AT214573B - - Google Patents
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten
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Ziel der vorliegenden Erfindung ist es vor allem, ein Verfahren zur Herstellung einer oral wirksamen Verabreichungsform zu schaffen, aus dem das Arzneimittel bzw. die Droge im Körper langsam und gleichmässig freigegeben wird. Ferner zielt die Erfindung darauf ab, ein Verfahren zur Dampfbehandlung von in einem Kunststoffträger dispergierten Arzneimittelmischungen zu schaffen, bei welchen die einzelnen Teilchen des Kunststoffes vereinigt werden, um das Freisetzen des Heilmittels nach oraler Verabreichung zu verzögern. Ferner soll das Arzneimittel durch ein im wesentlichen physikalisches Verfahren aus einem festen inerten Körper unabhängig vom Verdauungsprozess durch Auflösen langsam in Freiheit gesetzt werden.
Gemäss der Erfindung wird demgemäss ein neues Verfahren zur Dampfbehandlung von Arzneimitteln bzw. deren Mischungen, gewünschtenfalls gemeinsam mit einem wasserlöslichen Inertstoff bzw. Trägermaterial, der in einem Körper eines nichttoxischen synthetischen Kunststoffmaterials verteilt ist, geschaffen. Bei einer solchen Behandlung entsteht ein kontinuierliches Netzwerk innerhalb des Trägers, welches diesen gegen einen Zerfall weniger empfindlich macht, wenn ein solches Arzneimittelpräparat oral verabfolgt wird. In seiner allgemeinen Form besteht das neue Verfahren darin, dass man eine verpresste Mischung (zweckmässig in Tabletten- bzw.
Pillenform) von Arzneimittel und Kunststoff in einem abgeschlossenen Raum den Dämpfen eines flüchtigen organischen Lösungsmittels für den Kunststoff aussetzt, wobei die Einwirkung so lange erfolgt, bis eine genügende Erweichung der Oberfläche des Kunststoffes erfolgt ist.
Geeignete Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid, Äthylacetat, Äthylendichlorid und Toluol. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Lösungsmittel Aceton verwendet. Dabei kann die verpresste Mischung von Arzneimittel und Kunststoff in einem geschlossenen Raum bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck während 3 - 24 Stunden dem Dampf ausgesetzt werden. Man kann die Dampfbehandlung aber auch bei Temperaturen von etwa 380 C beiAtmosphärendruck oder einer beträchtlich höheren Temperatur und unter Vakuum durchführen.
Nach dem Trocknen der behandelten Tabletten haften die Kunststoffteilchen fester aneinander und bilden einen porösen Körper, der ein Netzwerk von kontinuierlichen Leerstellen innerhalb der Tablette aufweist. Der Kunststoffkörper widersteht einem Zerfall während der Einwirkung von Wasser. Hingegen sind die Kunststoffteilchen vor der Behandlung mit dem Lösungsmittel so locker zusammengehalten, dass die Tabletten in sehr kurzer Zeit zerfallen. Es ist anzunehmen, dass die Behandlung eine teilweise Lösung der einzelnen Kunststoffteilchen durch denLösungsmitteldampf bewirkt und ein Verschmelzen eines Kunststoffteilchen mit einem andern. Wenn ein solches Präparat mit einer wässerigen Flüssigkeit in Berührung kommt, wird das Arzneimittel bzw. die Droge ausgelaugt oder es diffundiert aus dem Kunststoffkörper heraus.
Die Menge des im Frühstadium des Auslaugprozesses freigesetzten Arzneimittels ist genügend gross, um den gewünschten, anfänglich pharmakologischen Effekt zu geben und durch die Menge des später freigesetzten Arzneimittels wird die pharmakologische Wirkung über einen ausgedehnten Zeitraum aufrechterhalten. Da die Freisetzung im wesentlichen auf physikalischem Wege erfolgt, sind die Ergebnisse leicht vorausbestimmbar.
Die Bezeichnung "Arzneimittel" ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung im allgemeinsten Sinne
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ergeben. Wenn angegeben ist, dass das Arzneimittel wasserlöslich ist, soll zum Ausdruck gebracht werden, dass das Arzneimittel in wässerigen Flüssigkeiten wenigstens in einem gewissen geringen Ausmass löslich sein muss, wobei aber Arzneimittel, die in Wasser leicht löslich sind, die bevorzugte Gruppe darstellen.
Methamphetaminsalze, Hexocycliummethylsulfat, p-Aminobenzoesäure, Ephedrin, Mannithexanitrat, Amphetamin, Erythromycinsalze, Penicillinsalze, Pentobarbital, Phenobarbital, Atropin, Belladonna- Extrakt, Theophyllin, Sexualhormone, Hydantoine, Trimethadion, wasserlösliche Vitamine, wie B-und C-Vitamine, Benzazolin, Toluidinblau-O und verwandte Arzneimittel sind Beispiele von Vertretern der umfassenden Klasse von Arzneimitteln, die in zur Behandlung durch dieses neue Verfahren geeignete Präparate einverleibt werden können.
Die Kunststoffe, welche in den erfindungsgemäss behandelten Arzneimittelpräparaten verwendet werden, können synthetische Harze oder polymere Materialien sein, die gegenüber den Magenflüssigkeiten im wesentlichen inert sind und die im wesentlichen nichttoxisch sind und ohne Gefahr eingeführt werden können. Die Kunststoffmasse oder der Kunststoffkörper kann als ein oral unverdaubarer Kunststoffträger angesprochen werden, in welchem das Arzneimittel dispergiert ist. Es ist zweckmässig, die Arzneimittel im Körper oder in der Masse des Trägers gleichmässig zu verteilen, um zu gewährleisten, dass gleichmässige Ergebnisse erhalten werden können.
Nach einer bevorzugten AusfÜhrungsform der Erfindung ist es wünschenswert, einen Kunststoffträger zu verwenden, der nicht nur im wesentlichen wasserunlöslich ist, sondern der auch im wesentlichen unverändert ausgeschieden wird, wenn man von dem Verlust des darin enthaltenen Arzneimittels absieht.
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Polymerenmd die Masse einer Polymerisation zu unterwerfen, wobei eine ausgezeichnete Dispergierung des Arznei- mittels im Kunststoff erzielt wild, der dann zu der gewünschten Teilchengrösse zerkleinert werden kann. Dieses Verfahren kann unter Verwendung der Mischungen der Monomeren durch Zusatz polyfunktioneller Monomerer abgeändert werden, wobei sich ein vernetzter Kunststoff ergibt, der in den meisten Lösungsmitteln unlöslich ist.
Unter Anwendung dieser zuletzt genannten Verfahrenstechnik können normalerweise wasserlösliche Polymeren und sehr hydrophile Polymeren, wie Polyacrylsäure, erfindungsgemäss verwendet werden.
Es sind auch andere Verfahren inBetracht zu ziehen. Ausser dem Einverleiben des Arzneimittels durch Mahlen oder Mischen sowie Strangpressen der Arzneimittel/Kunststoffmischung kann ein Arzneimittel mit beschränkter Wasserlöslichkeit fein gemahlen und in einem Latex oder einer wässerigen Dispersion eines geeigneten Kunststoffes suspendiert werden. Der Latex kann dann durch bekannte Verfahren koaguliert werden, wobei ein fein verteiltes, krümelige Produkt erhalten wird, in dem der Kunststoff und das Arzneimittel innig vermischt sind. Ferner kann eine Dispersion oder Lösung eines Arzneimittels in einem solchen Latex einem Sprühtrocknen oder einem Trommeltrockenverfahren unterworfen werden das Festprodukt kann gemahlen und gesiebt werden, um ein geeignetes Produkt zu liefern.
Ein weiteres Verfahren
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dispergiert oder gelöst und die Suspension oder Lösung unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen zu einem Film verformt wird. Der Film kann dann gemahlen und durch Sieben auf geeignete Grösse gebracht werden.
Die Menge des in der Kunststoffmasse suspendierten oder dispergierten Arzneimittels kann variiert werden ; so kann eine kleine, aber signifikante Menge benutzt werden, die geeignet ist, eine pharmakologische Wirkung zu erzielen ; die Menge kann aber auch bis zum Sättigungspunkt erhöht werden, bei dem die Mischungen nicht mehr länger die Eigenschaft einer plastischen Masse bzw. Kunststoffmasse aufweist. In einem Falle wurde gefunden, dass bis zu 90 Gew. "'1o des Arzneimittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung, angewendet werden können.
Konzentration des Arzneimittels, Teilchengrösse der Mischung und Wasserdurchlässigkeit der Kunststoffmasse ermöglichen mannigfaltige Variationsmöglichkeiten betreffend die Ansprechbarkeit gegenüber dem Arzneimittel. und diese veränderlichen Grössen können in solcher Weise in Beziehung gesetzt werden, dass grosse Variationsmöglichkeiten bei der Herstellung von vorbestimmten Mischungen bestehen.
Die bei der Dampfbehandlung gemäss der vorliegenden Erfindung angewendeten Mischungen können durch Mahlen oder durch anderes Kleinteiligmachen des Kunststoffmaterials, in dem das Arzneimittel eingebettet ist, bis zur gewünschten Teilchengrösse oder zu einem gewünschten Teilchengrössenbereich zerkleinert werden und durch Vermischen, Vermengen oder Einverleiben in einen pharmazeutischen Träger hergestellt werden. Die Einstellung der Teilchengrösse ist eine wichtige Massnahme im Rahmen der vorliegenden Erfindung, da die Geschwindigkeit der Diffusion oder des Auslaugens des Arzneimittels aus einem gegebenen Kunststoffträger nach der Dampfbehandlung langsamer sein wird, wenn kleine Teilchen vorliegen, als beim Vorliegen grosser Teilchen. Die Teilchen können mit Tablettierzusätzen zu üblichen pharmazeutischen Tabletten vereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäss der Erfindung.
Be ispie l l : Es wurden in üblicher Weise durch Verpressen Tabletten hergestellt, die aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt waren : p-aminobenzoesaures Natrium 8, 26 mg
Natriumchlorid 24, 80 mg
Methacrylat-Methylmethacrylat-
Copolymer 48. 6 mg Diese Tabletten wurden in einem geschlossenen Behälter 24 Stunden bei Zimmertemperatur Acetondämpfen
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mittel geprüft wurden, indem sie mit Wasser zusammengebracht wurden.
Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten :
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Tabelle 1
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<tb>
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<tb>
<tb> 2 <SEP> :Berührungszeit <SEP> Ufo <SEP> Freisetzung <SEP> des <SEP> % <SEP> Freisetzung <SEP> des
<tb> in <SEP> Minuten <SEP> : <SEP> Arzneimittels <SEP> vor <SEP> Arzneimittels <SEP> nach
<tb> de <SEP> ! <SEP> Behandlung <SEP> : <SEP> der <SEP> Behandlung <SEP> :
<SEP>
<tb> 5 <SEP> 23 <SEP> 21
<tb> 30 <SEP> 86 <SEP> 49
<tb> 60 <SEP> 86 <SEP> 59
<tb> 120 <SEP> 86 <SEP> 70
<tb> 240 <SEP> 86 <SEP> 87
<tb> 480 <SEP> 86 <SEP> 87
<tb>
Die in der vorstehenden Tabelle angegebenen Daten zeigen die Wirkung der Acetonbehandlung bezüglich der Freisetzung des Arzneimittels aus dem Kunststoffträger. Bei einer unbehandelten Tablette wird praktisch das ganze Arzneimittel innerhalb von 30 Minuten in Freiheit gesetzt. Nach der Acetonbehandlung erfolgt zu Beginn eine kräftige Freisetzung des Arzneimittels, die der für den gewünschten therapeutischen Effekt notwendigen Dosierung entspricht. Nach dieser Anfangsdosis nimmt die Freisetzung des Arzneimittels langsam ab und innerhalb der nächsten Stunden erfolgt eine gleichmässigere langsame Abgabe.
Die Kunststoffteilchen haften auch hier zäh aneinander, wodurch einer allmählichen Freisetzung und einem Zerfall der Tabletten entgegengewirkt wird.
<Desc/Clms Page number 6>
Beispiel 3: Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen wurden Tabletten gepresst ; die an- gegebenen Mengen beziehen sich auf eine Tablette :
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<tb>
<tb> Hexocycliummethylsulfat <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Carbowax <SEP> 6000 <SEP> 117 <SEP> mg
<tb> Methylacrylat <SEP> -Methylmethacrylat <SEP> - <SEP>
<tb> Copolymer <SEP> 117 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> mg
<tb>
Die Tabletten wurden nach dem Verpressen 3 Stunden einer Acetondampfbehandlung in einem geschlossenen Behälter bei einer Temperatur von 250 C ausgesetzt.
Dann wurden die Tabletten an der Luft getrocknet und die Freisetzung des Arzneimittels aus der Tablette wurde im Versuch unter Inberi1hrung-
EMI6.2
ben.
Tabelle 3
EMI6.3
<tb>
<tb> Einwirkungszeit <SEP> % <SEP> Freisetzung <SEP> des
<tb> in <SEP> Minuten <SEP> : <SEP> Arzneimittels <SEP> nach
<tb> der <SEP> Behandlung <SEP> : <SEP>
<tb> 5 <SEP> 15 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 33
<tb> 60 <SEP> 41
<tb> 120 <SEP> 47
<tb> 240 <SEP> 69
<tb> 480 <SEP> 82
<tb>
Vor der Acetondampfbehandlung setzten diese Tabletten mehr als 800/0 des Arzneimittels in 1 Stunde oder in einem kürzeren Zeitraum in Freiheit, wenn sie mit Wasser in Berührung gebracht wurden.
Ferner zerfielen die Tabletten vor der Behandlung rasch, blieben jedoch nach der Behandlung selbst dann ganz, wenn das gesamte Arzneimittel aus dem Kunststoffträger ausgelaugt worden war.
Beispiel 4: Für einen weiteren Versuch wurden wieder in üblicher Weise verpresste Tabletten hergestellt. Die Menge der in jeder Tablette enthaltenen Komponenten ist in der nachstehenden Zusammenstellung angegeben :
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<tb>
<tb> Methamphetaminhydrochlorid <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 26, <SEP> 41mg <SEP>
<tb> Methacrylat-MethylmethacrylatCopolymer <SEP> 77, <SEP> 37 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> mg
<tb> Msnesiumstearat <SEP> 2, <SEP> 50 <SEP> mg. <SEP>
<tb>
Diese Tabletten wurden in einer Vakuumkammer 5 Stunden bei einer Temperatur von 300 C behandelt und einem Druck von 240 mm Hg mit Acetondampf ausgesetzt. Die Tabletten wurden dann an der Luft getrocknet und schliesslich in einem Ofen 48 Stunden lang bei 600 C. um alle Spuren des Acetons zu vertreiben. Die behandelten Tabletten wurden dann mit Wasser ausgelaugt, wobei festgestellt wurde, dass das Arzneimittel während eines Zeitraums von 12 Stunden allmählich in Freiheit gesetzt wurde und dass
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unverändertderDampfbehandlung zerfielen die verpressten Tabletten in Wasser rasch und das Arzneimittel war innerhalb von 30 bis 60 Minuten freigesetzt.
Zufriedenstellende Ergebnisse bezüglich des allmählichen Freisetzen des Arzneimittels und der Widerstandsfähigkeit gegen den Zerfall des Kunststoffträgers wurden auch erhalten, wenn verpresste Tabletten, die andere Arzneimittel und Kunststoffe als die vorstehend angegebenen enthielten. der Behandlung mit Dämpfen organischer Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat und Äthylendichlorid, unterworfen wurden. Wenngleich Aceton das am zweckmässigsten verwendete Lösungsmittel ist, können auch irgendwelche Lösungen oder Lösungsmittelmischungen Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens
<Desc/Clms Page number 7>
verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie unter den Arbeitsbedingungen eine gewisse Flüchtigkeit aufweisen und dass sie ein Lösungsmittel für den jeweils als Träger verwendeten Kunststoff darstellen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten auf Basis einer verpressten Mischung aus Arzneimittel und Kunststoff mit verlängerter Wirksamkeit. dadurch gekennzeichnet, dass man die Mischung den Dämpfen eines flüchtigen organischen Lösungsmittels für diesen Kunststoff in einem abgeschlossenen Raum so lange aussetzt, bis ein Erweichen der Oberfläche des Kunststoffes erfolgt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kunststoff ein Copolymer aus Methylacrylat und Methylmethacrylat verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Aceton, Methylenchlorid, Äthylacetat, Äthylendichlorid oder Toluol verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die verpressten Produkte, insbesondere Pillen, aus Arzneimittel und Träger in dem geschlossenen Raum Acetondämpfen aussetzt, bis eine Erweichung erfolgt und die einzelnen Teilchen in dem Kunststoffträger zusammenwachsen bzw. zusammenkleben.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Mischungen verwendet, die als Arzneimittel Hexocycliummethylsulfat, Methamphetaminhydrochlorid, Nicotinsäure, Phenobarbitalnatrium oder p-aminobenzoesaures Natrium enthalten.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Kunststoffträger aus der Gruppe Polyäthylen, Polyvinylacetat, Polymethylmethacrylat und MethylacrylatMethylmethacrylat-Copolymeren verwendet.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine verpresste Mischung von Methamphetaminhydrochlorid und einem Methylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer in einem Vakuumraum Acetondämpfen während etwa 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 300 C und einem Druck von etwa 240 mm Hg aussetzt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine verpresste Mischung aus Hexocycliummethylsulfat und einem Methylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer in einem geschlossenen Behälter bei Zimmertemperatur 24 Stunden Acetondämpfen aussetzt.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT214573B true AT214573B (de) | 1961-04-10 |
Family
ID=1371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT916459A AT214573B (de) | 1959-12-17 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT214573B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1229248B (de) * | 1962-08-31 | 1966-11-24 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in fester Form |
| DE4029591A1 (de) * | 1990-09-19 | 1992-03-26 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Verfahren zur herstellung von absorptionsmaterial auf polymerbasis mit zusatz von wasserloeslichen substanzen und verwendung dieses absorptionsmaterials zur aufnahme und/oder zur nachfolgenden abgabe von wasser oder waessrigen loesungen |
-
1959
- 1959-12-17 AT AT916459A patent/AT214573B/de active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1229248B (de) * | 1962-08-31 | 1966-11-24 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in fester Form |
| DE4029591A1 (de) * | 1990-09-19 | 1992-03-26 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Verfahren zur herstellung von absorptionsmaterial auf polymerbasis mit zusatz von wasserloeslichen substanzen und verwendung dieses absorptionsmaterials zur aufnahme und/oder zur nachfolgenden abgabe von wasser oder waessrigen loesungen |
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