AT253120B - Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Adjuvans-Vaccine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Adjuvans-VaccineInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Adjuvans-Vaccine
Im allgemeinen wird unter einer Adjuvans-Vaccine eine Vaccine eines antigen wirksamen Stoffes verstanden, dem andere Stoffe zugesetzt sind, die das Immunisiervermögen des Antigens erhöhen.
Die Verarbeitung eines Antigens in wässerigem Medium zu einer Adjuvans-Vaccine kann grundsätzlich mit jeder Vaccine-Flüssigkeit erfolgen, wird aber insbesondere dann stattfinden, wenn mit andern Verwendungsformen des Antigens unzureichende Immunität erreicht wird.
Eine vielfach verwendete Form der Adjuvans-Vaccine besteht aus einer Emulsion einer wässerigen Suspension des Antigens, der sogenannten Vaccine-Flüssigkeit in einem Öl, dem sogenannten Vaccineöl, wobei die Emulsion ein Wasser-in-Öl-Emulgiermittel (sogenanntes W/O-Emulgiermittel) enthält. Eine solche Vaccine wird im nachfolgenden mit Adjuvans-Vaccine bezeichnet.
Eine gute Adjuvans-Vaccine muss mehrere, in der Praxis nur schwer gleichzeitig zu vereinigende Bedingungen erfüllen. So muss das fertige Adjuvans eine längere physikalische Stabilität aufweisen, um seine Aufbewahrung über eine längere Periode möglich zu machen. Diese Bedingung muss auch bei Temperaturen zwischen 37 und 410C erfüllt sein, um eine gute Stabilität der in den Körper injizierten Emulsion zu sichern. Bei Injektion bildet sich nämlich ein Vorrat der Vaccine im Körper, bei dem die Bestandteile des Adjuvans körperfremd sind und eine erhöhte Wirksamkeit des antikörperbildendenApparates verursachen, u. zw. im wesentlichen solange der Vorrat als solcher im Körper vorhanden ist.
Weiterhin muss die Adjuvans-Vaccine, besonders bei Anwendung in der Veterinärmedizin, auch bei niedrigen Aussentemperaturen gut spritzbar sein, was eine niedrige Viskosität erfordert.
Schliesslich dürfen die Bestandteile des Adjuvans nicht toxisch sein.
Infolge dieser Bedingungen wird die Auswahl brauchbarer Öle und Emulgiermittel stark eingeschränkt.
So kommen von den bekannten Ölen die verseifbaren nicht in Frage, da diese im Körper schnell abgebaut werden. Als Vaccineöle werden daher in der Praxis ausschliesslich nicht-toxische, nicht verseifbare Öle verwendet, insbesondere Kohlenwasserstoffe, die sorgfältig von aromatischen Bestandteilen gereinigt sind und einen Siedepunkt von 200 bis 400 C haben. Weiterhin muss die Viskosität des Öls den Anforderungen der Spritzbarkeit angepasst sein, welche an eine Adjuvans-Vaccine gestellt werden. So muss die Viskosität einer gut spritzbaren Adjuvans-Vaccine zwischen 5 und 20 cp liegen und vorzugsweise etwa 15 cp betragen. Für die Herstellung einer Adjuvans-Vaccine sind besondere sogenannte Vaccineöle im Handel erhältlich.
Die Wahl des Emulgiermittels ist sowohl für die Stabilität als auch für die Verträglichkeit der Vaccine von besonderer Wichtigkeit. In der Praxis blieb diese Wahl auf einige wenige beschränkt, unter anderem auf die Mono- oder Polyester einer gegebenenfalls gesättigten Fettsäure mit 12 - 20 Kohlenstoffato-
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nit-monooleat oder Sorbitan-trioleat. (Bemerkt wird, dass dort, wo im vorhergehenden oder im nachfolgenden Zahlengrenzen angegeben werden, z.
B. 12 - 20, die beiden Zahlen zu den Grenzen des angegebenen Bereiches gerechnet werden müssen.)
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Bekannte Wasser-in-Öl-Adjuvans-Vaccinen weisen, nachdem sie einige Zeit aufbewahrt worden sind, eine beträchtliche Ölausscheidung auf oder sie brechen nach längerer Zeit, während auch die Viskosität oft zu hoch ist. Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um Verbesserungen dieser Nachteile zu erreichen. Diese wurden dadurch erschwert, dass die Ursache der verhältnismässig geringen Stabilität auf verschiedene Faktoren zurückzuführen ist.
So wurde die Stabilität der Emulsion durch die Art des Emulgiermittels, das Verhältnis zwischen den spezifischen Gewichten der Wasser- und der Ölphase, die Teilchengrösse sowohl der emulgierten Phase als auch der in der Wasserphase suspendierten festen Bestandteile, und auch durch die Elektrolyt- und die Albumin-Konzentration in der Wasserphase beeinflusst.
Es wurde nun festgestellt, dass das im vorhergehenden gezeigte komplexe Problem durch eine einzige Massnahme lösbar ist und dass es dadurch möglich ist, sowohl eine besser stabilisierte Adjuvans-Vaccine als auch eine Adjuvans-Vaccine mit niedriger Viskosität herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Adjuvans-Vaccine, welche insbesondere Brucella abortus-Bakterien des Stammes Mc Ewen 45/20 rough als Antigen enthält, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass sie sowohl ein pharmazeutisch verträgliches W/O-Emulgiermit- tel mit einem H. 1. B. (hydrophile lipophile balance)-Wert von 1 bis 8, bestehend aus einem Ester eines Polyalkohols mit 3 - 12 Kohlenstoffatomen und 3 - 8 Hydroxylgruppen und einer aliphatischen Carbonsäure mit 12 - 20 Kohlenstoffatomen, als auch ein pharmazeutisch verträgliches O/W-Emulgiermittel mit einem H. L.
B.-Wert von 13 bis 18, bestehend aus einem Polyoxyäthylenderivat eines Esters eines Polyalkohols mit 3-12 Kohlenstoffatomen und 3 - 8 Hydroxylgruppen und einer gegebenenfalls gesättigten Fettsäure oder einer Hydroxyfettsäure (gegebenenfalls gesättigt) mit 12 - 20 Kohlenstoffatomen enthält und bei der das erste Emulgiermittel 90-98 Vol.-* und das zweite Emulgiermittel 10 bis 2 Vol.-% des genannten Emulgiermittelvolumens bildet.
Um herauszufinden, welche Emulgiermittel verwendbar sind, kann von dem Klassifikationssystem von Emulgiermitteln nach William C. Griffin und den von diesem Verfasser definierten H. L. B.-Zahlen (hydrophile lipophile balance) Gebrauch gemacht werden, welche in "Journal of the Society of Cosmetic Chemists" I [1949], S. 311 - 326, veröffentlicht sind. Emulgatoren bestehen aus Molekülen, in welchen sowohl hydrophile als auch lipophile (bzw. polare sowie nicht-polare) Gruppen vorhanden sind ; das Gleichgewicht von Grösse und Stärke dieser beiden entgegengesetzt wirksamen Gruppen wird nun unter dem Aus- druck"H. L. B."zusammengefasst.
Bezüglich der numerischen Bezeichnung des H. L. B. sei bemerkt, dass ein Emulgator, dessen lipo- phile Eigenschaften überwiegen, eine niedrige H. L. B.-Zahl besitzt, während ein Emulgator, dessen hydrophile Eigenschaften überwiegen, eine hohe H. L. B.-Zahl aufweist. Die Lage des Gleichgewichtes liegt etwa beim Zahlenwert 10 ; die gesamte Zahlenskala reicht von 1 bis 40. Bei Anwendung dieses Klassifikationssystems muss der H. L. B.-Wert des Emulgiermittelgemisches 4 - 5, der des W/O-Emulgiermittels 1 - 8 und der des O/W-Emulgiermittels 13 - 18 sein.
Brauchbare W/O-Emulgiermittel sind unter anderem die oben bereits erwähnten Mono- oder Polyester einer Fettsäure mit 12 - 20 Kohlenstoffatomen und ein Polyalkohol mit 3 - 12 Kohlenstoffatomen und 3-8 Hydroxylgruppen. Diese Art von Emulgiermitteln hat vielfach einen niedrigen H. L. B.-Wert.
Von diesen Emulgiermitteln mit einem niedrigen H. L. B.-Wert können z. B. genannt werden die Mono-, Di- oder Triester der oben erwähnten Fettsäuren mit Sorbitan, Mannitan, Mannit, Glyzerin oder Gemische dieser Ester, z. B. die Sesquiester. Beispiele dieser Ester sind :
Sorbitan-monostearat, Sorbitan-
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tan-trilaurat, Mannitan-monooleat, Mannitan-dioleat, Mannitan-trioleat, Mannit-monostearat, Mannit- - distearat, Mannit-tristearat, Mannit-monopalmitat, Mannit-dipalmitat, Mannit-tripalmitat, Mannit- - monolaurat, Mannit-dilaurat, Mannit-trilaurat, Mannit-monooleat, Mannit-dioleat, Mannit-trioleat und Sorbitan-sesqui-oder Mannitan-sesquistearat,-palmitat,-laurat oder-oleat. Gute Ergebnisse wurden insbesondere mit den Mono-, Di- oder Tri-oleatestern von Mannit, Sorbitan und Mannitan oder deren Gemischen erzielt.
Insbesondere können Mannit-monooleat (H. L. B.-Wert = 4) und Sorbitan-sesquioleat (H. L. B.-Wert = 3, 7) genannt werden. Nach der Erfindung wird vorzugsweise Mannit-monooleat verwendet.
Als geeignete O/W-Emulgiermittel können diePolyoxyäthylenderivatevonEsterneines oben erwähnten Polyalkohols und einer gegebenenfalls ungesättigten Fettsäure mit 12 - 20 Kohlenstoffatomen ver-
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wendet werden. Von letzteren können genannt werden : Palmitin-, Stearin-, Öl-, Laurin- oder Ricinolsäure. Die Polyoxyäthylenkette dieser Emulgiermittel kann eine Länge haben, die von Emulgiermittel zu Emulgiermittel verschieden ist. Im allgemeinen wird die Polyoxyäthylenkette aus 10-60 Oxyäthylen- gruppen aufgebaut sein. Als Polyalkoholgruppe kommt z. B. Glyzerin oder ein Zuckeralkohol oder ein dehydratisierter Zuckeralkohol, wie Sorbitan oder Mannitan, in Frage.
Von diesen O/W-Emulgiermitte1n können besonders genannt werden Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat (H. L. B.-Wert = 13), Polyoxyäthy- len-sorbitan-monopalmitat (H. L. B.-Wert = 16), Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat (H. L. B.-Wert = 14) und Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat. Besonders gute Ergebnisse wurden mit Polyoxyäthylenderivaten erzielt, die pro Molekül durchschnittlich 10 - 60 Oxyäthylengruppen enthalten. In diesen Verbindungen kann die Carbonsäure an der Polyoxyäthylenkette oder an der Polyalkoholgruppe gebunden sein, wobei beide Bindungsformen sogar in einer einzigen Verbindung auftreten können. Ist die Carbonsäure eine Hydroxycarbonsäure, z. B.
Ricinolsäure, so kann diese Hydroxylgruppe auch durch eine Polyoxyäthylengruppe ätherifiziert sein.
Infolge seiner besseren pharmazeutischen Verträglichkeit kann von den oben erwähnten Emulgiermitteln mit niedrigem H. L. B.-Wert insbesondere Mannit-monooleat genannt werden. Ein Emulgiermittel mit hohem H. L. B.-Wert ist das Polyoxyäthylenderivat von Ricinusöl, das durchschnittlich 35 - 45 Oxy- äthylengruppen pro Molekül Ricinusöl enthält.
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45 Oxyäthylengruppen pro Molekül Ricinusöl.
Bemerkenswert ist, dass (gereinigtes) Ricinusöl zu etwa 95% aus triricinolsaurem Ester von Glyzerin besteht.
Eine Adjuvans-Vaccine nach der Erfindung enthält weiterhin eine Menge an Emulgiermittelgemisch,
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in Frage. So ist es von Bedeutung, dass in jeder Herstellungsphase unter aseptischen Verhältnissen gearbeitet wird.
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serige Vaccine-Flüssigkeit in einem Vaccineöl emulgiert, dem ein vorzugsweise getrennt sterilisiertes Gemisch von Emulgiermitteln zugesetzt ist.
Zur Herstellung von Adjuvans-Vaccinen nach der Erfindung ist es vorteilhaft, die Vaccine-Flüssigkeit in Teilen einem sterilisierten Gemisch der Emulgiermittel und des Öls zuzusetzen. Bereits während des Zusatzes von Vaccine-Flüssigkeit zum sterilisierten Gemisch von Emulgiermitteln und Öl muss hohogenisiert werden, wobei es vorteilhaft ist, den Zusatz langsam durchzuführen, da sonst eine Phasenumkehrung der Emulsion auftreten kann und keine stabile W/O-Emulsion gebildet wird.
Die Anwendung des Verfahrens nach der Erfindung kommt für die Verarbeitung jeglicher VaccineFlüssigkeiten zu einer Adjuvans-Vaccine in Frage. Unter Vaccine-Flüssigkeiten werden in dieser Beschreibung wässerige Flüssigkeiten verstanden, die einen Stoff enthalten, der nach einer Injektion Antikörper beim betreffenden Individuum zu erzeugen vermag. Beispiele solcher Stoffe sind Viren, Bakterien, Protozoen oder Produkte von Protozoen oder von Metazoen.
Namentlich kommt die Erfindung für die Verarbeitung von Vaccine-Flüssigkeiten folgender Viren oder Bakterien zu Adjuvans-Vaccinen in Frage :
Viren :
Hühnerpocken, Schafspocken, Masern bei Menschen und Tieren, musco disease, Maul- und Klauenseuche, Poliomyelitis, Tollwut, Influenza, Adeno, Hundekrankheit, Hepatitis bei Menschen, hepatitis contagiosa canis, infektiöse laryngo tracheitis, feline distemper, Panleucopenie, Schweine-, Pferdeund Rinderpest, blue tongue, Pseudo-Vogelpest (New-Castle disease), Entenpest, Hühnerlencose, pleuropneunomia-artige Organismen (P. P. L. O.) ;
Bakterien :
Brucella melitensis (Malta-Fieber), Brucella suis, Bakterien der Pasteurella-Gruppe (Vogelcholera), ebenso der Chlostridiumgruppe (Botulismus), Streptococcen, Mikrococcen, Leptospira.
Die Erfindung ist insbesondere anwendbar für die Herstellung einer Brucella-Abortus-StammMcEwen 45/20 rough Adjuvans-Vaccine.
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Beispiel l : 55 ml einer Suspension von Brucella Abortus-Bakterien des Stammes Me Ewen 45/20 rough in sterilisiertem dest. Wasser wurden tropfenweise unter tüchtigem Rühren und unter sterilen Verhältnissen in einem sterilen Gemisch von 40 ml Vaccineöl (Marke Bayol F), Viskosität 9 cp bei 37, 7 C, Siedestrecke 314-357 C, 4, 7 ml Mannit-monooleat und 0, 3 ml polyoxyäthyliertem Ricinusöl, welches etwa 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Ricinusöl enthielt, homogenisiert. Die so hergestellte Vaccine wurde 4 Monate lang bei 400C aufbewahrt und war nach dieser Periode noch völlig stabil und zeigte keine Ölausscheidung.
Wurde unter genau gleichen Verhältnissen und bei Anwendung gleicher Bestandteile, jedoch unter Weglassung von polyoxyäthyliertem Ricinusöl eine zweite Adjuvans-Vaccine hergestellt, so ergab dies bei Aufbewahrung unter gleichen Verhältnissen nach 4 Monaten 65% Ölausscheidung, berechnet auf die ursprüngliche Menge an Mineralöl, während die Spritzbarkeit der letzteren Vaccine namentlich bei niedriger Temperatur (5-10 C) deutlich schlechter war.
Beispiel 2 : Das Verfahren, welches in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle einer Suspension von Brucella-Abortus-Bakterien eine Suspension von Influenza-Viren eingesetzt wurde. Es wurden dabei bezüglich Stabilität der Vaccine sowie Spritzbarkeit der Vaccine die gleichen Ergebnisse erhalten, wie sie in Beispiel l angeführt sind.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Adjuvans-Vaccine, welche insbesondere Brucella Abortus-Bacterien des Stammes Mc Ewen 45/20 rough als Antigen enthält, dadurch gekennzeich- net, dass sie sowohl ein pharmazeutisch verträgliches W/0- Emulgiermittel mit einem H. L. B. (hydrophile lipophile balance)-Wert von 1 bis 8, bestehend aus einem Ester eines Polyalkohols mit 3 - 12 Kohlenstoffatomen und 3-8 Hydroxylgruppen und einer aliphatischen Carbonsäure mit 12 - 20 Kohlenstoff atomen, als auch ein pharmazeutisch verträgliches O/W-Emulgiermittel mit einem H. L.
B.-Wert von 13
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giermittel 90 - 98 Vol. -% und das zweite Emulgiermittel 10-2 Vol.- des genannten Emulgiermittelvolumens bildet.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung dasO/W- Emulgiermittel der wässerigen Vaccine-Flüssigkeit und das W/O-Emulgiermittel dem Öl zugesetzt wird, und die so erzielte wässerige Vaccine-Flüssigkeit im Öl suspendiert wird.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Vaccine-Flüssigkeit in einem Öl emulgiert wird, dem ein Gemisch von Emulgiermitteln zugesetzt wurde, das aus 90 bis 98 Vol.-% eines pharmazeutisch verträglichen W/O-Emulgiermittels und 10-2 Vol.-% eines pharmazeutisch verträglichen O/W-Emulgiermittels besteht.4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Emulgiermittelgemisch in einer Menge von 0, 1 bis 10 Vol.-% des genannten Adjuvans-VaccineVolumens verwendet wird.5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Adjuvans-Vaccine aus 40-52 Vol.-% wässeriger Vaccine-Flüssigkeit, 59, 9-42 Vol.-% Öl und 0, 1- 10 Vol.-% Emulgiermittelgemisch hergestellt wird.6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass als Emulgiermittel ein Ester von Sorbitan, Mannitan, Mannit oder von Glyzerin verwendet wird.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Emulgiermittel ein Mono-, Di- oder Trioleat oder ein Gemisch dieser Stoffe verwendet wird.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Emulgiermittel Mannit- - monooleat verwendet wird.9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Emulgiermittel verwendet wird, das pro Vol.-% durchschnittlich 10-60 Oxyäthy- lengruppen enthält.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Emulgiermittel ein Polyoxyäthylenderivat von Ricinusöl verwendet wird, das durchschnittlich 35 - 45 Oxyäthylengruppen pro Molekül Ricinusöl enthält.
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| AT (1) | AT253120B (de) |
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1964
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