AT245728B - Verfahren zur Stabilisierung von Pyrazolonderivaten und ihren galenischen Zubereitungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Stabilisierung von Pyrazolonderivaten und ihren galenischen Zubereitungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von Pyrazolonderivaten und ihren galenischen Zubereitungen, wie. Lösungen, Suppositorien oder Tabletten, wobei die Pyrazolonderivate einzeln oder im Gemisch mit   andem   Wirkstoffen vorliegen können. 



   Es ist bekannt, dass Pyrazolone in unreinem Zustand und in Mischung mit andern Stoffen zu Gelbfärbungen neigen. Vor allem bei festen und halbfesten pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten und Suppositorien sind wiederholt Inkompatibilitäten beschrieben worden. Aber auch Lösungen der   Pyrazo -   lone sind wenig beständig. Von Rzieb und Major   (Ceskoslow. Farm. 4, 80 [1955])   wird auf die   Unverträg -   lichkeit mit Stearinsäure und Calciumstearat hingewiesen. Die mit diesen Hilfsstoffen hergestellten Tabletten werden gelb. Koluschewa und Marosowa (Pharmazie, [Sofia] 1955, S. 20) machen für die Gelbfärbung und das Feuchtwerden von Pulvermischungen mit Acetylsalicylsäure die durch Hydrolyse aus Acetylsalicylsäure entstandene Essigsäure und Salicylsäure verantwortlich.

   Aus der   Apothekenpraxis   ist das Gelbwerden von Suppositorien bekannt. Erfahrungsgemäss treten die Gelbfärbungen bei Mischungen   z. B.   des Amidopyrins mit   andem   festen oder halbfesten Stoffen am Licht und/oder in der Wärme auf. 



  Die Frage der Toxizität der gelbgefärbten Verbindungen ist noch nicht völlig geklärt.   Während   Koluschewa die gelbgefärbten Umwandlungsprodukte der Pyrazolone für unschädlich hält, werden diese von den meisten   andem   Autoren als gefährlich oder fragwürdig und zumindest als unerwünscht betrachtet. 



   Es ist weiterhin bekannt, verschiedene oxydationsempfindliche Arzneistoffe, unter anderem auch Pyrazolonderivate, mit Sulfit oder Hydrogensulfit zu stabilisieren (DWP 20 928). Gegen diese Stabilisierungsart spricht jedoch die bei verschiedenen Produkten beobachtete Hydroxylierungsreaktion, so dass verschiedene Autoren die Sulfitstabilisierung prinzipiell ablehnen(E.Bamann, K.Schriever und R.Toussaint, Deutsche Apothekerzeitung 98,   384 [1958]"Kritische Betrachtungen   zur Verwendung von Hydro gensulfit als Stabilisator von   Injektionslösungen"   ; R.   Dolder,"Redoxsysteme   in der Pharmazie" (4. Mit teilung,   Pharm. Acta Helv. 27, 248 [1952] ; R.

   Dolder,   Dissertation,   ETH Zürich, [1952], s. auch Mün-   zel, Büchi,   Schulz, "Galenisches Praktikum", Wissenschaftliche Verlags-Go m. b. H., [1959], S. 956   bis 1033). 



   Die Erfindung löst nunmehr die Aufgabe, die bei Pyrazolonderivaten auftretenden Verfärbungen zu verhindern bzw. die bei galenischen Zubereitungen dieser Verbindungen entstehenden Verfärbungen weitestgehend zu unterbinden. 



   Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe überraschenderweise dadurch   gelöst, dass   phenolische Hydroxylgruppen enthaltende Antioxydantien, wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Nordihydroguajaretsäure und/oder Gallussäureester, und/oder Synergisten, wie Zitronensäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure sowie ihre Salze und Ester, und/oder Chelatbildner, wie Äthylendiamintetraessigsäure oder ihre Salze zugesetzt werden. 



   Gemäss einem weiteren Kennzeichen werden die Antioxydantien einzeln oder in Mischungen miteinanderverwendet. Im allgemeinen genügen Zusätze dieser Stoffe in Mengen von 0, 001 bis   0. llo,   bezogen 

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 auf die Gesamtzubereitung. 



   Als Chelatbildner, die Schwermetallionen komplex zu binden vermögen, eignen sich Äthylendiamin-   tetraessigsäure und   ihre Salze in 0,   001 - 0, 1   molarer Lösung. 



   Die verfärbungshemmende Wirkung von Antioxydantien bei Pyrazolonderivate enthaltenden Suppositorien ist umso überraschender, als nachgewiesen werden konnte, dass es sich bei der Verfärbung um keinen Oxydationsprozess handelt, der über die durch Autoxydation in der Fettgrundlage entstandenen Peroxyde verläuft. Erhitzt man nämlich nebeneinander Leerzäpfchen, Zäpfchen mit Pyrazolonderivaten und   Zäpfchen,   die neben Pyrazolonderivaten noch die angegebenen Stabilisatoren enthalten, 6mal 10 min auf   450C     und lässt   dann wieder abkühlen, so kann man feststellen, dass sich die Peroxydzahl im Leerversuch nicht erhöht hat, während sich die Pyrazolonderivate enthaltenden Zäpfchen stark gelb verfärbten. 



  Im Gegensatz dazu blieben die stabilisierten Zäpfchen genauso farblos wie die Leerzäpfchen. Wie in den Beispielen   1 - 7   näher beschrieben, ermöglicht die Erfindung die Herstellung von über längere Zeit stabilen, sich nicht verfärbenden, Pyrazolonderivate enthaltenden Arzneizubereitungen. 



   Beispiel 1 : 5 g Metapyrin werden in 100 ml einer 0, 05qo Zitronensäure enthaltenden   0, 005 m   Äthylendiamintetraessigsäure-Lösung gelöst. Während eine rein wässerige Metapyrin-Lösung sich bereits über Nacht nahezu zitronengelb färbt, bleibt die stabilisierte Lösung am Licht mehrere Tage farblos. Bei der Lagerung im Dunkeln färbt sich die stabilisierte Lösung nach 6 Monaten nur schwach gelblich, während die nicht stabilisierte Lösung rein gelb wird. 



     Beispiel 2 : 20g   Metapyrin werden mit einer   Lösung von 0, 01 g Butylhydroxyanisol, 0, 5 g Zi-   tronensäure und 1 ml 0, 1 mol. äthylendiamintetraessigsaurem Natrium in 80 ml frisch ausgekochtem Wasser gelöst und mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die Stabilität entspricht etwa der Lösung im Beispiel   l.   



   Beispiel 3 : 25g Metapyrin werden mit   0, 5% iger Zitronensäurelösung   zu   100ml   gelöst. Nach 8 Tagen im diffusen Tageslicht ist die Lösung noch völlig farblos, während die tige Metapyrinlösung ohne Zusatz von Zitronensäure in dieser Zeit sich intensiv zitronengelb färbt. 



   Beispiel 4 : 14g Amidopyrin werden feinst gepulvert und mit einer Lösung von 0, 02 g Butylhydroxyanisol und 0, 005 g Zitronensäure in einer Schmelze von 2 g hydriertem Klauenöl und 8 g Phthal- 
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 nicht üblichen Bedingungen, unverändert weiss. 



     Beispiel 5 : 70, 0 g   Metapyrin werden in einer   Lösung     von 0, 01 bis 0, 05 g Nordihydroguajaret-   säure in 140 g geschmolzener Suppositoriengrundmasse feinst verteilt ausgegossen. Die Zäpfchen verhalten sich wie in Beispiel 4 beschrieben. 
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 einer Lösung von 0, 02 g Butylhydroxyanisol,   0, 05   g Zitronensäure und 0, 01 g Octylgallat in 79, 5 g geschmolzener Suppositoriengrundmasse Zäpfchen zu 1 g hergestellt. Selbst nach 5maligem Aufschmelzen und Wiederausgiessen sind die Zäpfchen noch rein weiss gefärbt, während Kontrollzäpfchen ohne Stabilisatoren sich bereits nach dem ersten Wiederaufschmelzen schwach gelb und nach 5maligem Aufschmelzen zitronengelb färben. 



     Beispiel 7 : 300g Amidopyrin und 31g Stärke werden   mit   einer Lösung   von   0, 02 g Butylhydroxy-   toluol,   0, 5   g Zitronensäure, 5 ml 0, 1 mol. Äthylendiamintetraessigsäure und 4 g Gelatine in etwa 80 ml Wasser granuliert und zu Tabletten von 350 mg gepresst. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Stabilisierung von Pyrazolonderivaten und ihren galenischen Zubereitungen, wie Lösungen, Suppositorien oder Tabletten, wobei die Pyrazolonderivate einzeln oder im Gemisch mit an- dern Wirkstoffen vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, dass phenolische Hydroxylgruppen enthaltende Antioxydantien, wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Nordihydroguajaretsäure und bzw. oder Gallussäureester, und/oder Synergisten, wie Zitronensäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure sowie ihre Salze und Ester, und/oder Chelatbildner, wie Äthylendiamintetraessigsäure oder ihre Salze zugesetzt werden. <Desc/Clms Page number 3>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Antioxydantien einzeln oder in Mischung miteinander verwendet werden.