AT266120B

AT266120B - Verfahren zur Herstellung von neuen Diazahydrindan- und Pyridopyrimidinderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT266120B
Application number: AT224967A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-04-06
Filing date: 1967-03-09
Publication date: 1968-11-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Diazahydrindan- und Pyridopyrimidinderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazahydrindan- und Pyridopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff, eine gegebenenenfalls durch Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylaminogruppen, Halogenatome und/oder heterocyclische Reste ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, nieder-Alkyl-, niederAlkoxy-, Amino-niederalkyl-, Monoalkylamino-nieder-alkyl-, Dialkylamino-nieder-alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Acyl- und/oder Alkanoyl-amidogruppen ein- oder mehrfach substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe,

und n den Wert Null oder l bedeute, und von deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und n die obige Bedeutung haben, mit Formaldehyd umsetzt, den Substituenten R innerhalb des Rahmens seiner möglichen Bedeutungen auf an sich bekannte Weise gegebenenfalls abwandelt und eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz oder in ein quartäres Salz überführt.

Unter niederen Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, bevorzugt sind.

Die Alkylgruppen können demnach mit Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppen, mit Halogenatomen, insbesondere Chlor, oder mit heterocyclischen Resten substituiert sein. Beispiele von Arylgruppen sind der Phenylrest und der Naphthylrest, wobei der Phenylrest bevorzugt ist.

Bevorzugte Aralkylgruppen sind die Benzyl- und die Phenäthylgruppe. Sowohl die Arylgruppen als auch die Aralkylgruppen können in verschiedener Weise substituiert sein. Als Substituenten können Halogenatome, insbesondere Chlor, Fluor und Brom, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkyl- und Alkoxygruppen, substituierte niedere Alkylgruppen, nämlich Aminoalkyl-, Monoalkylaminoalkyl- und Dialkylaminoalkylgruppen, die Trifluormethylgruppe, ferner Alkoxycarbonyl-, Acylund Alkanoylamidogruppen, wie die Acetylamidogruppe, vorhanden sein. Die Aryl-und Aralkylreste können sowohl mono-als auch polysubstituiert sein, wobei bei Polysubstitution die einzelnen Substituenten auch verschieden sein können.

Bevorzugte substituierte Arylreste sind Alkoxycarbonylphenylreste, wie der 2-Methoxycarbonyl-phenylrest ; Halogenphenylreste, wie der p-Fluorphenylrest ; Nitrophenylreste, wie der 4-Nitrophenylrest ; und nitro-und halogen-substituierte Phenylreste, wie der 3-Nitt0-4-chlorphenyl- rest oder der 2-Nitro-4-chlorphenylrest.

Wenn in der obigen Formel I n den Wert Null bedeutet, so handelt es sich um Diazahydrindanonderivate, während die Verbindungen der Formel I, worin n den Wert 1 bedeutet, Pyridopyrimidinonderivate darstellen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin n den Wert Null bedeutet, können gemäss dem folgenden Formelschema erhalten werden :
EMI2.1

In analoger Weise können die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin n den Wert l bedeutet, gemäss dem folgenden Formelschema erhalten werden :
EMI2.2

In den später folgenden Beispielen wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien näher erläutert.

Die Umsetzung der Ausgangsmaterialien der Formel II mit Formaldehyd wird zweckmässig unter Verwendung einer wässerigen Formaldehydlösung durchgeführt, in welcher das Ausgangsmaterial suspendiert wird. Falls erwünscht, kann die Umsetzung auch in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Obwohl die Umsetzung bereits bei Raumtemperatur vor sich geht, wird das Reaktionsgemisch zweckmässig erhitzt, u. zw. vorzugsweise auf Rückflusstemperatur. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls nach Einengen unter vermindertem Druck kann das erhaltene Produkt in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Falls erwünscht, kann in einem weiteren Verfahrensschritt der Substituent R einer so erhaltenen Verbindung abgewandelt werden. So kann beispielsweise ein Nitroarylsubstituent zum entsprechenden Aminoarylsubstituenten reduziert werden. Ferner kann eine Aminoalkylgruppe in an sich bekannter Weise in eine Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe übergeführt werden oder eine Hydroxyalkylgruppe in eine Halogenalkylgruppe.

Schliesslich können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Basen erwünschtenfalls in Säureadditionssalze oder quartäre Salze ungewandelt werden. Säreadditionssalze können durch Behandlung der Basen mit Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure u. dgl. erhalten werden. Quartäre Salze können in üblicher Weise durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten u. dgl. gewonnen werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen weisen pharmakologische Wirkungen, u. zw. insbesondere analgetische, antiphlogistische, entzündungshemmende und antiallergische Wirkung auf.

Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, in welchen sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation
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Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I : 22, 5 g Piperidin-2- (essigsäure-m-nitroanilid)
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werden in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 100 ml 38%iger wässeriger Formaldehydlösung gelöst, worauf die Lösung 2 h am Rückfluss gekocht und dann bis auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens unter vermindertem Druck eingeengt wird.

Nach Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt das Octahydro-
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EMI3.3

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Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete Piperidin-2- (essigsäure-m-nitroanilid) kann wie folgt hergestellt werden : 27, 7 g N-Carbobenzoxy-piperidin-2-essigsäure werden in 50 m1 Dioxan gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 16, 6 g m-Nitro-anilin in 50 ml Dioxan versetzt wird. Das so erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 24gN,'N-Dicyclohexyl-carbodiimid in 30ml Dioxan versetzt. Nach etwa 18 h wird der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird, in Eisessig gelöst, unter Eiskühlung und Rühren mit 120 m1 33%iger Bromwasserstoffsäure versetzt. Nach etwa 18 h wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Eindampfrückstand in Wasser und Äther aufgenommen. Die wässerige Phase, in welcher das gewünschte Reaktionsprodukt in Salzform vorliegt, wird nochmals mit Äther extrahiert, wobei der Ätherextrakt verworfen wird. Nach Zugabe von konzentriertem Ammoniak zur wässerigen Lösung scheidet sich das Piperidin-2- (essigsäure-m-nitroanilid) aus, welches in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen wird. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende Base liefert ein Hydrochlorid vom.

Schmelzpunkt 252-253 C.

In der folgenden Tabelle I sind die Schmelzpunkte von Ausgangsmaterialien der Formel
EMI3.5
und von aus diesen Ausgangsmaterialien nach dem erfindungsgemässen Verfahren in Analogie zum obigen Beispiel erhaltenen Produkten der Formel
EMI3.6
zusammengestellt.

EMI4.1

EMI4.2

EMI5.1

EMI5.2

EMI5.3

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vom Schmelzpunkt 145-146 C ab.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete Pipecolin- (m-trifluormethyl)-anilid kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 21 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 ml Dioxan wird nacheinander mit 16 g m- Trifluormethylanilin und einer Lösung von 26 g N-Carbobenzoxy-oc-pipecolinsäure in 50 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, der abgeschiedene N, N'-Dicyclohexyl- harnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rück-
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anilid-hydrobromid vom Schmelzpunkt 260 C auskristallisiert.

Die aus diesem Hydrobromid in üblicher Weise erhaltene freie Base schmilzt bei 205 C.

In der folgenden Tabelle II sind die Schmelzpunkte von Ausgangsmaterialien der Formel
EMI5.6
und von aus diesen Ausgangsmaterialien nach dem erfindungsgemässen Verfahren in Analogie zum obigen Beispiel erhaltenen Produkten der Formel
EMI5.7
zusammengestellt.

EMI6.1

EMI6.2

EMI6.3

EMI6.4

EMI6.5

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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, worin n den Wert Null und R einen Alkoxycarbonylphenylrest, insbesondere den 2-Methoxycarbonylphenylrest, bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, worin n den Wert Null und R einen Halogenphenylrest, insbesondere den p-Fluorphenylrest, bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, worin n den Wert Null und R einen Nitrophenylrest, insbesondere den 3-Nitrophenylrest, bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin n den Wert 1 und R einen Nitrophenylrestbedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin n den Wert 1 und Reinen nitro- und halogensubstituierten Phenylrest, insbesondere den 3-Nitro-4-chlorphenylrest oder den 2-Nitro-4-chlorphenylrest, bedeutet.