AR125007A1 - Fusiones heterodiméricas de relaxina y usos de las mismas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a polipéptidos de fusión heterodiméricos de Relaxina, en particular, a polipéptidos de fusión heterodiméricos de Relaxina 2 y a usos de los mismos. Por tanto, la invención proporciona polipéptidos de fusión de Relaxina, moléculas de ácido nucleico, vectores, células hospedadoras, composiciones farmacéuticas y kits que comprenden los mismos y usos de los mismos, incluyendo métodos de tratamiento. Los polipéptidos y las composiciones de la invención pueden ser útiles, en particular, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Reivindicación 1: Una fusión heterodimérica que comprende: (i) un primer dominio de heterodimerización conectado a al menos un polipéptido de cadena A de Relaxina o una variante del mismo; y (ii) un segundo dominio de heterodimerización conectado a al menos un polipéptido de cadena B de Relaxina o una variante del mismo, en donde el primer dominio de heterodimerización se heterodimeriza con el segundo dominio de heterodimerización, y en donde la fusión heterodimérica tiene actividad de Relaxina. Reivindicación 2: La fusión heterodimérica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polipéptido de cadena A de Relaxina y el polipéptido de cadena B de Relaxina están unidos covalentemente por al menos un enlace disulfuro entre cadenas. Reivindicación 7: La fusión heterodimérica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el primer y el segundo dominio de heterodimerización derivan de una región Fc de inmunoglobulina (“primera región Fc” y “segunda región Fc”, respectivamente), en donde opcionalmente la primera y la segunda región Fc comprenden los dominios constantes CH2 y CH3. Reivindicación 14: La fusión heterodimérica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en donde el polipéptido de cadena A de Relaxina 2 comprende la secuencia que se expone en SEQ ID Nº 1 o una variante de la misma, y el polipéptido de cadena B de Relaxina 2 comprende la secuencia que se expone en SEQ ID Nº 2 o una variante de la misma. Reivindicación 21: Una fusión heterodimérica que comprende: (i) FcX-B-L-A y FcY, opcionalmente FcY-B-L-A; o (ii) FcY-B-L-A y FcX, opcionalmente FcX-B-L-A; en donde: FcY es una región Fc de inmunoglobulina con mutaciones y/o modificaciones de aminoácidos de “Fc ojal”, que preferentemente comprende un dominio CH3 que tiene las mutaciones de aminoácidos Y349C:T366S:L368A:Y407V; FcX es una región Fc de inmunoglobulina con mutaciones y/o modificaciones de aminoácidos de “Fc botón”, que preferentemente comprende un dominio CH3 que tiene las mutaciones de aminoácidos S354C:T366W; B es una cadena B de Relaxina o una variante de la misma, p. ej., una cadena B de Relaxina 2 o una variante de la misma; A es una cadena A de Relaxina o una variante de la misma, p. ej., una cadena A de Relaxina 2 o una variante de la misma; y L es un polipéptido enlazador que tiene preferentemente la secuencia de aminoácidos GGGSGGGSGG [SEQ ID Nº 60], en donde la numeración de aminoácidos es de acuerdo con el índice EU como en Kabat, en donde FcX se heterodimeriza con FcY, y en donde la fusión heterodimérica tiene actividad de Relaxina. Reivindicación 22: La fusión heterodimérica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la cadena B de Relaxina está conectada a FcX y/o FcY a través de un conector, opcionalmente un polipéptido conector que tiene una longitud de entre 6 y 40 aminoácidos, p. ej., una longitud de 21 aminoácidos.