AT358041B

AT358041B - Verfahren zur herstellung von neuen basisch substituierten pyridincarboxamiden und ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT358041B
Application number: AT883378A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-09-25
Filing date: 1978-12-12
Publication date: 1980-08-11
Also published as: ATA883378A

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Pyridincarboxamiden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren basisch substituierten Pyridincarboxamide entsprechen der allgemeinen Formel
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schen befindlichen Stickstoffatom zu einem 6-Ring verbundenen Äthylenrest, A einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der höchstens einen einzigen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern in sich schliesst und höchstens 7 Kohlenstoffatome aufweist und dessen beide Bindungsstellen durch (3-m) bis 4 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder, falls R ein Äthylenrest ist, den 1-Propanyl-
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und einer der Faktoren m und n Null und der andere 1 ist, und der Ring B gewünschtenfalls weiter durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro, gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino,

gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder Cyano substituiert sein kann, wobei Niederalkyl oder Halogen bis Atomnummer 35 auch mehrfach oder zusätzlich zu einem der weiteren vorgenannten Substituenten vorkommen kann. Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der Säureadditionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält Niederalkyl R und R bis 7 und vorzugsweise bis 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, und vorzugsweise Propyl, Butyl oder Isobutyl, als R insbesondere Äthyl und vor allem Methyl, als R. insbesondere Methyl und vor allem Äthyl. A ist ein zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise l-oder 2-Methyltrimethylen, Tetramethylen und vor allem Trimethylen oder, falls m 1 ist, Propylen und vor allem Äthylen.

Weiter ist A ein zweiwertiger gesättigter cycloaliphatischer Rest, beispielsweise 1, 3- oder 1, 4-Cyclohexylen oder, falls m 1 ist, 1,2-Cyclopentylen oder insbesondere 1,2-Cyclohexylen, oder ein entsprechender cycloaliphatischaliphatischer Rest wie 1, 2-Cyclopentylen-l-methylen-, oder insbesondere 1, 2-Cyclohexylen-l-methylen.

Bei Vorliegen eines Äthylenrestes R. ist der zugehörige 1-Propanyl-3-ylidenrest vorzugsweise in seiner 1-Stellung an das Ringstickstoffatom, oder der zugehörige 1,2, 4-Butantriylrest vorzugsweise in seiner 4-Stellung an das Ringstickstoffatom und in seiner 1-Stellung an die in der Formel (I)
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Der Ring B trägt gewünschtenfalls als Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylthio, z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, bzw. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy bzw. Methylthio oder Äthylthio, als Halogen bis Atomnummer 35 z. B. Fluor, Brom und vor allem Chlor, als Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, bzw. Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl, Nitro, als gegebenenfalls definitionsgemäss mono-oder di- substituiertes Amino, d. h. Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino bzw. Dimethylamino oder Diäthylamin, als gegebenenfalls definitionsgemäss mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl d. h. Sulfamoyl, Monooder Diniederalkylsulfamoyl, z. B.

Methylsulfamoyl, Äthylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Diäthylsulfamoyl, wobei als Niederalkyl vor allem Methyl und als Halogen bis Atomnummer 35 vor allem Chlor auch mehrfach, insbesondere zweifach, oder zusätzlich zu einem der weiteren obengenannten Substituenten vorkommen kann.

Die neuen basisch substituierten Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So antagonisieren sie die Brechwirkung des Apomorphins am Hund in Dosen ab zirka 0, 05 mg/kg per os oder subcutan, und antagonisieren ebenfalls die Amphetamin-Stereotypie und die Apomorphin-Stereotypie an der Ratte in Dosen ab zirka 5 mg/kg per os. Die antagonistische Wirkung gegenüber der Amphetamin-Stereotypie wurde nach der von J. Del Rio und J. A. Fuentes, Eur. J. Pharmac. 8,73-78 (1969) beschriebenen Methode bestimmt, wobei jedoch einzig die Hemmung der Leck-Reaktion als Mass der antagonistischen Wirkung verwendet wurde. Die antagonistische Wirkung gegenüber dem durch Apomorphin induzierten stereotypen Verhalten wurde gemäss P. A. J. Janssen, C. J. E. Niemegeers, K. A.

L.

Schellekens und F. Lenaerts, Arzneimittel-Forsch. 17,841 (1966) ermittelt, welche Methode insofern modifziert wurde, als allein die Hemmung des durch Apomorphin induzierten Kauens als Mass für die antagonistische Wirkung diente. Weiter steigern die basisch substituierten Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel (I) in Dosen ab zirka 25 mg/kg p. o. an der Ratte den endogenen Gehalt an Homovanillinsäure und 3, 4-Dihydroxyphenylessigsäure im Corpus striatum der Ratte, was auf eine Erhöhung des Dopaminumsatzes schliessen lässt, vgl. G. F. Murphy et al., Brit. J. Pharmacol.

36,107 bis 115 (1969), N. E. Anden et al. Life Sci. 2,448-458 (1963), D. F. Sharman in Methods of Neurochemistry, R. Fried, ed., p. 111 ; New York : Dekker 1971. Die basisch substituierten Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich auch durch einen raschen Wirkungseintritt aus und können als Antiemietica, Psychosomatic und Antipsychotica, z. B. zur Behandlung von Denkstörungen, die sich z. B. in Wahnideen manifestieren, und von psychomotorischer Erregung verschiedener Genese Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Pyridincarboxamiden der allgemeinen Formel (I), in denen Ri Niederalkyl, vor allem Methyl, R :. Niederalkyl, vor allem Äthyl, und A Trimethylen bedeutet, m und n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise m Null und n 1 und zugleich A Trimethylen bedeutet, und der Ring B nur durch O-R, oder zusätzlich durch Halogen bis Atomnummer 35, vor allem Chlor, durch Niederalkyl, z. B.

Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, Niederalkylthio, z. B. Methylthio oder Äthylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl bzw. Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl, oder ferner durch Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, oder Cyano, substituiert ist, und deren Additionssalze mit Säuren, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

In erster Linie betrifft die Erfindung die Herstellung von Pyridincarboxamiden der allgemeinen Formel (I), in denen R, Methyl, R ; ; Niederalkyl, vor allem Äthyl, A Trimethylen, m Null und n 1 bedeutet und der Ring B nur durch O-Ri substituiert oder durch Chlor, Methyl oder Methoxy vorzugsweise zweifach und vor allem einfach weiter substituiert ist, insbesondere von entsprechenden Picolinamiden und vor allem Nicotinamiden, wie des N-[ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl) -methyl]-3-meth- oxypicolinamid, des N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl] -3-methoxy-6-methylpicolinamid, des N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl] -4-methoxynicotinamid, des N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)

-methyl]- - 2-methoxy-6-chlornicotinamid und vor allem des N-[ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] -2, 6-dimethoxy- nicotinamid und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzen, wie z. B. der Hydrochloride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X stets in Nachbarstellung zur Carboxamidgruppe steht und Halogen ab Atomnummer 17 oder Hydroxy bedeutet, und R, A, m und n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und der Ring B gewünschtenfalls wie unter der Formel (I) angegeben, weiter substituiert sein kann, falls X Halogen ist, mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols umgesetzt oder, falls

X Hydroxy ist, durch eine Niederalkylgruppe veräthert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung, sofern sie als Substituent des Ringes B Chlor oder Brom enthält,

zur entsprechenden Verbindung mit Wasserstoff in entsprechender Stellung reduziert oder mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols oder Niederalkanthiols umsetzt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher ein Halogen X sich vorzugsweise in 2-oder 4-Stellung befindet, mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols, insbesondere mit einem Alkalimetallniederalkoxyd, wie Natrium- oder Kaliumäthoxyd oder insbesondere - methoxy, wird vorzugsweise im entsprechenden Niederalkanol bei Temperaturen zwischen zirka 0 und 1000C bzw. der Siedetemperatur des Niederalkanols, falls diese unter 100 C liegt, durchgeführt. Man kann aber als Lösungsmittel auch ein anderes inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, N, N, N', N', N", N''-Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol verwenden.

Die Verätherung einer Hydroxygruppe X, die sich vorzugsweise in der 3-Stellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel (II) befindet, kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. So kann man den Ausgangsstoff z. B. mit einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan, Diazo- äthan oder Diazo-n-butan, umsetzen. Ein solches Reagens wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls substituierten, z. B. Halogen, wie Chlor, enthaltenden aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatomosphäre zur Anwendung gebracht.

Ferner kann man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandeln. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen
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sulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls, z. B. Halogen-, wie Chlor-substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallniederalkoxyde, wie Natriummethoxyd, weiter Alkalimetallcarbonate oder-hydrogencarbonate, z. B.

Natrium-oder Kaliumcarbonat oder-hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) oder in aprotischen Lösung-
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zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfon- säureniederalkylestern-an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B.
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Die Umwandlung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel (II) mit einer Hydroxygruppe, vorzugsweise in 3-Stellung, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann auch durch Behandeln mit einer am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei Niederalkoxygruppen enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels durchgeführt werden. So kann man z. B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxypropan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol, oder eines

Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyd, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z. B.

Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Säure, wie einer Mine-
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B.z. B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen X eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Triniederalkyl-oxoniumsalzen, sowie Diniederalkoxycarbeniumsalzen oder Diniederalkylhaloniumsalzen, worin Halonium insbesondere Bromonium ist, insbesondere entsprechenden Salzen mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie den entsprechenden Tetrafluorboraten, Hexafluorphosphaten, Hexafluorantimonaten
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methoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbrominium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem Äther oder einem haloge-
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vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z. B.

N, N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z. B. bei etwa -20 bis etwa 50 C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmo- sphäre.

Die Verätherung der Hydroxygruppe in einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) kann auch durch Behandeln mit einer 3-substituierten 1-Niederalkyl-triazenverbindung bewirkt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-
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Die Umsetzung von erhaltenen Pyridincarboxamiden der allgemeinen Formel (I), die im Ring B ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom aufweisen, mit Metallverbindungen von Niederalkanolen oder Niederalkanthiolen erfolgt analog dem vorgenannten Verfahren und gegebenenfalls im glei-
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tuent des Ringes B enthält, auch direkt mit der doppeltmolaren Menge einer Metallverbindung eines Niederalkanols umsetzen.

Man kann aber einen Ausgangsstoff der allgemeinen Form (II), der zusätzlich zum Halogenatom X ein zweites reaktionsfähiges, mit X entweder übereinstimmendes oder niedrigeres Halogenatom, vorzugsweise Chlor neben Chlor oder Brom als X, enthält, auch mit der bloss äquimolaren Menge der entsprechenden Alkalimetallverbindung umsetzen, so dass das zweite Halogenatom als Substituent des Ringes B erhalten bleibt. Die Reduktion von erhaltenen Pyridincarboxamiden der
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Wasserstoff kann z. B. in üblicher Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.

B. eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, oder eines Schwermetallkatalysators, wie Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen und/oder Drücken durchgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise durch Überführung der entsprechenden, durch X und gegebenenfalls definitionsgemäss zusätzlich substituierten Pyridincarbonsäuren mittels Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride und Umsetzung der letzteren mit den entsprechenden Amino-azacycloalkanen bzw. (Aminomethyl)-azacycloalkanen, wie z. B.

1-Äthyl-2- (aminomethyl) -pyrrolidin, in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Chloroform,

Benzol oder deren Gemische, bei schwach bis mässig erhöhten Temperaturen, z. B. bei 50 C, hergestellt werden. Von den benötigten, definitionsgemäss substituierten Pyridincarbonsäuren wie auch von den benötigten Amino-azacycloalkanen bzw. (Aminomethyl)-azacycloalkanen sind einige Vertreter bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar.

Die Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens und seiner Vorstufen, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.

Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure.

Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Ätha- nol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicyclsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von
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optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.

Besonders gebräuchliche optisch aktiven Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure,
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Die neuen Weinstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 25 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tablet-

ten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10 bis 100 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0, 5 bis 50% einer Verbindung der allgmeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder
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spielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/ oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na. S2 0 5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 2 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragées, Suppositorien und Ampullen näher erläutern. a) 500, 0 g N- [d-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3, 6-dimethoxynicotinamid-hydrochlorid werden mit 500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholi- schen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trock- nen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hoch- disperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 145, 0 mg
Gewicht und 50, 0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren
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b) 25, 0 g N- [ (l- & thyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2, 6-dimethoxynicotinamid-hydrochlorid werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in zirka
70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III granuliert. Das Granulat wird zirka 14 h getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen.

Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g
Lacca, 7, 5 g arabischem Gummi, 0, 15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd,
25 g Talk und 53, 35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 185 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff. c) 100, 0 g N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] -2, 6-dimethoxynicotinamid und 1900 g fein ge- riebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen.

Sie enthalten je 100 mg Wirkstoff.

d) Eine Lösung von 10, 0 g N-[ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] -3-methoxy-6-methylpicolinamid und Salzsäure bis zum PH -Wert 7, 4 in 1 1 Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff als l% ige Lösung. Als Wirkstoff können auch 10 g N-[(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxynicotinamid verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 10, 5 g (0, 033 Mol) N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dichlornicotinamid werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und eine Natriummethoxydlösung aus 0, 75 g (0, 033 Mol) Natrium und 100 ml absolutem Methanol bei 40 bis 450 innerhalb 90 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 40 bis 450 gehalten und anschliessend das Methanol bis auf 50 ml im Vakuum abgedampft. Das Konzentrat wird auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat gesättigt und 2mal mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand an basischem Silicagel mit Benzol, dem 0, 5% Methanol beigefügt ist, chromatographiert.

Das reine N- [ (1-Äthyl- - 2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-6-chlornicotinamid wird als Öl erhalten.

Die als Ausgangsstoff benötigte Dichlorverbindung wird wie folgt hergestellt : a) 10, 1 g (0, 1 Mol) 2, 6-Dichlornicotinsäure werden in 100 ml Thionylchlorid suspendiert und unter Zugabe von 0, 1 ml Dimethylformamid 3 h auf 45 bis 500 erwärmt. Die erhaltene
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mit je 100 ml abs. Benzol versetzt und jeweils anschliessend zur Trockne eingedampft.
Der verbleibende Rückstand von öligem teilweise kristallisiertem 2, 6-Dichlornicotinsäure- chlorid wird im Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiter verwendet. b) Das oben erhaltene Säurechlorid wird in 150 ml absolutem Chloroform gelöst und inner- halb 30 min bei 23 bis 30 zu einer Lösung von 15, 4 g (0, 12 Mol) l-Äthyl-2- (aminomethyl)- pyrrolidin in 150 ml abs. Benzol zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 50 ge- rührt, abgekühlt und mit 20 ml 5-n äthanolischer Ammoniaklösung versetzt. Die organischen
Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand mit Benzol abgekocht und filtriert. Die benzolische Lösung wird wieder eingedampft und die zurückbleibende rohe Base an basischem Silicagel mit Benzol, dem 0, 5% Methanol beigefügt ist, chromatogra-
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vgl. Beispiel la) werden in 50 ml Methanol gelöst und mit einer Natriummethoxydlösung aus 1, 52 g (0, 066 Mol) Natrium in 100 ml abs. Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h auf 600C erwärmt und anschliessend im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wird auf Eiswasser gegossen, dieses mit Kaliumcarbonat und mit Benzol extrahiert.

Die benzolischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand an basischem Silicagel mit Benzol, dem 0, 5% Methanol beigefügt ist, chromatographiert. Das erhaltene N-[(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicotinamid schmilzt bei 76 bis 77 .

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 10, 1 g (0, 030 Mol) N- [ (1-Äthyl-2-pyr- rolidinyl)-methyl]-2, 5, 6-trichlornicotinamid (Rohprodukt, siehe unten) und einer Natriummethoxydlösung aus 1, 38 g (0, 060 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Methanol das N-[ (1-Äthyl-2-pyrrolidi- nyl) -methyl] -2, 6-dimethoxy-5-chlornicotinamid vom Smp. 94 bis 950.
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1 Mol) 2, 5, 6-Trichlornicotinsäurenicotinoylchlorid vom Kp. 80 bis zo 5 Pa analog Beispiel la) und Umsetzung desselben mit 1-Äthyl-2- (aminomethyl) -pyrrolidin analog Beispiel lb) hergestellt.

Beispiel 3 : Analog Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 9, 42 g (0, 03 Mol) N- (2-Chi- nuclidinyl-methyl)-2, 6-dichlornicotinamid das rohe N- (2-Chinuclidinyl-methyl)-2, 6-dimethoxynicotin- amid. Dieses wird in Aceton gelöst und durch Zufügen von ätherischer Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid ausgefällt ; Smp. 136 bis 139 nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol-Äther.

Ebenfalls analog Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 9, 0 g (0, 03 Mol) N- (3-Chinucli- dinyl)-2, 6-dichlornicotinamid das rohe N- (3-Chinuclidinyl)-2, 6-dimethoxynicotinamid und daraus in der vorstehend angegebenen Weise dessen Hydrochlorid vom Smp. 203 bis 2050.

Die Ausgangsstoffe können analog Beispiel lb) unter Verwendung von 16, 08 g (0, 12 Mol) 2- (Aminomethyl) -chinuclidin bzw. 15, 2 g (0, 12 Mol) 3-Amino-chinuclidin hergestellt werden.

Beispiel 4 : 2, 63 g (0, 01 Mol) N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyD-methyl]-3-hydroxy-6-methylpicolinamid werden in 60 ml Methanol suspendiert. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von zirka 1 g (zirka 0, 025 Mol) Diazomethan in zirka 70 ml Äther eindestilliert. Hierauf wird das überschüssige Diazomethan durch Zugeben von Eisessig verbraucht und das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol, das 1% Methanol enthält, gelöst und durch eine Säule von 50 g basischem Kieselgel filtriert. Beim Eindampfen des Filtrates wird das N-[ (1-ÄthYl-2-pyr- rolidinyl)-3-methoxy-6-methyl-picolinamid] als Öl erhalten. Dünnschichtchromatogramm : (Silicagel) im System Aceton-Äthylacetat-Ammoniak = 70 : 30 : 6, R f = 0, 45 bis 0, 50.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) 15, 3 g (0, 1 Mol) 3-Hydroxy-6-methylpicolinsäure (Smp. 238 , vgl. T. Urbanski, J. Chem.

Soc. 1947,132 bis 134) werden in 250 ml Methanol suspendiert, und unter Rühren mit
Eiskühlung wird Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend 3 h am Rückfluss erhitzt.
Dann wird es im Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand im Hoch- vakuum bei 400 getrocknet, wobei man den 3-Hydroxy-6-methyl-picolinsäuremethylester erhält. b) 8, 4 g (0, 05 Mol) 3-Hydroxy-6-methylpicolinsäure-methylester werden mit 32, 0 g (0, 25 Mol) 1-Äthyl-2- (aminomethyl) -pyrrolidin 6 h auf 900 erhitzt. Dann wird die überschüssige Base
EMI8.1

Rückstand im Hochvakuum getrocknet, wobei das N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3- hydroxy-6-methylpicolinamid erhalten wird.

Beispiel 5 : 15, 0 g (0, 05 Mol) N-[ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] -2-methoxy-6-chlornicotinamid werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 1, 5 g Palladiumkohle (5%ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 2 bar katalytisch hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach zirka 90 min beendigt. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2-n Salzsäure gelöst. Die saure wässerige Lösung wird mit Benzol extrahiert und hierauf mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt mit Kaliumcarbonat bis zur Sättigung versetzt und erneut mit Benzol extrahiert. Die erhaltenen benzolischen Lösungen werden vereinigt über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und das als Öl zurückbleibende Rohprodukt im Hochvakuum destilliert.

Das reine N- [ (l-Athyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]- - 2-methoxynicotinamid siedet bei 170 bis 1750 untere l pa.

Beispiel 6 : 29, 3 g (0, 1 Mol) N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl) -methyl ] -2, 6-dimethoxynicotinamid werden in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 11, 6 g (0, 1 Mol) Maleinsäure in 50 ml heissem Aceton versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus abs. Äthanol-Äther umkristallisiert. Das erhaltene N-[ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicotinamidmaleat- (1 : 1) schmilzt bei 115 bis 117 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyridincarboxamiden der allgemeinen Formel EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> in welcher R, Niederalkyl bedeutet und -OB 1 sich in Nachbarstellung zur Carboxamidgruppe befindet, R 2 Niederalkyl oder einen mit einem der als A genannten dreiwertigen Rest und dem dazwi- schen befindlichen Stickstoffatom zu einem 6-Ring verbundenen Äthylenrest, A einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der höchstens einen einzigen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern in sich schliesst und höchstens 7 Kohlenstoffatome aufweist und dessen beide Bindungsstellen durch (3-m) bis 4 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder, falls R :

ein Äthylenrest ist, den 1-Propanyl- - 3-ylidenrest bedeutet, wenn m 1 ist, bzw. den 1,2, 4-Butantriylrest bedeutet, wenn m Null ist und einer der Faktoren m und n Null und der andere 1 ist, und der Ring B gewünschtenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro, gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino, gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl oder Cyano substituiert sein kann, wobei Niederalkyl oder Halogen bis Atomnummer 35 auch mehrfach oder zusätzlich zu einem der weiteren vorgenannten Substituenten vorkommen kann, und ihren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher X stets in Nachbarstellung zur Carboxamidgruppe steht und Halogen ab Atomnummer 17 oder Hydroxy bedeutet, und R., A, m und n die unter der Formel (I) anggegebene Bedeutung haben und der Ring B gewünschtenfalls, wie unter der Formel (I) angegeben, weiter substituiert sein kann, falls X Halogen ist, mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols umsetzt oder, falls X Hydroxy ist, durch eine Niederalkylgruppe veräthert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung, sofern sie als Substituent des Ringes B Chlor oder Brom enthält, zur entsprechenden Verbindung mit Wasserstoff in entsprechender Stellung reduziert oder mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols oder Niederalkanthiols umsetzt, und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)

in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R, Niederalkyl und A einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, dessen beide Bindungsstellen durch (3-m) bis 4 Kohlenstoffatome getrennt sind, bedeutet, X, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Ring B gewünschtenfalls, wie im Anspruch 1 angegeben, weiter substituiert sein kann.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (II), in welcher X Halogen ab Atomnummer 17, Ra Niederalkyl und A Trimethylen bedeutet, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Ring B nur durch X oder zusätzlich durch Halogen bis Atomnummer 35, durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Diniederalkylamino oder Cyano substituiert ist, mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im EMI9.2 Niederalkyl und A Trimethylen bedeutet, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Ring B nur durch X oder zusätzlich durch Halogen bis Atomnummer 35, durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiert ist, mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (II), in welcher X Halogen ab Atomnummer 17, Ra Äthyl, A Trimethylen, m Null und n 1 bedeutet und der Ring B nur durch X oder zusätzlich durch Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert ist, mit einer Metallverbindung des Methanols umsetzt. <Desc/Clms Page number 10>

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 3-Stellung durch Halogen ab Atomnummer 17 substituiertes N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] -6-methylpicolìnamid mit einer Metallverbindung des Methanols umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 2-und in 6-Stellung durch je ein Halogen ab Atomnummer 17 substituiertes N- [ (l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-nicotin- amid mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer Metallverbindung des Methanols umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-6-chlornicotinamid ein in 2-Stellung durch Halogen ab Atomnummer 17 substituiertes N- [ (1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-6-chlornicotinamid mit der äquimolaren Menge einer Metallverbindung des Methanols umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 2-und in 6-Stellung durch je ein Halogen ab Atomnummer 17 substituiertes N-[ (2-Chinuclìdinyl-methyl] -nicotinamid mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer Metallverbindung des Methanols umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 2- und in 6-Stellung durch je ein Halogen ab Atomnummer 17 substituiertes N- (3-Chinuclidinyl)-nicotinamid mit der mindestens doppeltmolaren Menge einer Metallverbindung des Methanols umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder als Racematgemisch oder als bestimmtes Racemat oder als isolierten Antipoden, gegebenenfalls in Form eines Salzes, einsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch in an sich bekannter Weise in die reinen Racemate auftrennt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegt.