AT204553B

AT204553B - Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäuren

Info

Publication number: AT204553B
Application number: AT248257A
Authority: AT
Original assignee: Chemon Corp
Priority date: 1957-04-15
Filing date: 1957-04-15
Publication date: 1959-07-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäuren
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfabren zur Herstellung von Pyridincarbonsäuren durch Oxydation von Methyl-Pyridinen mit Hilfe eines Halogens als Oxydationsmittel in Anwesenheit von Wasser und unter dem Einfluss einer aktinischen Strahlung. Hiebei wird die Methylgruppe zur Carboxylgruppe oxydiert.

Die Pyridincarbonsäuren sind wertvolle Chemi- kalien ; sie sind für einige Zwecke unmittelbar verwendbar, ausserdem sind sie auch als Zwischenprodukte für verschiedene Synthesen geeignet.

3-Pyridincarbonsäure, auch Nikotinsäure genannt, hat Vitamineigenschaften und findet bei der Behandlung der perniziösen Anämie, bei Pellagra und andern Krankheiten Anwendung. Sie wird ausserdem als Zwischenprodukt bei der Herstellung ihres Amides, das eine ähnliche Wirkung aufweist, wobei die bei empfindlichen Patienten sonst auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen jedoch weniger auftreten, erhalten.

4-Pyridincarbonsäure, (Isonikotinsäure) ist ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Isonikotinsäurehydrazid, eine Verbindung, die sich durch ihre tuberculostatische Wirkung auszeichnet.

Wegen der Bedeutung dieser Stoffe sind zahlreiche Versuche in dem Bemühen unternommen worden, diese Säuren aus leicht erhältlichen Grundstoffen auf wirtschaftliche Weise synthetisch herzustellen. Dabei wurden verschiedene Verfahren gefunden, durch die sich die Methyl-Pyridine zu den ent- sprechendenPyridincarbonsäuren oxydierenliessen. Insbesondere wurde eine wässerige Lösung von ss-Picolinhydrochlorid, d. h. ein Salzsäuresalz des 3-Methyl-Pyridins, der Wirkung von molekularem Chlor bei 110 bis 115 C in Gegenwart aktinischer Strahlung ausgesetzt. Dieses Verfahren ist deshalb nachteilig, weil die Reaktion nur bis zu dem Punkt fortschreitet, bei dem eine Umwandlung von 19% erreicht ist.

Bei dem Bemühen, die Ausbeute der Umwandlung zu erhöhen, richtete sich die Aufmerksamkeit auf Verfahren zum Entfernen der Reaktionsprodukte, um die Reaktion vollständig durchzuführen. Zwei Verfahren wurden zu diesem Zweck entwickelt. Dabei betrifft das eine die Neutralisation des Nebenproduktes HC1 und das andere die Entfernung eines Teiles der Reaktionsmasse, Abtrennen der Nikotinsäure und Rückführen des nicht umgesetzten ss-Picolin- hydrochlorides. Es wurde jedoch festgestellt, dass bei dem ersten Verfahren die nachfolgende Umwandlung nicht so weit geht wie die ursprüngliche Umwandlung, und dass eine obere Umwandlungsgrenze besteht, die von einer vollständigen Reaktion weit entfernt ist. Das zweite Verfahren hat den Nachteil, dass sich in dem Reaktor HC1 bildet, die offenbar die weitere Umwandlung verlangsamt.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein. verbessertes Verfahren für die Synthese der Pyridincarbonsäuren zu schaffen, welches die Nachteile der bisher bekannten Verfahren vermeidet. Ausserdem soll dadurch eine wirtschaftliche Synthese der Pyridincarbonsäuren ermöglicht werden, so dass eine Grossfabrikation durchführbar ist.

Weiter ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, das eine erhöhte Umwandlung, erhöhte Ausbeute und verringerte Verluste an Reagenzien auf Grund von Zersetzung aufweist.

Andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Erfindungsgemäss wird ein Methyl-Pyridin in Wasser aufgelöst und der Wirkung eines molekularen Halogens in Anwesenheit von aktinischem Licht ausgesetzt. Einekonstant siedende Mischung des bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffes mit Wasser wird abdestilliert, wodurch die Reaktion weiter in Richtung auf eine vollständige Reaktion getrieben wird. Vorzugsweise wird der Reaktionsmasse Wasser mit der gleichen Geschwindigkeit zugeführt, mit der es abdestilliert wird, so dass Halogenwasserstoff vollständig entfernt wird, während die Reaktionsmasse ihren flüssigen Zustand beibehält. Bei Zugrundeliegen einer Beschickung mit Methyl-Pyridin ergeben sich Umwandlungen von etwa 70% mit so gut wie gar keiner Zersetzung des nicht umgesetzten Ausgangsstoffes.

Die Tabelle I enthält die sich auf das azetotrope Gemisch von Wasser und Halogenwasserstoff bei Atmosphärendruck beziehenden Angaben.

Tabelle I
Azeotrope mit Siedepunktsmaximum
EMI1.1

<tb>
<tb> Halogenwasserstoffe <SEP> Molprozent <SEP> Wasser <SEP> Temperatur <SEP> 0 <SEP> c <SEP>
<tb> Fluorwasserstoff <SEP> 65, <SEP> 4 <SEP> 120
<tb> Chlorwasserstoff <SEP> 88,9 <SEP> 110
<tb> Bromwasserstoff <SEP> 83, <SEP> 1 <SEP> 126
<tb> Jodwasserstoff <SEP> 84, <SEP> 3 <SEP> 127
<tb>

Betrachtet man das Verfahren im einzelnen, dann sieht man, dass die Oxydation von MethylPyridin die entsprechende Pyridincarbonsäure ergibt. Beispielsweise ergibt 3-Methyl-Pyridin (ssPicolin) 3-Pyridincarbonsäure (Nikotinsäure).

Methyl-Pyridine mit andern daran anschliessenden Ringen, wie z. B. Chinaldin (2-Methyl-chinolin), reagieren in gleicher Weise und bilden die entsprechenden Derivate ; im angeführten Beispiel entsteht z. B. Chinolin-2-carbonsäure. Verbindungen, die mehrere Methyl-Substitutionen enthalten, reagieren in der Weise, dass Verbindungen entstehen, die die entsprechende Anzahl von Carboxylgruppen enthalten, beispielsweise ergibt 2, 5Dimethylpyridin Pyridin-2, 5-dicarbonsäure.

Da die Methylpyridine in Form von Salzen leichter löslich sind, werden sie vorzugsweise in wässeriger Säure gelöst. Alle Halogene lassen sich als Bestandteile der Lösungssäure oder im molekularen Zustand als Oxydationsmittel verwenden. Da die Verwendung von Fluor und Fluorwasserstoffsäure besondere Vorsichtsmassregeln und besondere Vorrichtungen erfordert, und da Jod und Jodwasserstoffsäure wesentlich langsamer in ihrer Reaktion sind, so wird im allgemeinen die Verwendung von Chlor und Brom und der entsprechenden Wasserstoffsäuren vorgezogen. Chlor und Salzsäure sind wegen ihrer Kosten, ihrer Reaktionsfähigkeit und ihres niedrigen Siedepunktes am besten geeignet.

Zur Erläuterung soll die Umwandlung von ss-Picolin, unter Anwendung von Chlor und Salzsäure näher besprochen werden. ss-Picolin kann in Wasser gelöst und mit Salzsäure neutralisiert werden, oder beide können gleichzeitig unter Umrühren dem Wasser zugegeben werden, oder ss-Picolin kann unmittelbar in der entsprechenden erforderlichen Menge wässeriger Salzsäure aufgelöst werden.

Temperaturen zwischen 100 und 120 C sind im allgemeinen gebräuchlich, obgleich etwas höhere oder tiefere Temperaturen ebenfalls angewendet werden können. Ein vom Gesichtspunkt der Reaktionsgeschwindigkeit und der verringerten Bildung von Nebenprodukten aus gesehen günstiger Bereich liegt zwischen 105 und 1100 C.

Obgleich Atmosphärendruck vorgezogen wird, kann auch bei andern Drucken gearbeitet werden. Eine Änderung des Druckes ergibt eine entsprechende Änderung der für die Destillation erforderlichen Temperatur ; die Verwendung von Atmosphärendruck gestattet, die Destillation des azeotropen Gemisches bei der bevorzugten Temperatur durchzuführen.

Das zum Beschleunigen der Reaktion erforderliche aktinische Licht kann durch ausserhalb des Kessels angeordnete Lampen geliefert werden, so dass der Kessel aus diesem Grunde aus einem Material hergestellt sein muss, das diese Strahlung durchlässt. Vorzugsweise wird jedoch der Kessel aus für eine industrielle Herstellung geeigneten Materialien aufgebaut, wie z. B. Stahl oder mit einem Überzug versehene Keramik und die Strahlungsquelle für die aktinische Strahlung, wie z. B. eine ultraviolette Lampe, wird innerhalb des Reaktionskessels, möglicherweise sogar in die Reaktionsmasse eingetaucht, angebracht.

Die Destillation kann kontinuierlich oder stufenweise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das abgezogene Wasser wieder zurückgeführt, oder es wird eine äquivalente Wassermenge während des Destillationsverfahrens zugeführt. Das Destillat kann zum Auflösen einer nachfolgenden Charge von ss-Picolin vor dessen Umwandlung verwendet werden.

Wird eine stufenweise Destillation angewendet, dann wird die Lösung chloriert, Wasser wird zugegeben, und das azeotrope Gemisch von HCI und Wasser wird abdestilliert. Dieser Zyklus wird so lange wiederholt, bis die Geschwindigkeit bei der Bildung von HCI, welche sich aus der destillierten Menge bestimmt, konstant wird. Die verschiedenen Zyklen können in ihrer Länge beträchtlich schwanken, jedoch hat es sich als besonders günstig erwiesen, dass jede zweite Stufe etwa eine Stunde dauert. 30 Zyklen über einen Zeitraum von etwa 60 Stunden ergaben eine Umwandlung von etwa 70"u'
Die Temperatur während des Chlorierens kann sich von der bei der Destillation unterscheiden, und jede Temperatur kann für ein für die entsprechende Verfahrensstufe optimales Ergebnis gewählt werden.

Niedrige Temperaturen während der Chlorierung gestatten die Auflösung von grösseren Mengen von Chlor. Erhöhte Temperaturen bei der Destillation beschleunigen das Abziehen der HCI und erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion der verbleibenden Spuren des Chlors.

In der Praxis ist die so gebildete Nikotinsäure weniger löslich als das als Ausgangsstoff dienende ss-Picolin, von dem ein Teil ausgefällt werden kann, so dass dadurch eine Neigung zum Verstopfen der Einlaufleitungen entsteht. Dem kann dadurch abgeholfen werden, dass man anfänglich grössere Wassermengen verwendet oder dass man das Wasser zum Ersatz des abdestillierten Wassers ununterbrochen, selbst während der Chlorierung, zuführt. Ist mehr Wasser vorhanden als für die Hydrolyse des Zwischenproduktes zu Nikotinsäure nötig, so übt dies keinerlei wesentliche Wirkung auf die Reaktion aus, so dass solche angesammelten Feststoffe ohne die Gefahr schädlicher Einwirkungen fortgespült werden können.

Ist die Umwandlung im wesentlichen vollendet, d. h. wird die Geschwindigkeit des Entstehens von HC1 im wesentlichen konstant, dann kann die Reaktionsmasse zum Abscheiden der Nikotinsäure abgekühlt werden. Die Nikotinsäure wird dann von der Flüssigkeit abfiltriert und gereinigt. Die Restflüssigkeit wird alkalisch gemacht, und das nicht verwendete ss-Picolin wird durch Destillation wiedergewonnen.

Anderseits kann das oben beschriebene Verfahren auch so durchgeführt werden, dass die Reaktion ständig stattfindet, und dass ein Teil der Reaktionsmasse entweder kontinuierlich oder in Abständen abgezogen wird, dass die Kompo-

nenten getrennt, das nicht umgesetzte ss-Picolin wieder eingeleitet und die Nikotinsäure wie vorher beschrieben gewonnen wird. Gleichzeitig wird man zusätzliches ss-Picolin ununterbrochen zusammen mit Chlor und Wasser zuführen.

Das besondere Verfahren zur Isolierung der Nikotinsäure aus der Reaktionsmasse oder einem Teil davon stellt keinen Teil der Erfindung dar, und alle dafür bekannten Verfahren können verwendet werden.

Das folgende Beispiel dient lediglich der Erläuterung einer praktischen Ausführungsform der Erfindung. Zahlreiche Änderungen und Abwandlungen lassen sich jedoch ohne Abweichen vom Wesen und vom Anwendungsbereich der Erfindung durchführen.

Beispiel :
In einem Kessel von 950 l, in dem eine Strahlungsquelle für aktinisches Licht (Röhren für ultraviolette Strahlen) vorgesehen ist, werden
EMI3.1
erhitzt, und es werden 37, 5 kg Chlor innerhalb von etwa einer Stunde eingeleitet. Hierauf werden etwa 26 l Wasser zugeführt, und der Inhalt des Kessels wird destilliert. Dabei werden etwa 37, 5 bis 56 l eines azeotropen Gemisches von Salzsäure und Wasser in der Stunde abdestilliert, und Wasser wird ungefähr mit der gleichen Geschwindigkeit nachgefüllt. Die Destillation wird beendet, und der Kessel wird auf Rücklauf gebracht. Anschliessend wird der Zyklus der Chlorierung und Destillation wiederholt.

Nach 6 Zyklen, wenn die Ausscheidung der gebildeten Pyridincarbonsäure beginnt, wird das für die Ergänzung des abdestillierten Wassers erforderliche Wasser laufend zugeführt. Nach 60 Stunden ist die Reaktion beendet.

Die Reaktionsmasse wird zum Abscheiden von Nikotinsäure-Hydrochlorid abgekühlt, während das nicht umgesetzte ss-Picolin in Lösung verbleibt. Die Abscheidung wird abgefiltert, mit Aceton gespült und an der Luft getrocknet. Das an der Luft getrocknete Produkt wird in einem kleinen Volumen Wasser verrührt, und der pHWert wird mit Hilfe von Ätznatron auf etwa 3, 6, eingestellt. Die Lösung wird zum Sieden gebracht, durch Holzkohle entfärbt und langsam abgekühlt.

154 kg gereinigte Nikotinsäure kristallisieren aus und ergeben eine nahezu 70% ige Umwandlung des eingefüllten Ausgangsstoffes ss-Picolin.

Die Lösung mit noch nicht umgesetztem ss-Pico- linhydrochlorid wird mit Hilfe von Ätznatron alkalisch gemacht und zum Sieden gebracht.

Nicht umgesetztes ss-Picolin destilliert in ausreichend reinem Zustand ab, so dass es für die erfindungsgemässe Umsetzung unmittelbar weiterverwendet werden kann.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäuren durch Oxydation von Methyl-Pyridinen in wässeriger Lösung mit Hilfe eines molekularen Halogens als Oxydationsmittel bei einer Temperatur von etwa 100 bis 120 C und in Gegenwart von aktinischer Strahlung, dadurch gekennzeichnet, dass nach Einleiten des Halogens in die wässerige Lösung des Methylpyridins, ein azeotropes Gemisch aus Wasser und dem sich während der Umsetzung entwickelnden Halogenwasserstoff abdestilliert wird, wobei die Destillation entweder stufenweise oder kontinuierlich erfolgen kann, worauf die Pyridincarbonsäure nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das aus dem Reaktionsgemisch im Verlauf der Reaktion abdestillierte Wasser durch Zuführung von zusätzlichem Wasser in das Reaktionsgemisch zumindest teilweise ersetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogen Chlor verwendet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Methylpyridin ss-Picolin verwendet wird, wobei als Pyridincarbonsäure Nikotinsäure entsteht.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur 105-110 C beträgt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Methylpyridin y-Picolinhydrochlorid verwendet wird, wobei als Pyridincarbonsäure Isonikotinsäure entsteht.

7. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur kontinuierlichen Herstellung der Nikotin- bzw. Isonikotinsäure ein Teil des Reaktionsgemisches abgezogen, aus diesem die entsprechende Säure isoliert und das restliche Reaktionsgemisch, gegebenenfalls unter Verwendung eines aus dem abgezogenen Gemisch rückgewonnenen ss- bzw. y. Picolins, erneut zur Oxydation eingesetzt wird.