AT413100B

AT413100B - Verbessertes verfahren zur herstellung von alpha-hydroxyamiden und alpha-hydroxysäuren aus aldehyden und ketonen

Info

Publication number: AT413100B
Application number: AT9372003A
Authority: AT
Original assignee: Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2005-11-15
Also published as: ATA9372003A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiraler Hydroxyamide und zur Synthese von optisch aktiven Hydroxycarbonsäuren in hohen Ausbeuten und unter vollem Erhalt der optischen Reinheit.

Aus der Literatur, beispielsweise aus Angew. Chem. 1994,106, Seite 1615f, Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 9, pp 1249-1252 oder EP 1148042 A2, ist bereits ein Verfahren bekannt, in dem Hydroxynitrile durch wässrige Salzsäure zu den entsprechenden Hydroxycarbonsäuren hydrolysiert werden, wobei darauf hingewiesen wird, dass unter herkömmlichen Hydrolysebedingungen (konzentrierte Salzsäure, etwa 60 C, 24 Stunden Reaktionszeit) keine Racemisierung am Stereozentrum auftritt.

Vergleichsversuche mit Verbindungen, die insbesondere elektronenziehende Substituenten aufweisen, wie etwa mit (2S)-4'-Trifluormethylmandelonitril, zeigten jedoch in konzentrierter Salzsäure deutliche Racemisierung, wobei die optische Reinheit von 96 auf 92% ee sank.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach ein verbessertes Verfahren zur Hydrolyse von Hydroxynitrilen zu finden, bei welchem die Hydrolyse auch bei Verbindungen mit elektronenziehenden Substituenten unter vollem Erhalt der optischen Reinheit erfolgt.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe dadurch gelöst werden, dass die Hydrolyse in einer Carbonsäure als Lösungsmittel durchgeführt wird, wobei durch die Wahl der Temperatur und der verwendeten Wassermenge selektiv entweder die Hydroxycarbonsäure oder das Hydroxyamid hergestellt werden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen a-Hydroxyamiden oder-carbonsäuren der Formel (I)
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in der R1 und R2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituier-
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C5-C20-Aralkylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten CS-C2o- Heterocyclus oder C5-C2o-Alkylheterocyclus oder gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten C4-C20-Alkylenrest, der ein- oder mehrere Heteroatome in der Kette enthalten kann, bedeuten können, oder einer der Reste Wasserstoff bedeutet und X für NH2 oder OH steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein (R) - oder (S)-Hydroxynitril der Formel (II)
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der a) mit 25 bis 37%iger Salzsäure bei einer Temperatur von 0 C bis 50 C zu dem entsprechen- den (R) - oder (S)

-Hydroxyamid der Formel (I) in der X für NH2 steht, oder b) mit 5 bis 25%iger Salzsäure bei einer Temperatur von 20 C bis 100 C zu der entsprechen- den (R) - oder (S) -Hydroxycarbonsäure der Formel (I) in der X für OH steht umgesetzt wird.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden somit in Abhängigkeit von der Wahl der Reaktionstemperatur und der verwendeten Wassermenge entweder (R) - oder (S) -Hydroxyamide der Formel (I) mit X gleich NH2 oder (R) - oder (S) -Hydroxycarbonsäuren der Formel (I) mit X gleich OH hergestellt.

In der Formel (I) bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls ein- oder
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Unter C1-C20-Alkyl sind dabei gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische, überbrückte, primäre, sekundäre oder tertiäre Hydrocarbonreste zu verstehen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Propenyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Butenyl, Butinyl, Pentyl, Cyclopentyl, i-Pentyl, neo-Pentyl, Pentenyl, Hexyl, i-Hexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, Octyl, Cyclooctyl,

Decyl, Cyclodecyl, Dodecyl, Cyclododecyl u.s.w.
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Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituiert sein. Geeignete Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen, wie Phenyl-, Phenoxy- oder Indolylgruppen,
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oether, Carbonsäureester-, Sulfoxid-, Sulfon-, Sulfonsäure-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäure-, Mercaptan-, Nitro- oder Azidogruppen.

Funktionelle 0- oder N-Gruppen können dabei nötigenfalls geschützt werden.

Unter Aryl sind bevorzugt C6-C20-Arylgruppen zu verstehen, wie etwa Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl u.s.w.

Die Arylgruppe kann dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten sind dabei wiederum gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen,
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Carbonsäureester-, Sulfoxid-, Sulfon-, Sulfonsäure, Sulfonsäureester-, Sulfinsäure-, Mercaptan-, Nitro- oder Azidogruppen.

Funktionelle 0- oder N-Gruppen können dabei nötigenfalls geschützt werden.

Unter Alkaryl oder Alkylaryl sind Alkylgruppen zu verstehen, die einen Arylsubstituenten aufweisen.

Aralkyl oder Arylalkyl bezieht sich auf eine Arylgruppe mit einem Alkylsubstituenten.

Unter Heteroaryl oder Heterocyclus sind cyclische Reste zu verstehen, die mindestens ein S-, 0- oder N-Atom im Ring enthalten. Dies sind beispielsweise Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Phthalazinyl, Morpholinyl, u.s.w.

Funktionelle 0- oder N-Gruppen können dabei nötigenfalls geschützt werden.

Die Heteroarylgruppe bzw. der Heterocyclus können dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch die bereits oben angeführten Substituenten substituiert sein.

Unter Alkylheteroaryl bzw. Alkylheterocyclus sind dabei Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Heteroarylgruppe bzw. durch einen Heterocyclus substituiert sind.

Bevorzugt bedeuten R1 und R2 einen gesättigten oder ungesättigten, linearen, verzweigten
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Nitro substituiert sein können.

R1 und R2 können aber auch gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten C4-C20Alkylenrest, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S oder eine NR5R6Gruppe, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sein können, in der Kette enthalten kann, bedeuten.

Bevorzugt sind C4-C7-Alkylenreste, die in Abhängigkeit von der Ringgrösse des cyclischen Ketons höchstens zwei Heteroatome in der Alkylkette aufweisen. Der Alkylenrest kann weiters noch, wiederum in Abhängigkeit von der Ringgrösse, ein oder zwei Doppelbindungen aufweisen. Der Alkylenrest kann zudem ein oder mehrfach durch die oben angeführten Reste substituiert sein.

In der Formel (I) kann aber auch einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff bedeuten.

Die erfindungsgemäss eingesetzten (R) - und (S) -Cyanhydrine sind zum Teil käuflich erwerbbar oder sie können aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen der Formel (III)
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in der R1 und R2 wie oben definiert sind, durch Umsetzung mit einer (R) - oder (S)Hydroxynitrillyase in Gegenwart eines Cyanidgruppendonors hergestellt werden.

Die enzymatische Addition eines Cyanidgruppendonors an die entsprechenden Aldehyde oder Ketone kann dabei analog dem Stand der Technik, beispielsweise analog EP 0 951 561 B1, EP 0 927 766 A1, EP 0 632 130 A1, EP 0547 655 A1, EP 0 326 063 A2 u.s.w., oder gemäss EP 1 148 042 A2 und AT 410 545 B erfolgen.

Als Cyanidgruppendonor kommen Blausäure, Alkali-Cyanide oder Cyanhydrine der allgemeinen Formel (IV) R3R4C(OH)(CN), in Betracht. In der Formel (IV) bedeuten R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe, oder R3 und R4 gemeinsam eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 C-Atomen, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. Die Kohlenwasserstoffgruppen sind aliphatische oder aromatische, bevorzugt aliphatische Gruppen. Bevorzugt bedeuten R3 und R4 Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, besonders bevorzugt ist Acetoncyanhydrin als Cyanidgruppendonor der Formel (III).

Die Herstellung des Cyanidgruppendonors kann nach bekannten Verfahren erfolgen. Cyanhydrine, insbesondere Acetoncyanhydrin, sind auch käuflich zu erwerben.

Bevorzugt wird Blausäure, KCN, NaCN oder Acetoncyanhydrin, besonders bevorzugt Blausäure als Cyanidgruppendonor eingesetzt.

Die Blausäure kann dabei auch erst kurz vor der Reaktion aus einem ihrer Salze, wie etwa NaCN oder KCN, freigesetzt und in Substanz oder in gelöster Form dem Reaktionsgemisch

zugegeben werden.

Die Umsetzung zum Hydroxynitril findet im organischen, wässrigen oder Zweiphasensystem oder in Emulsion in Anwesenheit einer Hydroxynitrillyase (HNL) als Katalysator statt.

Dabei wird bei der enantioselektiven Umsetzung im wässrigen System eine wässrige, die entsprechende HNL-enthaltende Lösung oder Pufferlösung verwendet. Beispiele dafür sind Acetatpuffer, Boratpuffer, Phthalatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer u.s.w. oder Gemische dieser Pufferlösungen.

Der wässrigen Lösung können weiters mit Wasser mischbare oder nicht mischbare Lösungsmitteln, wie etwa Ethanol, DMF, Toluol oder t-Butylmethylether zugegeben werden.

Als organisches Verdünnungsmittel können mit Wasser nicht oder geringfügig mischbare aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls halogeniert sind, Alkohole, Ketone, Ether oder Ester oder Gemische davon verwendet werden. Bevorzugt werden tButylmethylether, Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Isobutylmethylketon, Benzol, Toluol und Ethylacetat oder deren Gemische eingesetzt.

Die Umsetzung kann jedoch auch in einem Zweiphasensystem oder in Emulsion erfolgen.

Bevorzugt findet die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Ketone oder der aromatischen Kohlenwasserstoffe in Anwesenheit einer Hydroxynitrillyase als Katalysator statt.

Als HNLs eignen sich sowohl native als auch rekombinante (R) - und (S) -HNLs, die entweder als solche oder immobilisiert vorliegen.

Geeignete (R) - und (S) -HNLs sind beispielsweise aus WO 97/03204 A2, EP 0 969 095 A2, EP 0 951 561 B1, EP 0 927 766 A1, EP 0 632 130 A1, EP 0547 655 A1, EP 0 326 063 A2, WO 01/44487 A1 usw. bekannt.

Die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung zum Hydroxynitril der Formel (II) liegt bei etwa-10 bis + 50 C, bevorzugt bei etwa 0 bis + 30 C.

Das so erhaltene Hydroxynitril wird sodann durch übliche Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Bevorzugt erfolgt die Isolierung mittels Extraktion.

Anschliessend wird das Lösungsmittel bzw. das Extraktionsmittel entfernt und durch eine C1-C6Carbonsäure, die als Lösungsmittel für die Hydrolyse dient, ausgetauscht.
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nete Lösungsmittel sind demnach Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, u.s.w..

Bevorzugt wird Ameisensäure oder Essigsäure eingesetzt.

Ist das Hydroxyamid das gewünschte Endprodukt, so wird die Hydrolyse mit konzentrierter oder leicht verdünnter Salzsäure, d. h. mit 25 bis 37%iger Salzsäure, bevorzugt mit 30 bis 37%iger Salzsäure, besonders bevorzugt mit 35 bis 37%iger Salzsäure durchgeführt. Die eingesetzte Menge an HCI beträgt 0.5m1 bis 1.5ml pro g Cyanhydrin, bevorzugt 0. 8 bis 1.2ml pro g Cyanhydrin.

Die Hydrolysetemperatur liegt in diesem Fall bei 0 C bis 50 C, bevorzugt bei 10 bis 35 C und besonders bevorzugt bei 20 bis 30 C.

Die Isolierung der so erhaltenen Hydroxyamide erfolgt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und nachfolgender leicht basischer Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether oder der Kohlenwasserstoffe, wie z. B. tertButylmethylether, Toluol, u.s.w..

Als Base, zur Befreiung von Säurespuren, eignen sich beispielsweise Alkalihydrogencarbonate oder Alkalicarbonate, wie etwa Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, u. s.w. oder stark verdünnte NaOH oder KOH.

Im Falle eines Aldehydes als Startmaterial werden bevorzugt durch Waschen mit einer Alkalidisulfit-Lösung zusätzlich noch Spuren von Aldehyd entfernt.

Das Hydroxyamid kann danach als Lösung weiter verwendet oder destillativ gereinigt oder im Falle eines Feststoffes, durch Kristallisation in hohen Ausbeuten und ohne Verlust an optischer Reinheit erhalten werden.

Die Hydrolyse zu den Hydroxycarbonsäuren der Formel (I) wird unter Verwendung von verdünnter Salzsäure durchgeführt, wobei Wasser zu Beginn oder während der Reaktion kontinuierlich oder in Portionen zugegeben werden kann.

Unter vedünnter Salzsäure ist hierbei 5 bis 25%ige HCI, bevorzugt 10 bis 20%ige HCI zu verstehen. Die eingesetzte Menge an HCI beträgt 0.5m1 bis 1.5ml pro g Cyanhydrin, bevorzugt 0.8 bis 1.2ml pro g Cyanhydrin.

Die Temperatur liegt in diesem Fall bei 20 bis 100 C, bevorzugt bei 30 bis 90 C und besonders bevorzugt bei 50 bis 80 C.

Die Reaktion kann dabei bei konstanter Temperatur oder unter Anlegen einer Temperaturrampe durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Hydroxycarbonsäuren können sodann entweder durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und nachfolgender Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether oder Kohlenwasserstoffe, wie z. B. tertButylmethylether, Toluol, u. s.w. isoliert und als Lösung weiterverarbeitet, oder aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel kristallisiert werden, wobei die gewünschte Hydroxycarbonsäure in hohen Ausbeuten und ohne Verlust an optischer Reinheit erhalten wird.

Die erfindungsgemässe Hydrolyse in einer Carbonsäure zeichnet sich dadurch aus, dass die Bildung von Dimeren, die beispielsweise bei der Hydrolyse von Mandelonitrilen in wässriger HCI zu etwa 5 bis 10% entstehen und zu Ausbeuteverlusten und zur Verminderung der optischen Reinheit führen, deutlich unterdrückt wird.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren kann zudem über die verwendete Menge an Wasser und durch die Temperaturwahl selektiv entweder das Hydroxyamid oder die Hydroxycarbonsäure in höheren Ausbeuten und unter Erhalt der optischen Reinheit des Eduktes erhalten werden.

Beispiel 1 : 34. 8g 4'-Trifluormethylbenzaldehyd wurden in 67ml Diisopropylether gelöst und auf 5 C gekühlt. S-Hydroxynitrillyase (S-HNL) wurde mit einem Natriumcitratpuffer auf pH 5. 4 eingestellt und zur Aldehydlösung gegeben. 15.6m1 HCN wurden unter kräftigem Rühren (850rpm) innerhalb einer Stunde zudosiert. Nach 3 Stunden Reaktionszeit war die Reaktion vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100m1 Diisopropylether verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit weiteren 100m1 Diisopropylether extrahiert und die organischen Phasen vereint und azeotrop getrocknet.

Ausbeute an 4'-Trifluormethylmandelonitril: 93%, 96% ee Beispiel 2 : Eine Lösung von 4'-Trifluormethylmandelonitril (10 g) in Diisopropylether, erhalten gemäss Beispiel 1, wurde eingeengt, durch Normaldruckdestillation das Lösungsmittel auf Essigsäure getauscht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6ml Salzsäure (37%ig) versetzt und 2h bei 25 C gerührt. Danach wurden weitere 6ml Salzsäure zugegeben und noch 2h bei 25 C gerührt.

Es wurde mit 100m1 Wasser verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. 100m1 tert-Butylmethylether wurden zugegeben und das Amid extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit 100m1 tert-Butylmethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen einmal mit Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen und die Produktlösung azeotrop getrocknet.

Das Amid wurde durch Abziehen des Lösungsmittels rein erhalten.

Ausbeute an 4'-Trifluormethylmandelsäureamid: 91%, 96% ee Beispiel 3 : Eine Lösung von 4'-Trifluormethylmandelonitril (10 g) in Diisopropylether, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurde eingeengt, durch Normaldruckdestillation das Lösungsmittel auf Essigsäure getauscht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 ml Wasser und 6 ml Salzsäure (37%ig) versetzt und 4h bei 25 C gerührt. Danach wurde auf 50 C aufgeheizt und 2h lang bei dieser Temperatur gehalten, bevor letztendlich auf 70 C erwärmt wurde und die Reaktion nach weiteren 4h Reaktionszeit beendet wurde.

Ausbeute an 4'-Trifluormethylmandelsäure: 92%, 96% ee Vergleichsbeispiel: 6 g 4'-Trifluormethylmandelonitril (96% ee) wurden in einer Mischung aus 7 ml HCI (37%ig) und 5 ml Wasser suspendiert und stufenweise auf 50 C, 60 C und 70 C erwärmt.

Der Umsatz zur Hydroxycarbonsäure wurde mittels HPLC verfolgt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Ausbeute an 4'-Trifluormethylmandelsäure: 78%, 92% ee Patentansprüche : 1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen a-Hydroxyamiden oder-carbonsäuren der Formel (I) EMI6.1 in der R1 und R2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach sub- EMI6.2 heteroaryl- oder C5-C20-Aralkylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten C5-C20-Heterocyclus oder C5-C20-Alkylheterocyclus oder gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten C4-C20-Alkylenrest, der ein oder mehrere Heteroatome in der Kette enthalten kann, bedeuten können, oder einer der Reste Wasserstoff bedeutet und X für NH2 oder OH steht, dadurch gekennzeichnet, dass ein (R) - oder (S)-Hydroxynitril der Formel (II) <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R1 und R2 wie oben definiert sind,

in einer C1-C6-Carbonsäure als Lösungsmittel entweder a) mit 25 bis 37%iger Salzsäure bei einer Temperatur von 0 C bis 50 C zu dem entspre- chenden (R) - oder (S)-Hydroxyamid der Formel (I) in der X für NH2 steht, oder b) mit 5 bis 25%iger Salzsäure bei einer Temperatur von 20 C bis 100 C zu der entspre- chenden (R) - oder (S)-Hydroxycarbonsäure der Formel (I) in der X für OH steht umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R1 und R2 unabhängig voneinander einen C1-C8-Alkylrest, einen Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, Halogen, Halo-C1-C2-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C2o-Aryloxy oder Nitro substituiert sein können, oder einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure Ameisensäu- re oder Essigsäure eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei Variante a) 30 bis 37%ige Salzsäure verwendet wird und die Reaktionstemperatur 10 bis 35 C beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei Variante b) 10 bis 20%ige Salzsäure verwendet wird und die Reaktionstemperatur 30 bis 90 C beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils 0. 5 bis 1.5 ml an HCI pro g Cyanhydrin eingesetzt werden.