Patientin von einem kompletten Verschwinden'des Juckreizes bereits 2-3 Tage nach der ersten Verabreichung von Dexrazoxan (der Juckreiz kehrte später auch nicht wieder). Die untere Bauchhälfte sowie der Gesässbereich waren praktisch frei von Läsionen. Es wurden keinerlei systemische Nebenwirkungen (inklusive allergische Reaktionen) nach Injektion von Dexrazoxan festgestellt, lediglich leichte Schmerzen an der Injektionsstelle.
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Bei der Untersuchung am Tag 30 der Behandlung zeigte sich eine komplette Regression von etwa 80% des Ausschlags, sowie residuale Depigmentation im Lendenbereich und an den Beinen. Es wurde über keine schweren Nebenwirkungen berichtet.
BEISPIEL 4 : Herstellung einer Lösung zur Infusion Cardioxano ist in 36ml braunen Glasampullen verfügbar. Jede Ampulle enthält 500mg Lyophilisat der aktiven Substanz, dem Hydrochloridsalz des Dexrazoxan. Zur Rekonstitution wird der Inhalt jeder Ampulle in 25ml sterilem Wasser zur Injektion gelöst.
Der Inhalt löst sich bei leichtem Schwenken innerhalb weniger Minuten. Die resultierende Lösung hat einen pH Wert von ca. 1, 6.
Zur Infusion muss die Lösung weiter verdünnt werden. Bevorzugt werden Natriumlactat UP (0, 16M) oder Ringer-Lactat BP zur Infusion. Beide Lösungen ergeben eine Infusionslösung mit akzeptablem pH.
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Verdünnung <SEP> von <SEP> 4 <SEP> rekonstituierten <SEP> Cardioxan"'Ampullen <SEP>
<tb> Lösung <SEP> Volumen <SEP> pH <SEP> Gesamtvolumen
<tb> (ml) <SEP> nach <SEP> Verdünnung
<tb> (ml)
<tb> Natriumlactat <SEP> 500 <SEP> 4, <SEP> 66 <SEP> 600
<tb> UP <SEP> (0, <SEP> 16M) <SEP> 300 <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> 400
<tb> 100 <SEP> 3, <SEP> 80 <SEP> 200 <SEP>
<tb> Ringer-Lactat <SEP> 500 <SEP> 3, <SEP> 45 <SEP> 600
<tb> BP <SEP> 400 <SEP> 3, <SEP> 19 <SEP> 500
<tb> 300 <SEP> 2, <SEP> 85 <SEP> 400
<tb> 100 <SEP> 2/14 <SEP> 200 <SEP>
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BEISPIEL 5 : Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt :
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BEISPIEL 7 : Eine Creme der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :
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<tb> g/100g <SEP> Creme
<tb> Cardioxan <SEP> "l <SEP> g <SEP>
<tb> Glycerinmonostearat <SEP> (Tegin <SEP> M#) <SEP> 4 <SEP> g
<tb> PEG-20-Glycerinmonostearat <SEP> (Tagat <SEP> S2") <SEP> 7 <SEP> g <SEP>
<tb> Cetylstearylalkohol <SEP> 6 <SEP> g
<tb> Dickflüssiges <SEP> Paraffin <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Weisses <SEP> Vaselin <SEP> 25 <SEP> g <SEP>
<tb> Glycerol <SEP> 85% <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Magnesiumsulfat <SEP> Heptahydrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 39 <SEP> g
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Glycerinmonostearat, PEG-20-Glycerinmonostearat, Cetylstearylalko-
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abgekühlt,
Magnesium Heptahydrat und Glycerol werden zugegeben sowie das mit dem Rest des Wassers rekonstituierte Cardioxan#. Die beiden Phasen werden in einem Emulgator emulgiert und nach dem Abkühlen wird eine homogene Creme erhalten.
BEISPIEL 8 : Ein Gel der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :
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<tb> g/100g <SEP> Gel
<tb> Cardioxan <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> g <SEP>
<tb> Isopropylalkohol <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Glycerol <SEP> 100% <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Hydroxyethylzellulose <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> g <SEP>
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 75 <SEP> g <SEP>
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Ein Grossteil des Wassers und Glycerol werden auf 500C erwärmt, dann wird Hydroxyethylzellulose zugegeben und gerührt, bis ein klumpenfreies Gel ensteht. Cardioxano, im restlichen Wasser rekonstituiert, wird zugegeben und gut vermischt. Das Gel wird auf
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25 abgekühlt, Isopropylalkohol zugegeben und unter Vakuum gerührt, bis eine homogene Masse entsteht.