AT201241B - Verfahren zur Herstellung haltbarer Injektionslösungen von Rauwolfia-Alkaloiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung haltbarer Injektionslösungen von Rauwolfia-Alkaloiden 
Bei der Anwendung von   Rauwolfia-Alkalo-   iden bei der Therapie der Hypertonie hat sich ergeben, dass die Gesamt-Alkaloide gegenüber dem Hauptalkaloid Reserpin Vorteile bieten. Jedenfalls zeigen die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen, dass durch die gleichzeitige Anwendung der vornehmlich adrenolytisch wirkenden Nebenalkaloide die hypotensive Wirkung des in erster Linie zentral sympathikolytisch wirkenden Reserpins verstärkt wird. (Bodendorf, Eder, Achelis und   Kroneberg, "Naturwissenschaften" 1953,   H. 40, S.   342 ;   Achelis und   Kroneberg "Arzneimittel-   forschung" 1954, H. 4, S. 270   und "Arznei-   
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1955,Medizin" 1955, 10, S. 1097-1104).

   Ein durch Reserpin gesenkter Blutdruck kann durch Höherdosierung von Reserpin nicht weiter gesenkt werden, wohl aber durch eine reserpinfreie Rauwolfia-Fraktion, die die adrenolytisch wirkenden Alkaloide enthält. Da dem Reserpin eine peripher sympathikolytische Wirkung fehlt   (Hochrein "Klinik   der Gegenwart" 1955, Bd. 1, S. 3-4), ist dieser Effekt erklärlich. 



   Die moderne Therapie von Hochdruckerkrankungen trägt diesen Erkenntnissen Rechnung, und man verwendet vielfach bewusst statt des Einzel-Alkaloids Reserpin die standardisierten Gesamtalkaloide bzw. Mischungen der isolierten Reinalkaloide. Da Rauwolfia-Alkaloide bei oraler Verabfolgung in befriedigender Rate zur Resorption gelangen, ist die Anwendungsform in Tabletten oder Dragees die gegebene, zumal abrupte Blutdruckschwankungen vermieden werden. Klinisch ist jedoch oft eine rasche Senkung des Hochdrucks innerhalb weniger Stunden oder Tage notwendig, z. B. bei Blutdruckkrisen (Phaeochromozytom) oder bei Schwangerschaftseklampsien. Hier kommt neben der oralen Verabfolgung in erster Linie die parenterale, vornehmlich intramuskuläre Applikation in Frage.

   Die völlige Wasserunlöslichkeit der Rauwolfia-Alkaloide, einschliesslich des Reserpin, stellt aber bei der Herstellung haltbarer Ampullenlösungen ein starkes Hindernis dar. 



   Es wurde nun gefunden, dass es in einfacher Weise gelingt, haltbare Injektionslösungen von 
Rauwolfia-Alkaloiden, insbesondere auch von den Rauwolfia-Gesamtalkaloiden zu erhalten, wenn man die Alkaloide in ihre Zitrate oder Tartrate überführt und eine solche wässerige Lösung in eine wässerige Alkali-Benzoatlösung einbringt. 



   Bei richtig bemessenem Säureüberschuss ergibt sich infolge der alkalischen Reaktion des Alkali, Benzoats ein brauchbares pH in der Nähe des Neutralpunktes. Zwar lösen sich die AlkaloidZitrate oder Tartrate bei Säureüberschuss auch im Wasser, jedoch ist das dann vorliegende niedrige pH für eine   i. m.-Injektion   nicht geeignet. Beim Abpuffern dieser Lösung zur Erzielung eines pH in der Nähe des Neutralpunktes fallen die Alkaloide schon bei einem pH-Wert von zirka 5 wieder aus. Andererseits gelingt es nicht, die Alkaloide ohne vorherige   Überführung   in die Zitrate oder Tartrate in Na-Benzoat vollständig in Lösung zu bringen. 



  Die erfindungsgemäss erhaltene Lösung kann der Hitzesterilisation unterworfen werden und ist klar haltbar. 



   Es lassen sich auf diesem Wege Injektionslösungen verschiedener Konzentrationen, wie sie in der Therapie benötigt werden, herstellen, z. B. mit 1, 2 oder 3 mg pro Ampulle zu 1 oder 2   cm3.   Der Wert des Verfahrens wird noch dadurch erhöht, dass dem Alkali-Benzoat, das selbst eine blutdruckändernde Wirkung nicht besitzt, eine gewisse Depotwirkung auf in ihm gelöste Wirkstoffe bei der Resorption zukommt. 



   Beispiel   1 : 11, 1 g   eines handelsüblichen   90% eigen   Konzentrates von Rauwolfia-Gesamtalkaloiden mit einem Reserpin-Gehalt von   10%   werden mit 60 g kristallisierter Zitronensäure 
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 cm32 mg Gesamtalkaloide. Man sterilisiert wie üblich. Die Ampullenlösung bleibt klar haltbar. 



   Beispiel   2 : 11. 1 g   eines handelsüblichen 90%igen Konzentrates von Rauwolfia-Gesamtalkaloiden mit einem Reserpin-Gehalt von 10% 

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 werden mit 50 g kristallisierter Weinsäure in 150 cm3 Aqua   dest.   unter Anwärmen   gelöst-und   unter   Auffüllen   auf   10 I   in 30%ige Natrium Benzoatlösung eingetragen. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt 6, 55. Nach Abfüllen in 2 cm3Ampullen enthält jede Ampulle 2 mg Gesamtalkaloide. Das Sterilisieren erfolgt wie üblich. 



  Die Ampullenlösung bleibt klar haltbar.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung haltbarer Injek- tionslösungen von Alakaloiden der Rauwolfia serpentina, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkaloide in ihre Zitrate oder Tartrate überführt und eine solche wässerige Lösung in eine wässerige Alkah-Benzoatlösung einbringt.