AT355044B - Verfahren zur herstellung von neuen dithiocarbanilsaeurehydroxyalkylestern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dithiocarbanilsäurehydroxyalkylester der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   durch Nitro substituiertes Phenyloxy oder Phenylamino darstellt und alk   C. -C. -Alkylen   bedeutet. 



   Phenyloxy bzw. Phenylamino ist in erster Linie entsprechendes 4-Phenyloxy- bzw. 4-Phenylamino. Der Nitrosubstituent befindet sich in erster Linie in 4-Stellung dieser Gruppierung. 



   Alk ist vorzugsweise die Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von der Thiogruppe trennendes, unverzweigtes Niederalkylen, kann aber auch verzweigt sein und bedeutet Äthylen,   l-oder   2-Methyl-äthylen,   1, 3-Propylen, 1-, 2- oder 3-Methyl-1, 3-propylen   oder 1, 4-Bu-   tylen'.   



   Die neuen Verbindungen weisen wertvolle antiparasitäre Wirkungen, insbesondere gegen parasitäre Helminthen auf. So zeigen sie, bei sehr guter Verträglichkeit, in Versuchstieren wie Maus, Backenmaus (Saccostomus campestris), Ratte, Goldhamster, Mongolian Jird (Meriones unguiculatus), Hund, Affe oder Huhn Wirkungen gegen Nematoden, wie Ascariden, z. B. Ascaridia galli, Trichostrongyliden, z. B. Nippostrongylus brasiliensis oder Nematrospiroides dubius, Ancylostomatiden,   z. B. Necator   americanus und Ancylostoma ceylanicum, und Strongyliden, gegen Cestoden, wie Hymenolepis nana, Anoplocephaliden und Taeniiden, und insbesondere gegen Trematoden, wie Fascioliden, z. B. Fasciola hepatica, und in erster Linie Schistosomen, z. B. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum und Schistosoma haematobium, ferner auch gegen die Erreger der Filariose, z. B.

   Dipetalonema witei und Litomosoides carinii, sowie der Malaria, z. B. Plasmodium berghei. Beispielsweise weisen die neuen Verbindungen bei der Behandlung von Goldhamstern mit einer 6 bis 8 Wochen alten Infektion von Schistosoma mansoni bei einmaliger Verabreichung   p. o. (z. B.   mit einer Magensonde) eine EDso ab etwa 10 bis 50 mg/kg und eine kurative Dosis   EDgs   ab etwa 50 mg/kg auf. Ferner weisen sie bei der Behandlung von mit Schistosoma haematobium infizierten Backenmäusen (Saccostomus campestris) bei einmaliger oraler Verabreichung eine anthelmintische Wirksamkeit im Dosisbereich von 50 bis 200 mg/kg auf.

   Weiterhin erweisen sich die neuen Verbindungen bei der Behandlung der Filariose im Mongolian Jird (Meriones   unguiculatus)   als makro- und microfilarizid,   u. zw.   bei ein- bis fünfmaliger Verabreichung   p. o.   in einer kurativen Dosis ab 300 mg/kg bei Infektionen mit Dipetalonema witei. Die neuen Verbindungen können deshalb zur Behandlung von Warmblütern bei Infektionen mit parasitären Helminthen, wie den oben genannten, insbesondere bei der Behandlung der Schistosomiasis und der Filariose, verwendet werden. 



   Bevorzugt sind in erster Linie Verbindungen der Formel   (I),   worin R, durch Nitro substituiertes 4-Phenyloxy oder 4-Phenylamino darstellt, wobei sich der Nitrosubstituent in erster Linie in 4-Stellung dieses Restes befindet und alk für den Rest der Formel   (CH)-steht,   worin n für 
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   Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man in einem Dithiocarbanilsäureester der allgemeinen Formel 
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 worin Y eine solvolytisch in Hydroxy überführbare Gruppe bedeutet, die Gruppe Y zu Hydroxy solvolysiert. 



   Durch Solvolyse in Hydroxy überführbare Reste Y sind insbesondere Halogenatome, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder Acyloxygruppen, wie veresterte oder amidierte Carboxyloxygruppen, vor allem 

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Niederalkoxycarbonyloxy, insbesondere tert. Butoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, weiter Ar- alkoxycarbonyloxy, insbesondere Benzyloxycarbonyloxy, ferner Halogencarbonyloxy, insbesondere
Chlorcarbonyloxy, gegebenenfalls halogeniertes, wie fluoriertes, niederes   Alkanoyloxy,   vor allem
Formyloxy, Acetoxy oder Trifluoracetoxy, oder Benzoyloxy, ferner auch Silyloxy, insbesondere Tri-   methylsilyloxy.   



   Die Solvolyse einer Gruppe zu Hydroxy erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse, welche insbeson- dere in Gegenwart von sauren Mitteln,   u. zw.   einer   wasserigen   Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, insbesondere einer a-Halogenalkancar- bonsäure, vor allem von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispiels- weise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder, vor allem bei der Hydrolyse von Halogen Y, in Gegenwart von basischen Mitteln,   u. zw.   von Alkalihydroxy- den, wie Natriumhydroxyd, erfolgt. Kohlensäureester werden in vorteilhafter Weise durch eine Ha- logenwasserstoffsäure hydrolysiert.

   Besonders geeignet ist dafür die Hydrolyse mittels wässeriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Ferner kann tert. Butoxycarbonyloxy unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit Trifluoressigsäure zu Hydroxy solvolysiert werden. 



   Bei der vorstehend beschriebenen Hydrolyse kann erforderlichenfalls ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, z. B. ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder Dioxan beigefügt sein, und/oder unter Erwärmen solvolysiert werden. Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich in erster Linie zur oralen Verabreichung eignen, verwendet. 



   Die pharmazeutischen Präparate enthalten von 10 bis 95% des pharmakologischen Wirkstoffs. 



  Bevorzugt sind Präparate zur oralen Verabreichung, wie Dragées, Tabletten oder Kapseln, ferner Suspensionen, wobei die festen Präparate pro Dosiseinheitsform von 0, 1 bis 1, 5 g, vorzugsweise von 0, 25 bis 1, 0 g Wirkstoff enthalten, während flüssige Präparate von 0, 5 bis 15% Wirkstoff aufweisen. 



   Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. Mittels konventioneller Misch- und Granulier- und Dragierverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate, die zur oralen Anwendung geeignet sind, erhalten, indem man den Wirkstoff, der, falls erwünscht, in mikronisierter Form vorliegen kann, mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht, und/oder gegebenenfalls nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. Diese enthalten als Trägerstoffe Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z. B.

   Mais-, Weizen-, Reis- und Kartoffelkleister, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die oben genannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulierund Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

   Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder   Dragee-Überzügen   können Farbstoffe oder Pigmente,   z. B.   zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. 



   Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten 

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 Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



   Suspensionen für die orale Verwendung sind in erster Linie wässerige Suspensionen, die z. B. 



  Stabilisatoren zur Erhöhung der Viskosität und Verzögerung der Sedimentation, wie wasserlösliche Celluloseäther, z. B. Carboxymethylcellulose und deren Salze, wie das Natriumsalz, oder Methylcellulose, und Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat oder Dioctylnatriumsulfosuccinat, oder nichtionogene Netzmittel, wie Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester oder Polyäthylenglykol-polypropylenglykolCopolymeren enthalten und denen, falls erwünscht oder notwendig, Konservierungsmittel, wie 4-Hydroxybenzoesäure-niederalkylester, wie die entsprechenden Methyl-,   Äthyl- oder   n-Propylester, und/oder Aroma-und/oder Süssstoffe beigemischt sein können. 



   Bei der Behandlung von Infektionen durch parasitäre Helminthen in Warmblütern verwendet man in erster Linie die oben genannten pharmazeutischen Präparate zur oralen Verabreichung, wobei man einem Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht eine einmalige Dosis von 0, 25 bis 1, 5 g, vorzugsweise von 0, 5 bis 1, 0 g des Wirkstoffs verabreicht. 



   Das nachfolgende Beispiel illustriert die oben beschriebene Erfindung ; es soll jedoch diese 
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 2-Acetoxyäthylmercaptan in Dimethylformamid, Einrühren in Eiswasser und Absaugen hergestellt werden. 



   In analoger Weise kann man ferner N- [4-   (4-Nitrophenoxy)-phenyl]-dithiocarbaminsäure- (2-     -hydroxyäthyl)-ester,   Fp. 128 bis   130  und N- [4- (4-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure- (3-     -hydroxy-n-propyl)-ester,   Fp. 78 bis   80 ,   herstellen. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dithiocarbanilsäurehydroxyalkylestern der allgemeinen Formel 
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 worin R, durch Nitro substituiertes Phenyloxy oder Phenylamino darstellt und alk   C2 -C. -Alkylen   bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Dithiocarbanilsäurealkylester der allgemeinen Formel 
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 worin Y eine solvolytisch in Hydroxy überführbare Gruppe bedeutet, die Gruppe Y zu Hydroxy sol-   volysiert.  

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin Y ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin Rl 4- (4-Nitrophenyloxy) oder 4- (4-Nitroanilino) und alk Äthylen bedeuten und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat. <Desc/Clms Page number 4>

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin R, 4- (4-Nitroanilino) und alk 1, 3-Propylen bedeuten und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat.